Соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов

Соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к киназам и соединениям, модулирующим киназы, а также к применению указанных соединений. Согласно конкретным вариантам осуществления, настоящее изобретение включает показания к применению при заболеваниях, поддающихся лечению путем модулирования киназной активности с помощью соединений согласно настоящему изобретению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В настоящем изобретении предложены соединения, обладающие активностью по отношению к протеинкиназам в целом, включая, но не ограничиваясь ими, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes и/или Zap70, включая любые мутации указанных киназ. Согласно некоторым аспектам, указанные соединения проявляют активность по отношению к протеинкиназам Raf, включая A-Raf, B-Raf и/или c-Raf-1 и любые мутации указанных киназ. Согласно некоторым аспектам, указанные соединения представляют собой соединения формулы I, приведенной ниже.

[0003] В настоящем изобретении также предложены способы для применения вышеуказанных соединений для лечения заболеваний и состояний, связанных с регуляцией активности указанных выше киназ. В частности, предложено применение соединений в способах лечения, включающих модулирование протеинкиназ, а также соединения, подходящие для применения в способах лечения, включающих модулирование протеинкиназ.

[0004] Согласно некоторым вариантам реализации, предложены соединения, структура которых отвечает следующей формуле I:

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где:

Ar представляет собой необязательно замещенный гетероарил;

R¹ в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -NO₂, -CN, -O-R⁵, -N(R⁵)-R⁶, -C(X)-N(R⁵)-R⁶, -C(X)-R⁷, -S(O)₂-N(R⁵)-R⁶, -S(O)_n-R⁷, -O-C(X)-R⁷, -C(X)-O-R⁵, -C(NH)-N(R⁸)-R⁹, -N(R⁵)-C(X)-R⁷, -N(R⁵)-S(O)₂-R⁷, -N(R⁵)-C(X)-N(R⁵)-R⁶ и -N(R⁵)-S(O)₂-N(R⁵)-R⁶;

m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R² представляет собой водород, низший алкил или галоген;

L₂ выбирают из группы, включающей -S(O)₂-, -C(X)-, -C(X)-N(R¹⁰)- и -S(O)₂-N(R¹⁰)-;

R³ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

L₁ выбирают из группы, включающей связь, -N(R¹¹)-, -O-, -S-, -C(X)-, -C(R¹²R¹³)-X-, -X-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, -O-C(X)-, -C(X)-O-, -C(X)-N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-S(O)₂-, -C(NH)-N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(NH)-, -N(R¹¹)-C(X)-N(R¹¹)- и -N(R¹¹)-S(O)₂-N(R¹¹)-;

X представляет собой O или S;

каждый из R⁴, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH₂, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, фторзамещенный моноалкиламино, диалкиламино, фторзамещенный диалкиламино и -NR¹⁴R¹⁵;

R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C_3-6 алкенил, необязательно замещенный C_3-6 алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил, или

R⁸ и R⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклоалкил или 5- или 7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил;

R⁷ в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный C_3-6 алкенил, необязательно замещенный C_3-6 алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил;

R¹² и R¹³ независимо выбирают из группы, включающей водород, фтор, -OH, -NH₂, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR¹⁴R¹⁵, где алкильная цепь (цепи) указанного низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH₂, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; или

R¹² и R¹³ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный моноциклический циклоалкил или 5-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, причем указанный моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -OH, -NH₂, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио, фторзамещенный низший алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; и

R¹⁴ и R¹⁵ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, в каждом случае независимо образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, -OH, -NH₂, низший алкил, фторзамещенный низший алкил, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио,

однако при условии, что когда L₁ представляет собой связь, -NR¹¹-, -O-, -S-, -C(X)-, -S(O)- или -S(O)₂-, Ar не представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил, 5H-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил или 7H-пирроло[2,3-c]пиридазин-5-ил, т.е. не представляет собой , или ,

где указывает на место присоединения к L₁.

[0005] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ia:

Формула Ia

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где m, Ar, R¹, R², R³, R⁴ и L₁ являются такими, как определено для формулы I.

[0006] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, L₁ представляет собой связь, -N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)-, -N(R¹¹)-S(O)₂-, -N(R¹¹)-C(NH)-, -N(R¹¹)-C(X)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-S(O)₂-N(R¹¹)-, а также -N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)- или -N(R¹¹)-S(O)₂-, а также -N(R¹¹)-C(O)-, при этом левая часть L₁ (т.е. -N(R¹¹)-) связана с Ar, а правая часть L₁ связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, L₁ представляет собой связь,

-N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)-, -N(R¹¹)-S(O)₂-, -N(R¹¹)-C(NH)-, -N(R¹¹)-C(X)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-S(O)₂-N(R¹¹)-, а также -N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)- или -N(R¹¹)-S(O)₂-, а также -N(R¹¹)-C(O)-, а каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой H.

[0007] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, L₁ представляет собой -C(X)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-X-, -X-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, при этом левая часть L₁ связана с Ar, а правая часть L₁ связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, L₁ представляет собой -C(X)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-X-, -X-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, а каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой H.

[0008] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, а каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R² представляет собой фтор или хлор, а каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L₁ представляет собой связь,

-N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)-, -N(R¹¹)-S(O)₂-, -N(R¹¹)-C(NH)-, -N(R¹¹)-C(X)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-S(O)₂-N(R¹¹)-, а также -N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)- или -N(R¹¹)-S(O)₂-, а также -N(R¹¹)-C(O)-, при этом левая часть L₁ (т.е. -N(R¹¹)-) связана с Ar, а правая часть L₁ связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L₁ представляет собой связь, -N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)-, -N(R¹¹)-S(O)₂-, -N(R¹¹)-C(NH)-, -N(R¹¹)-C(X)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-S(O)₂-N(R¹¹)-, а также -N(R¹¹)-, -N(R¹¹)-C(X)- или -N(R¹¹)-S(O)₂-, а также -N(R¹¹)-C(O)-; и каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой H.

[0009] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы I или Ia, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, и каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R² представляет собой фтор или хлор, а каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а L₁ представляет собой -C(X)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-X-, -X-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, при этом левая часть L₁ связана с Ar, а правая часть L₁ связана с фенильным кольцом согласно формуле I или Ia. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; L₁ представляет собой -C(X)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-X-, -X-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, и каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно каждый из R¹¹ и R⁴ представляет собой H.

[0010] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ib:

Формула Ib

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где A представляет собой -C(O)- или -C(R¹²R¹³)-; и

m, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ являются такими, как определено для формулы I.

[0011] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R² представляет собой фтор или хлор, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0012] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, A представляет собой -C(O)-, а R⁴ и R¹¹ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ и R¹¹ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R⁴ и R¹¹ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ и R¹¹ представляют собой H.

[0013] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ib, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R¹² и R¹³ представляют собой H, а R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-; R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0014] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ic:

Формула Ic

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где m, Ar, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено для формулы I.

[0015] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ic, R⁴ представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, а R⁴ представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R² представляет собой фтор или хлор, а R⁴ представляет собой H.

[0016] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Id:

Формула Id

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где A представляет собой -C(O)- или -C(R¹²R¹³)-; и

m, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³ и L₂ являются такими, как определено для формулы I.

[0017] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R² представляет собой фтор или хлор, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0018] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, A представляет собой -C(O)-, а R⁴ и R¹¹ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ и R¹¹ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R⁴ и R¹¹ представляют собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ и R¹¹ представляют собой H.

[0019] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Id, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R¹² и R¹³ представляют собой H, а R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-; R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0020] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ie:

Формула Ie

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где m, Ar, R¹, R², R³, R⁴ и L₂ являются такими, как определено для формулы I.

[0021] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ie, R⁴ представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ представляет собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, а R⁴ представляет собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R² представляет собой фтор или хлор, а R⁴ представляет собой H.

[0022] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле If:

Формула If

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где:

L₃ представляет собой -C(X)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-X-, -X-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-; и

m, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³ и X являются такими, как определено для формулы I.

[0023] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы If, L₃ представляет собой -C(O)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-O-, -O-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, при этом левая часть L₃ связана с Ar, а правая часть L₃ связана с фенильным кольцом согласно формуле If. Согласно некоторым вариантам реализации, L₃ представляет собой -C(O)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-O-, -O-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0024] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ig:

Формула Ig

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где:

L₃ представляет собой -C(X)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-X-, -X-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-; и

m, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³, X и L₂ являются такими, как определено для формулы I.

[0025] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ig, L₃ представляет собой -C(O)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-O-, -O-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, при этом левая часть L₃ связана с Ar, а правая часть L₃ связана с фенильным кольцом согласно формуле Ig. Согласно некоторым вариантам реализации, L₃ представляет собой -C(O)-N(R¹¹)-, -C(R¹²R¹³)-O-, -O-C(R¹²R¹³)-, -C(R¹²R¹³)-N(R¹¹)- или -N(R¹¹)-C(R¹²R¹³)-, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0026] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ih:

Формула Ih

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где A представляет собой -C(O)- или -C(R¹²R¹³)-; и

m, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ являются такими, как определено для формулы I.

[0027] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R² представляет собой фтор или хлор, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0028] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, A представляет собой -C(O)-, а R⁴ и R¹¹ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ и R¹¹ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R⁴ и R¹¹ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ и R¹¹ представляют собой H.

[0029] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ih, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R¹² и R¹³ представляют собой H, а R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-; R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0030] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ii:

Формула Ii

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где A представляет собой -C(O)- или -C(R¹²R¹³)-; и

m, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³ и L₂ являются такими, как определено для формулы I.

[0031] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, R⁴, R¹¹,

R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, R² представляет собой водород, фтор или хлор, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R² представляет собой фтор или хлор, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0032] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, A представляет собой -C(O)-, а R⁴ и R¹¹ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ и R¹¹ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, а R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(O)-, R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор, а R⁴ и R¹¹ представляют собой водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴ и R¹¹ представляют собой H.

[0033] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы Ii, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-, а R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R¹² и R¹³ представляют собой H, а R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор. Согласно некоторым вариантам реализации, A представляет собой -C(R¹²R¹³)-; R² представляет собой водород, фтор или хлор, предпочтительно фтор или хлор; и R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой независимо водород или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, низший алкокси, фторзамещенный низший алкокси, низший алкилтио и фторзамещенный низший алкилтио, при этом предпочтительно R⁴, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[0034] Согласно некоторым вариантам реализации, структура указанного соединения формулы I отвечает следующей частной структурной формуле Ij:

Формула Ij

или соль, пролекарство, таутомер или изомер,

где:

m, Ar, R¹, R², R⁴ и L₁ являются такими, как определено для формулы I; и

R²² выбирают из группы, включающей моноалкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно заме