Аналоги циклопамина

Аналоги циклопамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В данной заявке заявлен приоритет согласно заявкам USSN 60/878018, поданной 28 декабря 2006 и USSN 60/941596, поданной 1 июня 2007, обе из которых включены сюда посредством ссылок полностью.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение в общем относится к аналогам циклопамина и их фармацевтическим композициям, и способам получения таких аналогов и композиций. Эти соединения и композиции применяются для лечения расстройств, медиированных «ежовым» сигнальным путем, таких как рак.

Было показано, что ингибирование «ежового» пути при определенных раковых заболеваниях дает ингибирование роста опухоли. Например было показано, что анти-«ежовые» антитела антагонизируют функцию «ежового» пути и ингибируют рост опухолей. Также было показано, что низкомолекулярное ингибирование активности «ежового» пути вызывает смерть клеток во множестве типов рака.

Исследования в этой области преимущественно сфокусированы на выяснение биологии «ежового» пути и открытии новых ингибиторов «ежового» пути. Хотя ингибиторы «ежового» пути были идентифицированы, до сих пор существует необходимость в идентификации более мощных ингибиторов «ежового» пути.

В публикации PCT WO 2006/026430, опубликованной 9 марта 2006 и принадлежащей тому же правообладателю, что и данная заявка, описано множество аналогов циклопамина, где особое внимание уделяется тем, в которых имеется ненасыщенность в кольце А или В. В данном изобретении неожиданно мощные аналоги содержат полностью насыщенные кольца А и В.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к аналогам стероидных алкалоидов, таких как циклопамин, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам получения этих соединений. В одном варианте, данное изобретение относится к соединению, представленному следующей структурой:

или его фармацевтически приемлемой соли;

где R¹ является H, алкилом, -OR, амино, сульфонамидо, сульфамидо, -OC(O)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁵ или сахаром;

R² является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, нитрилом или гетероциклоалкилом;

или R¹ и R² вместе образуют =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR₂), =C(R)₂;

R³ является H, алкилом, алкенилом или алкинилом;

R⁴ является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, галоалкилом, -OR⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -SO₂R⁵, -C(O)N(R⁵)(R⁵), -[C(R)₂]_q-R⁵, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)O]_qR⁵, -[(W)-OC(0)]_qR⁵, -[(W)-SO₂]_qR⁵, -[(W)-N(R⁵)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R⁵)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, -[(W)-N(R)]_qR⁵, -W-NR⁵ ₃ ⁺X^- или -[(W)-S]_qR⁵;

где каждый W независимо является дирадикалом;

каждый q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X^- является галогенидом;

каждый R⁵ независимо является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом или -[C(R)₂]_P-R⁶; где p равно 0-6; или два любых R⁵ могут быть взяты вместе с образованием 4-8-членного необязательно замещенного кольца, которое содержит 0-3 гетероатома, выбранных из N, O, S и P;

каждый R⁶ независимо является гидроксилом, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO₂(R), -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)(R), -SO₂N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)₂OR, -S(O)₂OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) или -P(O)(OR)(OR); и

каждый R независимо является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом или аралкилом;

при условии, что если R², R³ и R⁴ являются H; R¹ не является гидроксилом или сахаром; далее

при условии, что если R⁴ является гидроксилом, то R¹ не является сахаром или гидроксилом, и R¹ и R² не являются C=O.

В определенных вариантах, R¹ является H, гидроксилом, алкоксилом, арилокси или амино. В других вариантах, R¹ и R² взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =O, =N(OR) или =S. В других вариантах R³ является H и/или R⁴ является H, алкилом, гидроксилом, аралкилом, -[C(R)₂]_q-R⁵, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-N(R)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵ или -[(W)-C(O)O]_qR⁵. В других вариантах, R¹ является H или -OR, R² является H или алкилом, и R⁴ является H. В других, R² является H или алкилом, R³ является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом или аралкилом; и/или R⁴ является H, алкилом, аралкилом, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-N(R)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵, или -[(W)-C(O)O]_qR⁵. В других вариантах R¹ является сульфонамидо.

В другом варианте данное изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:

или их фармацевтически приемлемым солям.

В определенных вариантах указанные выше соединения выделены.

В другом варианте данное изобретение относится к выделенным соединениям, выбранным из группы, включающей:

или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте данное изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемой соли;

где R¹ является H, алкилом, -OR, амино, сульфонамидо, сульфамидо, -OC(O)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁵ или сахаром;

R² является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, нитрилом или гетероциклоалкилом;

или R¹ и R² вместе образуют =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR₂), =C(R)₂;

R³ является H, алкилом, алкенилом или алкинилом;

R⁴ является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, галоалкилом, -OR⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -SO₂R⁵, -C(O)N(R⁵)(R⁵), -[C(R)₂]_q-R⁵, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)O]_qR⁵, -[(W)-OC(O)]_qR⁵, -[(W)-SO₂]_qR⁵, -[(W)-N(R⁵)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R⁵)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, -[(W)-N(R)]_qR⁵, -W-NR⁵ ₃ ⁺X^-, или -[(W)-S]_qR⁵;

где каждый W независимо является дирадикалом;

каждый q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X^- является галогенидом;

каждый R независимо является алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом или -[C(R)₂]_P-R⁶; где p равно 0-6; или любые два R⁵ могут быть взяты вместе с образованием 4-8-членного необязательно замещенного кольца, которое содержит 0-3 гетероатома, выбранных из N, O, S и P;

каждый R⁶ независимо является гидроксилом, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO₂(R), -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)(R), -SO₂N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)₂OR, -S(O)₂OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) или -P(O)(OR)(OR);

каждый R независимо является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом или аралкилом;

каждый R⁷ и R^7' является H; или R⁷ и R^7' вместе образуют =O;

R⁸ и R⁹ являются H; или

R⁸ и R⁹ вместе образуют связь; и

при условии, что если R³, R⁴, R⁸, R⁹ являются H и R⁷ и R^7' вместе образуют =O; R¹ не может быть гидроксилом и R² не может быть H;

при условии, что если R³, R⁴, R⁸, R⁹ являются H и R⁷ и R^7' вместе образуют =O; R¹ не может быть ацетатом и R² не может быть H;

при условии, что если R³, R⁴, R⁸, R⁹ являются H и R⁷ и R^7' являются H; R¹ и R² вместе не могут быть =O; и

при условии, что если R³, R⁴, R⁸, R⁹ являются H и R⁷ и R^7' являются H; R¹ и R² не могут быть H.

В некоторых вариантах соединение является эпимерно чистым и/или выделенным. В других вариантах R⁴ является алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, галоалкилом, -OR⁵, -[C(R)₂]_q-R⁵, -[(W)-N(R)C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)]_qR⁵, -[(W)-C(O)O]_qR⁵, -[(W)-OC(O)]_qR⁵, -[(W)-SO₂]_qR⁵, -[(W)-N(R⁵)SO₂]_qR⁵, -[(W)-C(O)N(R⁵)]_qR⁵, -[(W)-O]_qR⁵, -[(W)-N(R)]_qR⁵, или -[(W)-S]_qR⁵. Каждый из R⁷ и R^7' может быть H. Кроме того, R¹ и R² вместе образуют =O.

В другом варианте данное изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:

или их фармацевтически приемлемым солям.

В определенных вариантах указанные выше соединения являются эпимерно чистыми и/или выделенными.

В другом варианте данное изобретение относится к эпимерно чистому соединению, выбранному из группы, включающей:

или их фармацевтически приемлемым солям.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей любое из указанных выше соединений и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В одном варианте данное изобретение относится к способу получения циклопропильных производных циклопамина и родственных аналогов, имеющих формулу 136:

где

Y является CR⁷R⁸;

R¹ является H, алкилом, амино, гидроксилом, карбоксилом, карбамоилом, алкокси, гидроксилом, сахаром или защищенной гидроксильной группой;

R² является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, нитрилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, или гетероаралкилом; или R¹ и R² вместе образуют =O, =S, =N(OR⁹), =N(R⁹), =C(R⁹)₂ или =N(N(R⁹)₂);

каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо является Н, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом; или R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе образуют связь;

R⁶ является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, галоалкилом, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -SO₂R⁹, -C(O)N(R⁹)(R⁹), -[C(R⁹)₂]_qR⁹, -[(W)-N(R⁹)C(O)]_qR⁹, -[(W)-C(O)]_qR⁹, -[(W)-C(O)O]_qR⁹, -[(W)-OC(O)]_qR⁹, -[(W)-SO₂]_qR⁹, -[(W)-N(R⁹)SO₂]_qR⁹, -[(W)-C(O)N(R⁹)]_qR⁹, -[(W)-O]_qR⁹, -[(W)-N(R⁹)]_qR⁹, -[(W)-S]_qR⁹, или защитной группой азота; где каждый W независимо является a дирадикалом; каждый q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо является H, алкилом, алкенилом, арилом, нитрилом, амидо, галогенидом или сложным эфиром; и

каждый R⁹ независимо является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом.

Способ включает стадии взаимодействия соединения формулы 136a с циклопропанирующим агентом на основе фосфата галоалкилцинка с получением соединения формулы 136:

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ такие, как определены для соединения 136.

В другом варианте данное изобретение относится к способам получения соединения формулы 137:

где

Y является CR⁷R⁸;

R¹ является H, алкилом, амино, гидроксилом, карбоксилом, карбамоилом, алкокси, гидроксилом, сахаром или защищенной гидроксильной группой;

R² является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, нитрилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом; или R¹ и R² вместе образуют =O, =S, =N(OR⁹), =N(R⁹), =C(R⁹)₂ или =N(N(R⁹)₂);

каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом; или R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе образуют связь;

R⁶ является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, галоалкилом, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -SO₂R⁹, -C(O)N(R⁹)(R⁹), -[C(R⁹)₂]_qR⁹, -[(W)-N(R⁹)C(O)]_qR⁹, -[(W)-C(O)]_qR⁹, -[(W)-C(O)O]_qR⁹, -[(W)-OC(O)]_qR⁹, -[(W)-SO₂]_qR⁹, -[(W)-N(R⁹)SO₂]_qR⁹, -[(W)-C(O)N(R⁹)]_qR⁹, -[(W)-O]_qR⁹, -[(W)-N(R⁹)]_qR⁹, -[(W)-S]_qR⁹ или защитной группой азота;

где каждый W независимо является дирадикалом;

каждый q независимо является 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый R⁷ и R⁸ независимо является H, алкилом, алкенилом, арилом, нитрилом, амидо, галогенидом или сложным эфиром; и

каждый R⁹ независимо является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом. Способ включает стадии: взаимодействия соединения формулы 137a с циклопропанирующим агентом на основе фосфата галоалкилцинка;

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ такие, как определены для соединения 137; с получением соединения формулы 137b

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Y такие, как определены для соединения 137; с последующим взаимодействием соединения формулы 137b с кислотой с получением соединения формулы 137.

В определенных вариантах R⁷ и R⁸ оба могут быть H; в других вариантах R¹ может быть защищенным гидроксилом; и/или R⁶ является защитной группой азота.

В определенных вариантах циклопропанирующий агент на основе фосфата галоалкилцинка получают объединением фосфорной кислоты формулы 141a, диалкилцинка и дигалоалкилана формулы 141b:

где каждый из X и X' независимо является хлоридом, бромидом или йодидом;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо является H, алкилом, галогенидом, амидо, нитро или сложным эфиром;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо является алкилом, алкенилом, аралкилом, арилом, гетероарилом, гетероаралкилом; или R¹⁰ и R¹¹ вместе имеют формулу 141c, 141d или 141e;

где m независимо равно для каждого случая 0, 1, 2, 3 или 4; n независимо равно для каждого случая 0, 1 или 2; и каждый из R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо является алкилом, арилом, аралкилом или галогенидом.

В другом варианте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 142:

Способ включает стадии взаимодействия соединения формулы 142a с циклопропанирующим агентом с получением соединения формулы 142b; и

объединения соединения формулы 142b с кислотой с получением соединения формулы 142;

где

Y является CR⁷R⁸; R¹ является защищенной гидроксильной группой;

R² является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом; каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом; или

R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ вместе образуют связь; R⁶ является защитной группой азота;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо является H, алкилом, алкенилом, арилом, нитрилом, амидо, галогенидом или сложным эфиром; и

каждый R⁹ независимо является H, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом.

В определенных вариантах R⁷ и R⁸ оба могут быть H; в других вариантах защищенной гидроксильной группой может быть сложный эфир или карбонат; защитой азота может быть карбамат или амид; R⁷ и R⁸ оба могут быть H и защита азота может быть карбаматом или амидом; R² и R³ могут быть H и R⁴ и R⁵ взятые вместе могут образовывать связь; и/или циклопропанирующий агент получают из дигалоалкана и металлических соединений (например, диалкилцинка или пары цинк-медь).

В определенных вариантах циклопропанирующий агент получают из соединений дигалоалкана и соединений диалкилцинка, и соединений фосфорной кислоты или ее соли. Соединения фосфорной кислоты имеют структуру формулы 151:

или ее соль;

где

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо является алкилом, алкенилом, аралкилом, арилом, гетероарилом, гетероаралкилом; или R¹⁰ и R¹¹ вместе имеют формулу 151a, 151b или 151c;

где

m независимо для каждого случая равно 0, 1, 2, 3 или 4; n независимо для каждого случая равно 0, 1 или 2; каждый из R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо является алкилом, арилом, аралкилом или галогенидом.

В определенных вариантах кислотой является кислота Бренстеда (например, уксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота или HCl). В других вариантах кислотой является кислота Льюиса (например, BF₃, хлорид цинка, метансульфонат цинка или соль цинка).

Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы 156:

Способ включает стадии:

взаимодействия соединения формулы 156a с циклопропанирующим агентом с получением соединения формулы 156b; и

объединения соединения формулы 156b с кислотой с получением соединения формулы 156;

где R¹ является защитной группой кислорода, выбранной из группы, включающей формиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, пивалоат, бензоат, алкилкарбонат, алкенилкарбонат, арилкарбонаты, аралкилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат, алкоксиметиловый эфир, аралкоксиметиловый эфир, алкилтиометиловый эфир, аралкилтиоэфир, арилтиоэфир, триалкилсилиловый эфир, алкиларилсилиловый эфир, бензиловый эфир, арилметиловый эфир, аллиловый эфир; и R² является защитной группой азота, выбранной из группы, включающей формил, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, бензоилы, алкилкарбаматы, аралкилкарбаматы, арилкарбаматы, аллил, аралкил, триарилметил, алкоксиметил, аралкоксиметил, N-2-цианоэтил, диарилфосфинамиды, диалкилфосфинамидаты, диарилфосфинамидаты и триалкилсилил.

В определенных вариантах циклопропанирующий агент получают объединением фосфорной кислоты формулы 58a, диалкилцинка и дигалоалкилана формулы 158b:

где

каждый из X и X' независимо является хлоридом, бромидом или йодидом; каждый из R⁷ и R⁸ независимо является H, алкилом, галогенидом, амидо или сложным эфиром; каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо является алкилом, алкенилом, аралкилом, арилом, гетероарилом, гетероаралкилом; или R¹⁰ и R¹¹ взятые вместе имеют формулу 158c, 158d или 158e;

где

m независимо для каждого случая равно 0, 1, 2, 3 или 4; n независимо для каждого случая равно 0, 1 или 2; каждый из R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо является алкилом, арилом, аралкилом или галогенидом.

Защитная группа кислорода может быть, в некоторых вариантах, выбрана из алкилкарбонатов, аралкилкарбонатов (например, бензилкарбоната), бензоатов, пивалоата или формиата. Защитная группа азота может быть выбрана из бензоила, трихлорацетила, трифторацетила, формила, алкилкарбаматов, аралкилкарбаматов (например, бензилкарбамата), арилкарбаматов, диарилфосфинамидов, диалкилфосфинамидатов или диарилфосфинамидатов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Определения терминов, применяемых в данном описании, включают принятые в данной области техники определения, известные для каждого термина в химической и фармацевтической областях. Где это приемлемо, представлены примеры. Определения применяются к терминам так, как они применяются во всем описании, если не указано иначе в конкретных случаях, либо отдельно, либо как часть большей группы.

В данном описании определение для каждого выражения, например, алкил, m, n, и т.д., если оно возникает более одного раза в структуре, является независимым от его определений в любой части той же структуры.

Термин "ациламино" относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:

где R50 и R54 независимо является водородом, алкилом, алкенилом или -(CH₂)_m-R61,

где R61 является арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом или полициклом; и m равно нулю или целому числу в интервале от 1 до 8.

Термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению описанным ниже алкилам, но которые содержат, по крайней мере, одну двойную или тройную связь, соответственно.

Термины "алкоксил" или "алкокси" относятся к алкильной группе, такой как определена выше, имеющей присоединенный к ней кислородный радикал. Типовые алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси и подобные.

Термин "алкил" относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включающих прямые алкильные группы, разветвленные алкильные группы, циклоалкильные (алициклические) группы, замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. В определенных вариантах прямые или разветвленные алкилы имеют 30 или менее атомов углерода в основной цепи (например, C₁-C₃₀ для прямой цепи, C₃-C₃₀ для разветвленной цепи), 20 или менее. Также, определенные циклоалкилы имеют 3-10 атомов углерода в кольцевой структуре, и другие имеют 5, 6 или 7 атомов углерода в кольцевой структуре.

Термин "алкилтио" относится к алкильной группе, такой как определена выше, имеющей присоединенную к ней серу. В определенных вариантах "алкилтио" группа представлена одним из -S-алкила, -S-алкенила, -S-алкинила и -S-(CH₂)_m-R61, где m и R61 такие, как определены выше. Типовые алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио и подобные.

Термин "амидо" известен в данной области техники как амино-замещенный карбонил, и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:

где R50 и R51 каждый независимо являются водородом, алкилом, алкенилом, -(CH₂)_m-R61, R61 является арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом или полициклом; и m равно нулю или целому числу в интервале от 1 до 8, или R50 и R51, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре. Определенные варианты амида в соответствии с данным изобретением не включают имиды, которые могут быть нестабильными.

Термины "амин" и "амино" известны в данной области техники и оба относятся к незамещенным и замещенным аминам, например, группе, которая может быть представлена общими формулами:

где R50 и R51 (и необязательно R52) каждый независимо является водородом, алкилом, алкенилом или -(CH₂)_m-R61, где R61 такой, как определен выше. Таким образом, термин "алкиламин" включает аминовую группу, такую как определена выше, имеющую присоединенный к ней замещенный или незамещенный алкил, т.е., по крайней мере, один из R50 и R51 является алкильной группой.

Термин "аралкил", в данном описании, относится к алкильной группе, замещенной арильной группой (например, ароматической или гетероароматической группой).

Термин "арил" в данном описании включает 5-, 6- и 7-членные ароматические группы с одним кольцом, которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, например, бензол, антрацен, нафталин, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и подобные. Эти арильные группы, имеющие гетероатомы в кольцевой структуре, также могут быть обозначены как "арилгетероциклы" или "гетероароматические соединения." Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях кольца такими заместителями, как описаны выше, например, галогеном, азидом, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, алкоксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, сульфонамидо, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматическими или гетероароматическими группами, -CF3, -CN или подобными. Термин "арил" также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, где два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец (кольца являются «конденсированными кольцами»), где, по крайней мере, одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами и/или гетероциклилами.

Термин «кислота Бренстеда» относится к любому веществу, которое может действовать как донор иона водорода (протона).

Термин "карбоксил" включает сложные эфиры, тиокарбоксил, альдегиды, кетоны и подобные и, таким образом, включает такие группы, которые могут быть представлены общими формулами:

где X50 является связью или является кислородом или серой, и каждый из R55 и R56 независимо является водородом, алкилом, алкенилом, -(CH₂)_m-R61, где m и R61 такие, как определены выше.

Термин «дирадикал» относится к любому ряду двухвалентных групп, выбранных из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила. Например, является алкильным дирадикалом; также является алкильным дирадикалом; является аралкильным дирадикалом; и является (алкил)гетероаралкильным дирадикалом. Типовые примеры включают алкилены общей формулы (CH₂)_Х где X равно 1-6, и соответствующие алкениленовые и алкиниленовые линкеры, имеющие 2-6 атома углерода, и одну или более двойных или тройных связей; циклоалкиленовые группы, имеющие 3-8 атомов в кольце; и аралкильные группы, в которых одна открытая валентность находится на арильном кольце, и одна находится на алкильной группе, такие как и их изомеры.

Термин "галоалкил", в данном описании, относится к алкильной группе, в которой любой из от 1 до всех атомов водорода замещен галогенидом. "Пергалоалкил" является соединением, в котором все атомы водорода замещены галогенидом.

Термин "гетероатом" в данном описании означает атом любого элемента, отличного от углерода или водорода. Примеры гетероатомов включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

Термины "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" относится к 3-10-членным кольцевым структурам, в некоторых случаях, 3-7-членным кольцам, где кольцевые структуры включают от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы также могут быть полициклами. Гетероциклильные группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксантин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карбонил, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и подобные. Гетероциклическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях такими заместителями, как описаны выше, например, галогеном, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматической или гетероароматической группой, -CF₃, -CN или подобными.

Термин "выделенный" в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением означает то, что соединение не находится в клетке или организме, и соединение отделено от некоторых или всех компонентов, которые обычно сопровождают его в природе.

Термин «кислота Льюиса» относится к любому веществу, которое может действовать в качестве акцептора электронной пары.

Если количество атомов углерода не обозначено, «низший алкил» означает алкильную группу, такую как определена выше, но имеющую от одного до десяти атомов углерода, в некоторых вариантах, от одного до шести атомов углерода, в основной цепи. Также «низший алкенил» и «низший алкинил» имеет подобные длины цепей. Определенные алкильные группы включают низшие алкилы. В некоторых вариантах заместитель, обозначенный здесь как алкил, является низшим алкилом.

В данном описании термин "нитро" означает -NO₂; термин "галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I; термин "сульфгидрил" означает -SH; термин "гидроксил" означает -OH; и термин "сульфонил" означает -SO₂-.

Термин "оксо" относится к карбонильному кислороду (=O).

Термины "полициклил" или "полициклическая группа" относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам и/или гетероциклилам), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, например, кольца являются "конденсированными кольцами". Кольца, которые соединены через не соседние атомы, называются "мостиковыми" кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено такими заместителями, как описаны выше, например, галогеном, алкилом, аралкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, амино, нитро, сульфгидрилом, имино, амидо, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтио, сульфонилом, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматической или гетероароматической группой, -CF₃, -CN или подобными.

Термин "эпимерно чистое" в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением означает, что соединение по существу не содержит стереоизомеры соединения, где конфигурация стереогенного центра, к которому присоединен R³, инвертирована. Например, эпимерно чистое соединение представлено следующей формулой:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R^7', R⁸ и R⁹ такие, как определены выше, и по существу не содержит соединений, представленных следующей формулой:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R^7', R⁸ и R⁹ такие, как определены выше. Эпимерно чистые соединения содержат менее 20% массовых, менее около 15% массовых, менее около 10% массовых, менее около 5% массовых или менее около 3% массовых стереоизомерных соединений, где конфигурация стереогенного центра, который связан с R³, инвертирована относительно соединения.

Фраза «защитная группа» в данном описании означает временные заместители, которые защищают потенциально реакционноспособную функциональную группу от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силиловые эфиры спиртов, и ацетали и кетали альдегидов и кетонов, соответственно. Химия защитных групп широко представлена (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed.; Wiley: New York, 1991). В некоторых случаях защищенная функциональная группа и защитная группа вместе обозначаются как одна группа. Например, фрагмент, показанный ниже, иногда обозначается как бензилкарбонат; т.е. защищенный (подчеркнутый) атом O составляет часть карбоната.

Также, показанный ниже фрагмент, в котором защищенный N составляет часть карбамата, обозначен как бензилкарбамат.

Термин «сахар» в данном описании относится к природному или синтетическому моносахариду, дисахариду или олигосахариду, содержащему одно или более пиранозных или фуранозных кольца. Сахар может быть ковалентно связан со стероидным алкалоидом в соответствии с данным изобретением через простую эфирную связь или через алкильную связь. В определенных вариантах сахаридная группа может быть ковалентно связана со стероидным алкалоидом в соответствии с данным изобретением в аномерном центре сахаридного кольца. Сахара могут включать, но не ограничены ими, рибозу, арабинозу, ксилозу, ликсозу, аллозу, альтрозу, глюкозу, маннозу, гулозу, идозу, галактозу, талозу, глюкозу и трегалозу.

Термин "сульфонамидо" или "сульфонамид" в данном описании включает группу, имеющую любую из следующих формул:

где R50 и R56 такие, как определены выше.

Термины "трифлил", "тозил", "мезил" и "нонафлил" относятся к трифторметансульфонилу, п-толуолсульфонилу, метансульфонилу и нонафторбутансульфонилу, соответственно. Термины "трифлат", "тозилат", "мезилат" и "нонафлат" относятся к функциональным группам сложного эфира трифторметансульфоната, сложного эфира п-толуолсульфоната, сложного эфира метансульфоната и сложного эфира нонафторбутансульфоната, и молекулам, которые содержат группы, соответственно.

Термин "тиоксо" относится к карбонильной сере (=S).

Должно быть понятно, что "замещение" или "замещен" включают безоговорочное условие, что такое замещение соответствует разрешенной валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение дает стабильное соединение, например, которое не может спонтанно измениться вследствие, например, перегруппировки, циклизации, отщепления и т.д.

Определенные соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Данное изобретение охватывает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и их другие смеси, которые попадают в объем данного изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры, а также их смеси, включены в данное изобретение.

Как указано выше, определенные варианты данного изобретения могут содержать оснóвную функциональную группу, такую как амино или алкиламино, и поэтому способны к образованию фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Термин "фармацевтически приемлемые соли" в этом смысле относится к относительно не токсичным, неорганическим и органическим кислотно-аддитивным солям соединений в соответствии с данным изобретением. Эти соли могут быть получены in situ в носителе для введения или в процессе получения дозированной формы, или отдельным взаимодействием очищенного соединения в соответствии с данным изобретением в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой, и выделением полученной соли во время последующей о