N-оксиды октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола

N-оксиды октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к N-оксидам октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, к композициям, содержащим такие соединения, к способам получения соединений, солей и полиморфных форм и к способам использования упомянутых соединений в качестве пролекарств для лечения состояний и расстройств, при которых модуляция активности Н3-гистаминового (Н₃) рецептора имеет терапевтический эффект.

Уровень техники

Гистамин представляет собой общеизвестный модулятор нейрональной активности. В литературе сообщалось, по меньшей мере, о четырех типах гистаминовых рецепторов, обычно обозначаемых как рецепторы гистамина-1, рецепторы гистамина-2, рецепторы гистамина-3 и рецепторы гистамина-4. Полагают, что класс гистаминовых рецепторов, известный как Н3-гистаминовые рецепторы (также иногда обозначаемые как Н₃-гистаминовые рецепторы или Н₃-рецепторы), играет роль в нейропередаче в центральной нервной системе.

Н3-Гистаминовый (Н₃) рецептор был впервые фармакологически охарактеризован на гистаминергических нервных окончаниях (Arrang et al., «Auto-inhibition of Brain Histamine Release Mediated by a Novel Class (H₃) of Histamine Receptor», Nature, Vol. 302, pp. 832-837 (1983)). Н3-Гистаминовый рецептор может регулировать высвобождение нейромедиаторов в центральной нервной системе и периферической нервной системе и также в периферических органах, таких как желудочно-кишечный тракт. Было показано, что лиганды Н3-гистаминового рецептора способны модулировать высвобождение гистамина, допамина, серотонина, ацетилхолина и других нейромедиаторов. Существование Н3-гистаминовых рецепторов и их роль в модулировании активности высвобождения нейромедиаторов, установленная на экспериментальных животных моделях заболеваний, указывают на полезность лигандов Н3-гистамина в лечении заболеваний. Это послужило причиной поиска и разработки селективных агонистов и антагонистов Н3-гистаминового рецептора (Leurs et al., Nature Reviews Drug Discovery, Vol.4, pp. 107-120 (2005); Arrang et al. «Highly potent and selective ligands for histamine H₃-receptors», Nature, Vol. 327, pp. 117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. «The History of H₃ Receptor: A Target for New Drugs», Elsevier (1998)).

Активность Н3-гистаминовых рецепторов можно модифицировать или регулировать посредством введения лигандов Н3-гистаминового рецептора. Лиганды могут демонстрировать активность антагониста обратного агониста или частичного агониста. Н3-Гистаминовые рецепторы были связаны с состояниями и расстройствами, имеющими отношение к центральной нервной системе, включая память, познавательную функцию, внимание, и с другими неврологическими процессами, с бодрствованием, ожирением, а также с периферическими и системными видами активности, например, вовлеченными в астму и аллергический ринит. Хотя существуют различные классы соединений, демонстрирующие модулирующую активность в отношении Н3-гистаминового рецептора, было бы полезно обеспечить дополнительные соединения, которые могут быть включены в фармацевтические композиции, полезные для терапевтических способов.

Пролекарства представляют собой подходящие средства для введения терапевтических соединений. Приблизительно 5-7% всех имеющихся на мировом рынке лекарственных средств составляют пролекарства (Stella, Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 14, pp. 277-280 (2004)). Пролекарства отличаются сами по себе одной или более существенными особенностями. Они структурно отличаются от активного конечного соединения и они могут иметь отличающиеся физико-химические свойства. Следовательно, пролекарства могут быть использованы, например, для решения проблем доставки лекарственного средства и, как правило, для преодоления некоторых препятствий к использованию молекулы исходного лекарственного средства, например, они могут помочь избежать механизмов выведения лекарственного средства, пролонгировать и отсрочить абсорбцию лекарственного средства с продлением периода его действия и, как правило, улучшить биологическую доступность и биологическое распределение.

Изобретение относится к N-оксидам октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола в качестве пролекарств лигандов Н3-гистаминового рецептора. По существу, пролекарства изобретения могут быть полезными для лечения расстройств, при которых модуляция активности Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтический эффект.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение направлено на N-оксиды октагидро-пирроло[3,4-b]пиррола, представляющие собой соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, или полиморфы, где Z₁ представляет собой N или CH.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению. Такие композиции могут быть введены в соответствии со способом изобретения обычно как часть терапевтической программы для лечения или предупреждения состояний и расстройств, связанных с активностью Н3-гистаминового рецептора.

Еще один аспект изобретения относится к способу лечения млекопитающего, имеющего состояние, при котором модуляция активности Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтическую полезность, включающему введение субъекту, имеющему упомянутое расстройство или восприимчивому к упомянутому расстройству, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Еще одним аспектом изобретения является применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, или его полиморфа в качестве пролекарства соединений формулы (II):

где Z₂ представляет собой N или CH, для лечения млекопитающего, имеющего состояние или расстройство, при котором модуляция активности Н3-гистаминового рецептора имеет терапевтический эффект, включающее введение субъекту, имеющему упомянутое состояние или расстройство или восприимчивому к упомянутому состоянию или расстройству, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Другой аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы (I).

Еще один аспект изобретения относится к способу применения соединения формулы (I) для селективного модулирования активности Н3-гистаминового рецептора.

После перорального введения или введения соединений формулы (I) in vivo в организме животных образуются соединения формулы (II). Соединения формулы (II) являются сильнодействующими антагонистами Н3-гистаминового рецептора, которые являются активными и полезными в экспериментальных животных моделях заболевания центральной нервной системы. Способ является полезным для лечения или предупреждения состояний и расстройств, связанных с модуляцией Н3-гистаминового рецептора у млекопитающих. Такие состояния и расстройства включают болезнь Альцгеймера, астму, аллергический ринит, синдром дефицита внимания и гиперактивности, дефициты внимания, биполярное расстройство, когнитивную дисфункцию, когнитивные нарушения при психических расстройствах, нарушения памяти, нарушения обучения, слабоумие, кожную карциному, злоупотребление лекарственными средствами, диабет, диабет типа II, депрессию, эпилепсию, желудочно-кишечные расстройства, воспаление, синдром инсулинорезистентности, десинхроноз после трансмеридианного перелета, медуллярный рак щитовидной железы, меланому, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения, метаболический синдром, умеренное когнитивное нарушение, мигрень, нарушение настроения и внимания, укачивание, нарколепсию, патологическую сонливость, нейрогенное воспаление, ожирение, обсессивно-компульсивное расстройство, боль, невропатическую боль, невропатию, болезнь Паркинсона, синдром поликистоза яичников, шизофрению, когнитивные расстройства при шизофрении, припадки, септический шок, синдром Х, синдром Туретта, вертиго и нарушения сна. Более конкретно, способ является полезным в лечении или предупреждении состояний и расстройств, имеющих отношение к центральной нервной системе, включая память и познавательную функцию, и другим неврологическим процессам, ожирению, а также периферическим и системным видам активности, например, вовлеченным в астму, аллергический ринит и ожирение. В соответствии с этим соединения и композиции изобретения являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения модулируемого Н3-гистаминовым рецептором заболевания.

Изобретение также относится к конкретным солям и полиморфам некоторых соединений по изобретению, а также к композициям, содержащим их, и к способам получения таких соединений, солей и полиморфов. Изобретение также относится к соединениям, которые представляют собой промежуточные соединения в способах получения соединений, солей и полиморфов, описываемых в этом документе.

В этом документе дополнительно описаны соединения, композиции, содержащие соединения, способы получения соединений, способы лечения или предупреждения состояний и расстройств путем введения соединений, меченных радиоактивным изотопом форм соединений, конкретных солей некоторых соединений, в особенности полиморфов некоторых соединений, и композиций, содержащих такие соли, полиморфы и меченные радиоактивным изотопом формы соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по изобретению

Соединения по изобретению могут иметь формулу (I), которая описана в разделе Сущность изобретения:

где Z₁ представляет собой N или СН.

Также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Предпочтительными соединениями изобретения являются (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, и (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид.

Более предпочтительными являются (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, и (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид.

Наиболее предпочтительным является (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид.

Названия соединений по изобретению были сформированы с использованием версии 5.01 программного обеспечения ACD/ChemSketch (разработанной компанией Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, Canada) или программного обеспечения CHEMDRAW Ultra 9.0 (CHEMDRAW является зарегистрированным товарным знаком компании CambridgeSoft Corporation of Cambridge, Massachusetts) или им были даны названия в соответствии с номенклатурой ACD (Advanced Chemistry Development). Использование на практике присваиваемых названий химическим соединениям по структурам и присваиваемых химических структур по данным химическим названиям хорошо известно среднему специалисту в данной области.

Соединения по изобретению могут существовать как стереоизомеры, если присутствуют асимметрические или хиральные центры. Такие стереоизомеры представляют собой «R» или «S» изомеры в зависимости от пространственного расположения заместителей вокруг хирального атома углерода. Термины «R» и «S», используемые в этом документе, означают конфигурации, которые определены в соответствии с рекомендациями IUPAC 1974 (International Union of Pure and Applied Chemistry), Секция Е: Fundamental Stereochemistry (Pure & Appl. Chem., Vol. 45, pp. 11-30, (1976)). Изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси, каждая из этих форм включена в рамки этого изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем приготовления рацемических смесей с последующим использованием способов разделения, хорошо известных средним специалистам в данной области. В качестве примеров этих способов разделения приведены: (1) способ присоединения смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу с разделением получающейся в результате смеси диастереомеров посредством перекристаллизации или хроматографии и с возможным отделением оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, который описан в публикации Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, «Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry», 5^th edition (1989); и Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) способ прямого разделения смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках, или (3) способ фракциональной перекристаллизации.

Соединения по изобретению могут быть в виде цис- или транс-изомеров, где заместители в составе кольца могут быть присоединены таким образом, что они находятся с одной и той же стороны от кольца (цис-) относительно друг друга или с противоположных сторон кольца относительно друг друга (транс-). Например, циклобутаны и циклогексаны могут присутствовать в цис- или транс-конфигурации и могут присутствовать в виде единственного изомера или в виде смеси цис- и транс-изомеров. Индивидуальные цис- или транс-изомеры соединений по изобретению могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных веществ с использованием селективных превращений органических веществ или могут быть получены в единственной изомерной форме посредством очистки смесей цис- и транс-изомеров. Такие способы являются хорошо известными для средних специалистов в данной области и могут включать разделение изомеров перекристаллизацией или хроматографией.

Следует понимать, что соединения по изобретению могут обладать таутомерными формами, а также геометрическими изомерами и что они тоже составляют аспект изобретения. Также понятно, что соединения по изобретению могут быть в виде изотопомеров, где атомы могут иметь различные массы, например водород, дейтерий и тритий, или ¹²С, ¹¹С и ¹³С, или ¹⁹F и ¹⁸F.

Способы изобретения

Соединения формулы (I) и композиции изобретения, содержащие соединения формулы (I), превращаются in vivo в соединения формулы (II) и, следовательно, являются полезными в качестве пролекарств соединений формулы (II). Соединения формулы (I) не являются активными антагонистами или обратными агонистами Н3-гистаминового рецептора, тогда как соединения формулы (II) являются сильнодействующими антагонистами и обратными агонистами Н3-гистаминового рецептора. Следовательно, соединения формулы (I) являются полезными для модулирования активности Н3-гистаминовых рецепторов. В особенности, соединения и композиции изобретения могут быть использованы для лечения и предупреждения расстройств, модулируемых посредством Н3-гистаминовых рецепторов. Обычно симптомы таких расстройств могут быть уменьшены посредством Н3-гистаминовых рецепторов у млекопитающего, предпочтительно путем введения соединения или композиции изобретения либо их комбинации с другим активным веществом, например, в качестве части терапевтической программы. Такие состояния или расстройства могут быть выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, астмы, аллергического ринита, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, дефицитов внимания, биполярного расстройства, когнитивной дисфункции, когнитивных нарушений при психических расстройствах, нарушений памяти, нарушений обучения, слабоумия, кожной карциномы, злоупотреблений лекарственными средствами, диабета, диабета типа II, депрессии, эпилепсии, желудочно-кишечного расстройства, воспаления, синдрома инсулинорезистентности, десинхроноза после трансмеридианного перелета, медуллярного рака щитовидной железы, меланомы, болезни Меньера, вестибулярных нарушений, метаболического синдрома, умеренного когнитивного нарушения, мигрени, нарушения настроения и внимания, укачивания, нарколепсии, патологической сонливости, нейрогенного воспаления, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, боли, невропатической боли, невропатии, болезни Паркинсона, синдрома поликистоза яичников, шизофрении, когнитивных расстройств при шизофрении, припадков/судорог, септического шока, синдрома Х, синдрома Туретта, вертиго и нарушений сна.

В особенности, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) может быть полезно млекопитающему, имеющему синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Альцгеймера или слабоумие.

В особенности, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) может быть полезно млекопитающему, имеющему шизофрению или когнитивные расстройства при шизофрении.

Кроме того, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) может быть полезно млекопитающему, имеющему нарколепсию, нарушения сна, аллергический ринит, астму или ожирение.

Важным следствием способности соединений по изобретению превращаться в соединения формулы (II), которые модулируют активность Н3-гистаминовых рецепторов у животных, является то, что соединения формулы (I) и композиции, содержащие соединения формулы (I), являются полезными для лечения и предупреждения заболеваний, состояний и расстройств, модулируемых Н3-гистаминовыми рецепторами. В соответствии с этим соединения или композиции изобретения могут быть введены либо как таковые, либо в комбинации с другим активным веществом как часть терапевтической программы.

Соединения, полезные для способа изобретения, включают соединения, описанные в Примерах, но не ограничиваются этим, и обладают сродством к Н3-гистаминовым рецепторам. Предпочтительные соединения формулы (I), полезные для способов, раскрытых в этом документе, представляют собой (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, и (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4-(6-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)пиридин-3-ил)фенил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид. Более предпочтительными являются (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид, и (3aR,5S,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид. Наиболее предпочтительным является (3aR,5R,6aR)-5-метил-1-(4'-(6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)бифенил-4-ил)октагидропирроло[3,4-b]пиррол 5-оксид.

Такие соединения могут быть полезными в лечении и предупреждении заболеваний, состояний или расстройств, связанных с модуляцией активности гистамина-3. Примерами таких заболеваний, состояний или расстройств являются, например, болезнь Альцгеймера, астма, аллергический ринит, синдром дефицита внимания и гиперактивности, дефициты внимания, биполярное расстройство, когнитивная дисфункция, когнитивные нарушения при психических расстройствах, нарушения памяти, нарушения обучения, слабоумие, кожная карцинома, злоупотребление лекарственными средствами, диабет, диабет типа II, депрессия, эпилепсия, желудочно-кишечные расстройства, воспаление, синдром инсулинорезистентности, десинхроноз после трансмеридианного перелета, медуллярный рак щитовидной железы, меланома, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения, метаболический синдром, умеренное когнитивное нарушение, мигрень, нарушение настроения и внимания, укачивание, нарколепсия, патологическая сонливость, нейрогенное воспаление, ожирение, обсессивно-компульсивное расстройство, боль, невропатическая боль, невропатия, болезнь Паркинсона, синдром поликистоза яичников, шизофрения, когнитивные расстройства при шизофрении, припадки, септический шок, синдром Х, синдром Туретта, вертиго и нарушения сна. Способность модуляторов Н3-гистаминовых рецепторов и, следовательно, соединений по изобретению предупреждать или лечить такие заболевания, состояния или расстройства продемонстрирована примерами, которые можно найти в следующих ссылках.

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить синдром дефицита внимания и гиперактивности и дефициты внимания может быть продемонстрирована в публикациях: Cowart et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp. 38-55 (2005); Fox et al., «Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, pp. 176-190 (2005); Fox et al., «Effects of Histamine H3 Receptor Ligands GT-2331 and Ciproxifan in a Repeated Acquisition Avoidance Response in the Spontaneously Hypertensive Rat Pup», Behavioural Brain Research, Vol. 131(1,2), pp. 151-161 (2002); Yates et al., «Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-Imidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 289, pp. 1151-1159 (1999); Ligneau et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 287, pp. 658-666 (1998); Tozer, Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 10, p. 1045 (2000); Halpern, “GT-2331”, Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs, Vol. 1, pp. 524-527 (1999); Shaywitz et al., Psychopharmacology, Vol. 82, pp. 73-77 (1984); Dumery et al., «Development of Amygdaloid Cholinergic Mediation of Passive Avoidance Learning in the Rat», Exp. Brain Res., Vol. 67, pp. 61-69 (1987); Tedford et al., «Pharmacological Characterization of GT-2016, A Non-Thiourea-Containing Histamine H₃ Receptor Antagonist: In Vitro and In Vivo Studies», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 275, pp. 598-604 (1995); Tedford et al., «Abstracts», Society for Neuroscience, Vol. 22, p. 22 (1996); Glase et al., «Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Pathophysiology and Design of New Treatments», Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 37, pp. 11-20 (2002); Schweitzer et al., «Drugs Under Investigation for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder», Current Opinion in Investigative Drugs, Vol. 3, p. 1207 (2002).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить слабоумие и заболевания с нарушениями памяти и обучения может быть продемонстрирована в публикациях: Fox et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 305(3), pp. 897-908 (2003); Fox; Inflammation Research, Vol. 52 (Suppl. 1), pp. S31-S32 (2003); Bernaerts et al., Behavioural Brain Research, Vol. 154, pp. 211-219 (2004); Onodera et al., Nauyn-Schmiedebergs' Arch. Pharmacol., Vol. 357, pp. 508-513 (1998); Prast et al., Brain Research, Vol. 734, pp. 316-318 (1996); Chen et al., Brain Research, Vol. 839, pp. 186-189 (1999); Passani et al., Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Vol. 24, pp. 107-113 (2000).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить шизофрению, когнитивные расстройства при шизофрении и когнитивные расстройства может быть продемонстрирована в публикациях: Fox et al., «Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist», Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, pp. 176-190 (2005); Browman et al., «Enhancement of Prepulse Inhibitor of Startle in Mice by the H₃ Receptor Antagonists Thioperamide and Ciproxifan», Behavioural Brain Research, Vol. 153(1), pp. 69-76 (2004); Komater et al., «H₃ Receptor Blockade by Thioperamide Enhances Cognition Without Inducing Locomotor Sensitization», Psychopharmacology (Berlin, Germany), Vol. 167(4), pp. 363-372 (2003); Rodrigues et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 114(8), pp. 1523-1524 (1995); Passani et al., Neuroscience and Biobehavioural Reviews, Vol. 24, pp. 107-113 (2000); Morriset et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 288, pp. 590-596 (1999).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить дисфункцию при психических расстройствах, болезнь Альцгеймера и умеренное когнитивное нарушение может быть продемонстрирована в публикациях: Meguro et al., Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, Vol. 50(3), pp. 321-325 (1995); Esbenshade et al., «Pharmacological and Behavioural Properties of A-349821, a Selective and Potent Human Histamine H₃ Receptor Antagonist», Biochemical Pharmacology, Vol. 68, pp. 933-945 (2004); Huang et al., Behavioural Brain Research, Vol. 151, pp. 287-293 (2004); Mazurkiewicz-Kwilecki et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Vol. 67, pp. 75-78 (1989); Panula et al., Neuroscience, Vol. 82, pp. 993-997 (1997); Haas et al., Behavioural Brain Research, Vol. 66, pp. 41-44 (1995); De Almeida et al., Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 283, pp. 193-198 (1986); Kamei et al., Psychopharmacology, Vol. 102, pp. 312-318 (1990); Kamei et al., Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 57, pp. 437-482 (1991); Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress, Bloom and Kupfer (eds.), Raven Press, New York, p. 397 (1995); и Wada et al., Trends in Neurosciences, Vol. 14, p. 415 (1991).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить эпилепсию и припадки может быть продемонстрирована в публикациях: Harada et al., Brain Research Bulletin, Vol. 63, pp. 143-146 (2004); Yokoyama et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 234, pp. 129-133 (1993); Yokoyama et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 260, p. 23 (1994); Yokoyama et al., CNS Drugs, Vol. 5, p. 321 (1996); Vohora, Life Sciences, Vol. 66, pp. 297-301 (2000); Onodera et al., Progress in Neurobiology, Vol. 42, p. 685 (1994); Chen et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 143, pp. 573-580 (2004); Leurs et al., Progress in Drug Research, Vol. 45, pp. 170-165 (1995); Leurs et al., Progress in Drug Research, Vol. 39, p. 127 (1992); Yokoyama et al., CNS Drugs, Vol. 5 (5), pp. 321-330 (1995); Hurukami et al., Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., Vol. 17 (C), pp. 70-73 (1995); и Yawata et al., Molecular Brain Research, Vol. 132, pp. 13-17 (2004).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить аллергический ринит и астму может быть продемонстрирована в публикациях: McLeod et al., American Journal of Rhinology, Vol. 13, pp. 391-399 (1999); McLeod et al., Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA.; Hansel et al., «New Drugs for Asthma, Allergy and COPD», Progress in Respiratory Research, Vol. 31, pp. 133-136 (2001); Delaunois et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 277, pp. 243-250 (1995); Dimitriadou et al., Clinical Science, Vol. 87, pp. 151-163 (1994).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить укачивание, головокружение, болезнь Меньера, вестибулярные нарушения и вертиго может быть продемонстрирована в публикациях: Pan et al., Methods and Findings in Clinical Pharmacology, Vol. 20(9), pp. 771-777 (1998); O'Neill et al., Methods and Findings in Clinical Pharmacology, Vol. 21(4), pp. 285-289 (1999); Chavez et al., Brain Research, Vol. 1064, pp. 1-9 (2005); Leurs et al., Progress in Drug Research, Vol. 45, pp. 170-165 (1995); и Lozada et al., BioMed. Central Neuroscience, Vol. 5, p. 32 (2004).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить ожирение, диабет, диабет типа II, синдром Х, синдром инсулинорезистентности и метаболический синдром может быть продемонстрирована в публикациях: Hancock et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 487, pp. 183-197 (2004); Hancock et al., Inflamm. Res., Vol. 53, Supplement 1, S47-S48 (2004); Itoh et al., Biological Psychiatry, Vol. 45(4), pp. 475-481 (1999); Yates et al., Abstracts, Society for Neuroscience, 102. 10:219 (November, 2000); Malmlof et al., International Journal of Obesity, Vol. 29, pp. 1402-1412 (2005); и Bjenning et al., Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, №P39 (November, 2000); Sakata et al., Brain Research, Vol. 537(1-2), pp. 303-306 (1990).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить боль, включая невропатическую боль и невропатию, может быть продемонстрирована в публикациях: Malmberg-Aiello et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 111(4), pp. 1269-1279 (1994); Hriscu, Farmacia, Vol. 49(2), pp. 23-30 (2001).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить нарушения сна, включая нарколепсию и патологическую сонливость, и десинхроноз после трансмеридианного перелета может быть продемонстрирована в публикациях: Barbier et al., British Journal of Pharmacology, pp. 1-13 (2004); Monti et al., Neuropsychopharmacology, Vol. 15, pp. 31-35 (1996); Lin et al., Brain Research, Vol. 523, pp. 325-330 (1990); Monti et al., Neuropsychopharmacology, Vol. 15, pp.31-35 (1996); Ligneau et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 287, pp. 658-666 (1998); Sakai et al., Life Sciences, Vol. 48, pp. 2397-2404 (1991); Mazurkiewicz-Kwilecki et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Vol. 67, pp. 75-78 (1989); Panula et al., Neuroscience, Vol. 44, pp. 465-481 (1998); Wada et al., Trends in Neuroscience, Vol. 14, p. 415 (1991); Monti et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 205, p. 283 (1991); Dvorak et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp. 2229-2238 (2005).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить злоупотребление лекарственными средствами может быть продемонстрирована в публикации: Clapham et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 259 (2), pp. 107-114 (1994). Амфетамин представляет собой стимулятор, которым люди часто злоупотребляют. Он и подобные наркотики стимулируют локомоторную активность у животных, и было обнаружено, что антагонист гистамина-3 тиоперамид подавляет локомоторную стимуляцию, вызванную амфетамином. Таким образом, антагонисты гистамина-3, вероятно, являются полезными в лечении злоупотребления лекарственными средствами, что может быть продемонстрировано в публикации Clapham et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 259 (2), pp. 107-114 (1994).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить нарушение настроения, биполярное расстройство, депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство и синдром Туретта может быть продемонстрирована в публикациях: Lamberti et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 123, pp. 1331-1336 (1998); Perez-Garcia et al., Psychopharmacology, (Berlin) Vol. 142(2), pp. 215-220 (1999).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить болезнь Паркинсона (заболевание, при котором у пациентов нарушена способность начинать движение и в мозгу пациентов наблюдается низкий уровень допамина) может быть продемонстрирована в публикациях: Sanchez-Lemus et al., Neuroscience Letters, Vol. 364, pp.179-184 (2004); Sakai et al., Life Sciences, Vol. 48, pp. 2397-2404 (1991); Fox et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, pp. 176-190 (2005); Chen et al., British Journal of Pharmacology, Vol.143, pp. 573-580 (2004).

Способность соединений по изобретению, включающих описанные в Примерах соединения, но не ограниченных этим, лечить медуллярный рак щитовидной железы, меланому, синдром поликистоза яичников может быть продемонстрирована в публикациях: Polish Med. Sci. Mon., Vol. 4(5), p. 747 (1998); Szelag, Medical Science Monitor, Vol. 4(5), pp. 747-755 (1998); и Fitzsimons et al., Inflammation Res., Vol. 47 (Suppl. 1), pp. S50-S51 (1998).

Соединения изобретения являются особенно полезными для лечения и предупреждения состояния или расстройства, имеющего отношение к синдрому дефицита внимания и гиперактивности, к болезни Альцгеймера или к слабоумию. Соединения по изобретению являются особенно полезными для лечения и предупреждения состояния или расстройства, имеющего отношение к шизофрении или к когнитивным расстройствам при шизофрении. Соединения по изобретению являются в особенности полезными для лечения и предупреждения состояния или расстройства, имеющего отношение к нарколепсии, к нарушениям сна, к аллергическому риниту, к астме или к ожирению.

Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях этого изобретения могут варьироваться с тем, чтобы получить количество активного(ых) ингредиента(ов), которое является эффективным в достижении желаемой ответной реакции на лечение для конкретного пациента, в случае конкретных композиций и конкретного способа введения. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести состояния, подлежащего лечению, и от состояния и предварительного анамнеза заболевания пациента, подлежащего лечению. Однако в рамках компетентности в данной области техники принято начинать с доз соединения на уровнях, более низких, чем требуются для достижения желаемого эффекта лечения, постепенно увеличивая дозировку до достижения желаемого эффекта.

При использовании вышеупомянутого или других вариантов лечения терапевтически эффективное количество одного из соединений по изобретению может быть применено в чистом виде или, где такие формы существуют, то в форме фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сложного эфира, фармацевтически приемлемого амида или фармацевтически приемлемого пролекарства. Альтернативно, соединение может быть введено в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение, представляющее интерес, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Фраза «терапевтически эффективное количество» соединения по изобретению означает количество соединения, достаточное для излечения расстройств, при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому консервативному лечению. Будет, однако, понятно, что общее ежедневное употребление соединений и композиций изобретения будет определять лечащий врач в рамках тщательного медицинского обследования. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть расстройства; активность применяемого конкретного соединения; применяемую конкретную композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; продолжительность введения, путь введения и скорость выделения применяемого конкретного соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с применяемым конкретным соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, в рамках компетентности в данной области техники хорошо начинать с дозировок соединения на уровнях, более низких, чем требуются для достижения желаемого эффекта лечения, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.

Для лечения или предупреждения заболевания общая суточная доза соединений этого изобретения, вводимая человеку или низшему животному, может колебаться в диапазоне от приблизительно 0,0003 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг массы тела. Для целей перорального введения более предпочтительные дозы могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг массы тела. Если желательно, то эффективная суточная доза может быть поделена на дозы для целей многократного введения. Таким образом, композиции, содержащие разовую дозу (вводимую за один прием), могут содержать такие количества или количества, поделенные на целое число раз, которые составляют суточную дозу.

Способы получения соединений по изобретению

Соединения по изобретению могут быть лучше поняты с использованием следующих схем и способов синтеза, которые иллюстрируют средства, с помощью которых могут быть получены соединения.

Сокращения, которые были использованы в описаниях схем и Примеров, изложенных ниже, представляют собой следующее: Xantphos для 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, [161265-03-8]; BINAP для 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила; Boc для бутилоксикарбонила; EtOAc для этилацетата; ВЭЖХ для высокоэффективной жидкостной хроматографии; IPA для изопропилового спирта; Me для метила; MeOH для метанола; Ms для метансульфонила; Pd для палладия; tBu для трет-бутила; TEA для триэтиламина; TFA для трифторуксусной кислоты; THF для тетрагидрофурана и Ts для пара-толуолсульфонила; dba для дибензилидинацетона; DCM для дихлорметана; NH₄OH для насыщенных водных растворов гидроксида аммония; rt для комнатной температуры или для температуры окружающей среды, подходящим образом находящейся в диапазоне от 17-30°С. Йодид меди представляет собой CuI; ацетат палладия представляет собой Pd(OAc)₂. Сосуд Emrys для проведения процесса представляет собой сосуд для проведения процесса под действием микроволнового излучения (стеклянный сосуд объемом на 10 мл или на 30 мл с запаянной/герметизированной крышкой) от компании PersonalChemistry AB (Uppsala). Все эксперименты с использованием микроволнового излучения проводят с использованием синтезатора Emrys от компании PersonalChemistry AB (Uppsala). Все эксперименты проводят в герметизированных/запаянных сосудах для микроволновых процессов с использованием стандартного уровня поглощения (максимальная мощность 300 Вт). Если не установлено иное, длительности реакций в условиях микроволнового излучения отражают общие длительности излучения, подсчитываемые от начала облучения. Для идентификации соединений, доступных в описаниях, приведенных в литературе, или доступных коммерчески, могут быть использованы CAS-номера (номер химического вещества по Chemical Abstracts System). CAS-номера представляют собой идентификационные номера, присвоенные соединениям Chemical Abstracts Service of the American Chemical Society, и они хорошо известны средним специалистам в данной области.

Соединения этого изобретения могут быть приготовлены с помощью ряда методик синтеза. Приведены конкретные методики для приготовления соединений формулы (I).

Справочный пример А

Следующие Справочные примеры описывают синтез соединений, использованных для приготовления соединений, которые описаны в Примерах. Такие способы предназначены только для обеспечения примеров того, как такие соединения могут быть получены, и не предназначены для обеспечения исчерпывающего перечня того, как обеспечить желаемое соединение.

Справочный пример А

Этил (3aR,6aR)-гексагидропирроло[2,3-с]пиррол-5(1Н)-карбоксилат дибензоил-D-тартрат (соль винной кислоты)

Пример А1

Метиловый сложный эфир ((R)-1-фенилэтиламино)уксусной кислоты

В реактор загружают 10 г R-метилбензиламина, 100 мл EtOAc, и 9,19 г Et₃N, добавляют метилбромацетат (15,15 г) и смесь нагревают до 50-60°С в течение 10 часов при перемешивании. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем промывают 50 мл воды, затем 50 мл 15% раствора NaCl с обеспечением 100 г раствора в EtOAc, который содержит 15 г метилового эфира (1-фенилэтиламино)уксусной кислоты (96% выход).

Пример А2

(1-(R)-фенилэтиламино)уксусная кислота

Раствор метилового сложного эфира (1-(R)-фенилэтиламино)уксусной кислоты (21,7 г раст