2487866 - Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине

Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к производным азабициклоалкана формул (IB) и (IC)

где R означает следующую формулу:

где значения R, R₁, R₂, R₅-R₇, W приведены в пункте 1 формулы. Соединения могут быть использованы в качестве ингибитора дипептидилпептидазы (DPP-IV). Описаны промежуточные соединения, способы получения соединений IB, IC. 10 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 19 пр.

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к производным азабициклоалкана, способу их получения содержащим их композициям, и к их применению, в частности их фармацевтическому применению в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-IV).

Предшествующий уровень техники

Диабет относится к заболеванию, происходящему в силу множества причинных факторов, и характеризующемуся повышенными уровнями глюкозы в плазме крови или гипергликимией, наряду с заболеваниями метаболизма сахаров, жиров и белков, к которым приводят дефекты выделения инсулина и/или его действия. Диабет представляет собой древнее заболевание, при нем человеческий организм абсолютно или относительно лишен инсулина, что приводит к повышенным концентрациям глюкозы в крови. Глюкоза в основном выделяется с мочой. Высокие уровни глюкозы в крови могут вызывать несколько проблем, таких как полидипсия, частое мочеиспускание, сниженный аппетит, потеря массы организма, головокружение, усталость, а также другие симптомы.

Дипептидилпептидаза-IV (DPP-IV) представляет собой сериновую пептидазу, которая расщепляет N-концевые дипептиды пептидной цепи, содержащей, предпочтительно, остатки пролина в предпоследнем положении. Хотя ее биологическая роль в системах млекопитающих не была установлена окончательно, предполагают, что DPP-IV играет важную роль в метаболизме нейропептидов, активации Т-клеток, прикреплении раковых клеток к эндотелию и проникновению ВИЧ (вируса иммунодефицита) в лимфоидные клетки (WO 98/19998).

Совсем недавно было описано, что DPP-IV отвечает за ингибирование секреции глюкагон-подобного пептида (GLP)-1. В частности, DPP-IV расщепляет аминоконцевой His-Ala дипептид GLP-1, разрушая активный GLP-1(7-36)NH₂ в неактивный GLP-1(9-36)NH₂ (Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363). В физиологических условиях период полувыведения целого GLP-1 в системе кровообращения мал, неактивный метаболит GLP-1, который разрушается с помощью DPP-IV, может связываться с рецептором GLP-1, вызывая противодействие активному GLP-1, таким образом укорачивается физиологический ответ на GLP-1. Эндогенный, и даже экзогенный, GLP-1 можно полностью защитить с помощью ингибитора DPP-IV от разрушения DPP-IV, а также биологическую активность GLP-1 можно значительно повысить (от 5 до 10 раз). Поскольку GLP-1 представляет собой главный стимулятор выработки инсулина поджелудочной железой и может оказывать непосредственный эффект на потребление глюкозы, инигибитор DPP-IV необходим для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) (US 6110949).

Краткое изложение сущности изобретения

Соответственно настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), или их фармацевтически приемлемым солям.

где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогеноалкила, арила, гетероарила, аминокарбонилалкила, амидалкила, аминокарбонилалкила, имеющего гетероцикл и аминоалкил, где гетероцикл представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, дополнительно замещенное одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галоалкоксила, гидроксила, амино, алкиламина, амида, аминокарбонила, циано, алкинила, алкоксила, арилоксила, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и галогена;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, -C(O)NR₃R₄, -C(O)R₃ и -C(O)OR₃, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гидроксила, амино-, алкоксила-, арилоксила- и гетероциклического алкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода и алкила, где алкил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из циклоалкила и арила;

каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический алкил дополнительно необязательно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила, циклоалкоксила, арилоксила, гетероарилоксила, галогена, гидроксила, амино-, циано-, гидроксиалкила-, гетероциклического алкила, гетероциклического алкоксила, трифторметила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты; и

R₃ и R₄ необязательно соединены вместе с атомом N с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца, где 3-8-членное гетероциклическое кольцо дополнительно необязательно содержит один или более чем один гетероатом, выбранный из N, O и S, а 3-8-членное кольцо дополнительно необязательно замещено одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галоалкоксила, гидроксила, амино-, циано-, алкоксила, арилоксила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, галогена и -NR₃R₄; и

n представляет собой целое число от 0 до 4.

Кроме того, настоящее изобретение включает соединения, имеющие формулу (IA), или их фармацевтически приемлемые соли:

где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогеноалкила, арила, гетероарила, аминокарбонилалкила, амидалкила, аминокарбонилалкила, имеющего гетероцикл и аминоалкил, где гетероцикл представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, дополнительно замещенное одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галогеноалкоксила, гидроксила, амино, алкиламина, амида, аминокарбонила, циано, алкинила, алкоксила, арилоксила, аминоалкила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и галогена;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, -C(O)NR₃R₄, -C(O)R₃ и -C(O)OR₃, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гидроксила, амино-, алкоксила-, арилоксила- и гетероциклического алкила;

каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический алкил необязательно дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила, циклоалкоксила, арилоксила, гетероарилоксила, галогена, гидроксила, амино-, циано-, гидроксиалкила-, гетероциклического алкила, гетероциклического алкоксила, трифторметила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты; и

R₃ и R₄ необязательно соединены вместе с атомом N с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца, где 3-8-членное гетероциклическое кольцо необязательно дополнительно содержит один или более чем один гетероатом, выбранный из N, O и S, а 3-8-членное кольцо необязательно дополнительно замещено одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галогеноалкоксила, гидроксила, амино-, циано-, алкоксила, арилоксила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, галогена и -NR₃R₄.

Предпочтительно у соединений, представленных формулой (I), или у их фармацевтически приемлемых солей R имеет следующую формулу:

где R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический алкил необязательно дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила, циклоалкоксила, арилоксила, гетероарилоксила, галогена, гидроксила, амино, алкиламина, циано, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, гетероциклического алкоксила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты;

каждый из R₆ и R₇ независимо выбран из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галогеноалкоксила, гидроксила, амино, циано, алкинила, алкоксила, арилоксила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и галогена; и

W представляет собой C, S или O, где C необязательно дополнительно замещен на R₆ или R₇.

Кроме того, настоящее изобретение включает соединения,

представленные формулой (IB), или их фармацевтически приемлемые соли:

где R имеет следующую формулу:

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, -C(O)NR₃R₄, -C(O)R₃ и -C(O)OR₃, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гидроксила, амино, алкоксила, арилоксила и гетероциклического алкила;

R² выбран из группы, состоящей из водорода и алкила, где алкил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из циклоалкила и арила;

каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический алкил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила, циклоалкоксила, арилоксила, гетероарилоксила, галогена, гидроксила, амино, циано, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, гетероциклического алкоксила, трифторметила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты; и

R³ и R⁴ связаны вместе атомом N с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца, где 3-8-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один или более чем один гетероатом, выбранный из N, О и S, а 3-8-членное кольцо дополнительно замещено одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галогеноалкоксила, гидроксила, амино, циано, алкоксила, арилоксила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, галогена и -NR₃R₄;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический алкил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила, циклоалкоксила, арилоксила, гетероарилоксила, галогена, гидроксила, амино, алкиламина, циано, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, гетероциклического алкоксила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты;

W представляет собой C, S или O, где C дополнительно замещен R₆ или R₇.

Кроме того, настоящее изобретение включает соединения, представленные формулой (IC), или их фармацевтически приемлемые соли:

где R имеет следующую формулу:

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, -C(O)NR₃R₄, -C(O)R₃ и -C(O)OR₃, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гидроксила, амино, алкоксила, арилоксила и гетероциклического алкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода или алкила, где алкил дополнительно замещен одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из циклоалкила и арила;

каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический алкил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила, циклоалкоксила, арилоксила, гетероарилоксила, галогена, гидроксила, амино, циано, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, гетероциклического алкоксила, трифторметила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты; и

R₃ и R₄ связаны вместе атомом N с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца, где 3-8-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один или более чем один гетероатом, выбранный из N, O и S, а 3-8-членное кольцо дополнительно замещено одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галогеноалкоксила, гидроксила, амино, циано, алкоксила, арилоксила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, галогена и -NR₃R₄;

W представляет собой C, S или O, где C дополнительно замещен R₆ или R₇.

В настоящем изобретении предложены соединения, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли, где соли получены с помощью взаимодействия соединений, представленных формулами (I), с кислотами, выбранными из группы, состоящей из соляной кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, метансульфоновой кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты (TFA). Предпочтительными являются пара-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота, винная кислота и трифторуксусная кислота.

В наиболее предпочтительном воплощении соединения, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли включают:

Пример No.	Структура	Название
1		цис-5-[2-((S)-2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксо-этиламино]-гексагидро-циклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида гидрохлорид
2		цис-5-[2-((S)-2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидро-циклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты метилового эфира гидрохлорид
3		цис-(S)-1-{2-[2-(2-Гидроксиацетил)-октагидро-циклопента[c]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид
4		цис-(S)-1-{2-[2-(Пиперидин-1-карбонил)-октагидро-циклопента[c]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид
5		цис-(S)-1-[2-(2-Ацетилоктагидроциклопента[c]пиррол-5-иламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид
6		цис-5-[2-((S)-2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты изопропиламида гидрохлорид
7		цис-(S)-1-{2-[2-(Морфолин-4-карбонил)-октагидро-циклопента[c]пиррол-5-иламино]ацетил}-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид
8		цис-(S)-1-{2-[2-(Пирролидин-1-карбонил)октагидроциклопента[c]пиррол-5-иламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид
9		цис-(S)-5-[2-(2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидро-циклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифторацетат
10		транс-5-[2-{(S)-2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида трифторацетат
11		5-[2-((S)-2-Цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-5-метилилгексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида пара-толуолсульфонат
12		5-[2-((S)-2-Циано-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этиламино]-5-метил-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида пара-толуолсульфонат
13		5-[2-((2S,4S)-2-Циано-4-фтор-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этииламино]-N,N,5-триметил-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоксамид тартрат
14		5-Бензил-5-[2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксо-этиламино]-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида тартрат
15		5-Циклогексилметил-5-[2-((S)-2-циано-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида тартрат
16		5-Циклопентил-5-[2-((S)-2-циано-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида тартрат
17		5-Бензил-5-[2-((S)-2-циано-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида тартрат
18		5-[2-((2S,4S)-2-Циано-4-фтор-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-5-метил-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида пара-толуолсульфонат
19		5-Этил-5-[2-((S)-2-циано-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этиламино]-гексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты диметиламида тартрат

Кроме того, изобретение относится к соединениям, представленным формулой (ID), как промежуточным продуктам в синтезе соединений, имеющих формулу (I):

где R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, -C(O)NR₃R₄, -C(O)R₃ и -C(O)OR₃, где алкил, циклоалкил, гетероциклический алкил, арил или гетероарил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гидроксила, амино-, алкоксила, арилоксила и гетероциклического алкила;

каждый из R₃ и R₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический алкил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила, циклоалкоксила, арилоксила, гетероарилоксила, галогена, гидроксила, амино, циано, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, гетероциклического алкоксила, трифторметила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты; и

R₃ и R₄ связаны вместе с атомом N с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца, где 3-8-членное гетероциклическое кольцо дополнительно содержит один или более чем один гетероатом, выбранный из N, O и S, а 3-8-членное кольцо дополнительно замещено одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галогеноалкоксила, гидроксила, амино, циано, алкоксила, арилоксила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, галогена и -NR₃R₄.

Кроме того, данное описание относится к способу получения соединений, представленных формулой (ID), включающему следующие стадии:

исходное вещество эфир трет-5-оксогексагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновой кислоты приводят во взаимодействие с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при охлаждении в бане с ледяной водой с получением гексагидроциклопента[c]пиррол-5-он трифторацетата; и

гексагидроциклопента[c]пиррол-5-он трифторацетат приводят во взаимодействие с соответствующим ацилхлоридом или эфиром в присутствии основания с получением соединений формулы (ID).

Данное описание относится к способу получения соединений, представленных формулой (IB), включающему следующие стадии:

промежуточное соединение формулы (ID) в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, приводят во взаимодействие с амином, замещенным боргидридом натрия, и подходящим основанием, таким как триэтиламин, с получением соединений формулы (IB).

Данное описание относится к способу получения соединений, представленных формулой (IC), включающему следующие стадии:

нагревают трет-бутоксид калия и раствор метилтрифенилфосфоний йодида в толуоле; затем добавляют промежуточный продукт формулы (ID) при комнатной температуре с получением азабициклоалкенильного соединения;

азабициклоалкенильное соединение в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, приводят во взаимодействие с триметилсилилцианидом в присутствии перхлората серебра при комнатной температуре с получением азабициклоциано соединения;

азабициклоциано соединение в подходящем растворителе, таком как этанол, приводят во взаимодействие с подходящей кислотой при комнатной температуре с получением азабициклоамино соединения;

азабициклоамино соединение приводят во взаимодействие с замещенным галогеном соединением в присутствии щелочного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (IC).

промежуточное соединение формулы (ID) приводят во взаимодействие с тозилметилизоцианидом в подходящем растворителе, таком как этиленгликоль диметиловый эфир, посредством изоцианидной реакции с получением азабициклоциано соединения;

азабициклоциано соединение в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, приводят во взаимодействие с галогеносоединением в присутствие гексаметилдисилазида лития с получением R₂ замещенного азабициклоциано соединения;

осуществляют гидролиз R₂ замещенного азабициклоциано соединения в присутствии кислоты с получением R₂ замещенного азабициклокарбоксильного соединения;

или R₂ замещенное соединение азабициклоциано приводят во взаимодействие с восстановителем, таким как DIBAL-H, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в условиях охлаждения в бане с ледяной водой с получением альдегидного соединения; осуществляют взаимодействие альдегидного соединения в смеси растворителей тетрагидрофуран/вода с дигидрофосфатом натрия, хлоритом натрия и 2-метил-2-бутеном в условиях охлаждения в бане с ледяной водой с получением R₂ замещенного азабициклокарбоксильного соединения;

R₂ замещенное азабициклокарбоксильное соединение приводят во взаимодействие с этилхлорформатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, посредством азидореакции с получением азабициклоазидо соединения;

осуществляют нагревание азабициклоазидо соединения в подходящем растворителе, таком как толуол, с последующим помешиванием в кислом растворе; реакционный раствор нейтрализуют до значения pH, демонстрирующего слабощелочное значение, с получением R₂ замещенного азабициклоамино соединения;

R₂ замещенное азабициклоамино соединение приводят во взаимодействие с галоген-замещенным соединением в присутствии щелочного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (IB).

осуществляют взаимодействие промежуточного продукта, имеющего формулу (ID), в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с восстановителем, таким как три-трет-бутоксиалюмогидрид лития, в условиях охлаждения в бане с ледяной водой с получением азабициклогидроксильного соединения;

азабициклогидроксильное соединение в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, приводят во взаимодействие с щелочным агентом, таким как триэтиламин, и метилсульфонилхлоридом с получением соединения азабициклометилсульфоновой кислоты;

осуществляют нагревание соединения азабициклометилсульфоновой кислоты и фталимида калия в присутствии щелочного агента, такого как N,N-диметилформамид, с получением замещенного фталимидом азабицикло соединения;

осуществляют нагревание замещенного фталимидом азабицикло соединения и гидразина в подходящем растворителе, таком как этанол, с получением азабициклоамино соединения;

осуществляют нагревание азабициклоамино соединения и галогено соединения в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения формулы (IC).

Предпочтительно, в вышеописанном способе получения R имеет следующую формулу:

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклического алкила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклический алкил дополнительно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкоксила, циклоалкоксила, арилоксила, гетероариоксила, галогена, гидроксила, амино, алкиламина, циано, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, гетероциклического алкоксила, карбоновой кислоты и эфира карбоновой кислоты;

каждый из R₆ и R₇ независимо выбран из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, галогеноалкила, галоалкоксила, гидроксила, амино, циано, алкинила, алкоксила, арилоксила, гидроксиалкила, гетероциклического алкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты и галогена; и

W представляет собой C, S или O, где C дополнительно замещен R₆ или R₇.

Очищенные соединения, представленные формулой (IB) и формулой (IC), далее приводят во взаимодействие с кислотами в растворителях метаноле, дихлорметане или этилацетате с получением солей присоединения кислоты.

Кроме того, данное описание относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения в соответствии с настоящим описанием или их соли, в эффективной терапевтической дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, данное описание относится к применению соединений в соответствии с настоящим описанием или их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарственного средства в качестве ингибитора дипептидилпептидазы (DPP-IV).

Данное описание также относится к соединениям, представленным формулой (I), или их фармацевтически приемлемым солям, где соединения формулы (I) могут быть представлены в свободной форме или в форме солей присоединения кислоты, которые представляют собой фармацевтически приемлемые нетоксичные соли. Фармацевтически приемлемые соли включают гидрохлорид, пара-толуолсульфонат, тартрат, малеат, лактат, метансульфонат, сульфат, фосфат, цитрат, ацетат и трифторацетат, предпочтительно пара-толуолсульфонат, гидрохлорид, тартрат и трифторацетат.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, то следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, обсуждаемые ниже.

Термин “алкил” относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включающей C₁-C₂₀прямоцепочечные и имеющие разветвленную цепь группы. Предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил умеренного размера, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п. Более предпочтительно, она представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил и т.п. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, группа(ы) заместителя(ей) предпочтительно представляет собой галогено, гидроксил, низшую алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероциклический алкил, C(O)R₃ и C(O)NR₃R₄.

Термин “циклоалкил” относится к 3-8 членному состоящему полностью из углерода моноциклическому кольцу, состоящему полностью из углерода 5-членному/6-членному или 6-членному/6-членному конденсированному бициклическому кольцу или мультициклической конденсированной кольцевой (“конденсированная” кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе разделяет соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом в системе) группе, где одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойные связи, но ни одно из колец не имеет полностью конъюгированную систему пи-электронов. Примеры циклоалкильных групп представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексадиенил, адамантил, циклогептил, циклогептатриенил и т.п. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, группа(ы) заместителя(ей) предпочтительно представляет(ют) собой одну или более чем одну, независимо выбранную из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогеноалкила, галогено, гидрокси, низшей алкокси, арила (необязательно замещенного одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низшего алкила или низшей алкокси), арилокси (необязательно замещенной одной или более чем одной группой, где каждая независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низшего алкила или низшей алкокси), 6-членного гетероарила (имеющего от 1 до 3 атомов азота в кольце, где атомы углерода в кольце необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группу галогено, гидрокси, низшего алкила или низшей алкокси), 5-членного гетероарила (имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где атомы углерода и атомы азота группы необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низшего алкила или низшей алкокси), 5- или 6-членного гетероциклического алкила (имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где атомы углерода и азота (если представлены) группы необязательно замещены одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низшего алкила или низшей алкокси), меркапто, (низший алкил) тио, арилтио (необязательно замещенная одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо представляет собой группы галогено, гидрокси, низшего алкила или низшей алкокси), циано, ацил, тиоацил, О-карбамил, н-карбамил, О-тиокарбамил, н-тиокарбамил, С-амидо, н-амидо, нитро, я-сульфонамидо, S-сульфонамидо, C(O)R₃, C(O)NR₃R₄ и -C(O)OR₃.

Термин “алкенил” относится к алкильной группе, как определено выше, имеющий по меньшей мере 2 атома углерода и по меньшей мере одну межуглеродную двойную связь. Типичные примеры включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2-, 3-бутенил и т.п., но не ограничиваются ими.

Термин “алкинил” относится к алкильной группе, как определено выше, имеющей по меньшей мере 2 атома углерода и по меньшей мере одну межуглеродную тройную связь. Типичные примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-, 3-бутинил и т.п., но не ограничиваются ими.

Термин “арил” относится к группам, имеющим по меньшей мере одно ароматическое кольцо, т.е. имеющим конъюгированную систему пи-электронов, включающим состоящую полностью из углерода группу циклического арила, гетероарила и биарила. Указанная арильная группа может быть необязательно замещена одной или более чем одной группой, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогено, тригалогенометила, гидрокси, SR, нитро, циано, алкоксила и алкила.

Термин “гетероарил” относится к арилу, имеющему от 1 до 3 гетероатомов, выбранному из группы, состоящей из N, О, и S в качестве кольцевых атомов, где оставшиеся кольцевые атомы представляют собой C. Указанное кольцо представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пиридил, пирролил, н-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и т.п.

Термин “гетероциклический алкил” относится к группе моноциклического или конденсированного кольца из 5-9 кольцевых атомов, где один или два кольцевых гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О, и S(O)_n (n представляет собой целое число от 0 до 2), оставшиеся кольцевые атомы представляют собой C, дополнительно, кольцо может также иметь одну или более чем одну двойную связь, но не иметь полностью конъюгированной системы пи-электронов. Незамещенный гетероциклический алкил включает пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и т.п

Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине

Патент 2487866