Циклические азаиндол-3-карбоксамиды, их получение и применение в качестве лекарственных препаратов

Циклические азаиндол-3-карбоксамиды, их получение и применение в качестве лекарственных препаратов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к циклическим азаиндол-3-карбоксамидам формулы I:

,

в которой A, R, R¹⁰, R²⁰, R³⁰, R⁴⁰, Y¹, Y², Y³, Y⁴, n, p и q имеют значения, показанные ниже, которые представляют собой ценные фармацевтически активные соединения. Конкретно, они ингибируют фермент ренин и модулируют активность ренин-ангиотензивной системы, и являются пригодными для лечения заболеваний, таких как, например, гипертензия. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, их применению и содержащим их фармацевтическим композициям.

Ренин-ангиотензивная система (RAS; также обозначаемая, как система ренин-ангиотензин-альдостерон, RAAS) является ключевым регулятором сердечно-сосудистых функций, а также баланса электролитов и поддержания объема жидкостей тела, и является определяющим фактором кровяного давления (см., например, E. Lonn, Can. J. Cardiol. 20 (Suppl. B) (2004), 83B; I. A. Reid, Am. J. Physiol.: Advances in Physiology Education 20 (1998), S236). Она действует через ангиотензин II, октапептидный гормон, который связывается с ангиотензиновыми рецепторами. Образование ангиотензина II включает две основных стадии. На первой стадии ренин (EC 3.4.23.15; раньше EC 3.4.99.19 и EC 3.4.4.15), аспартилпротеиназа, состоящая из 340 аминокислот, расщепляет ангиотензиноген, образуя биологически неактивный декапептид ангиотензин I. На второй стадии ангиотензин I превращается в ангиотензин II с помощью цинк-зависимого протеазного ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE). Ренин синтезируется в юкстагломерулярных клетках почек, первоначально в форме биологически неактивного проренина. Он высвобождается из почек и активируется, и последующая RAS активация у людей с нормальных артериальным давлением стимулируется уменьшением объема или снижением количества ионов натрия, или снижением кровяного давления.

RAS активность является главным определяющим фактором нескольких патологических состояний, т.к. ангиотензин II, главная эффекторная молекула данной системы, увеличивает кровяное давление или непосредственно сужением артериальных сосудов, или косвенно высвобождением альдостерона, являющегося задерживающим натрий гормоном из надпочечников, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости, а также обладает ускоряющим рост эффектом на ткани сосудов, сердца и почек, что способствует повреждению органов-мишеней.

Фармакологическая блокада RAS представляет собой хорошо известный способ лечения различных заболеваний, например, гипертензии (см., например, Handbook of Hypertension, W. H. Birkenhager et al. (ed.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1986), vol.8, 489). Однако терапевтический ответ, достигаемый с помощью применяемых в настоящее время типов RAS блокаторов, ACE ингибиторов и блокаторов рецептора ангиотензина, хотя и эффективен, но является ограниченным. Это может быть результатом увеличения концентрации ренина, которое вызывается данными агентами и приводит в результате к увеличению концентрации ангиотензина I, который превращается в ангиотензин II через другие пути, чем посредством ACE. Ингибирование ренина, который контролирует первоначальную и ограничивающую скорость стадию в RAS катализированием расщепления Leu 10-Val 11 пептидной связи ангиотензиногена, что приводит в результате к образованию ангиотензиновых пептидов, будет ингибировать полную RAS и, таким образом, будет более эффективным. Кроме того, тогда как ингибирование ACE также воздействует на концентрацию других пептидов, которые расщепляются ACE, таких как, например, брадикинин, что связано с побочными эффектами ACE ингибиторов, подобно кашлю или ангиоэдеме, ренин является специфическим в том, что ангиотензиноген является его единственным природным субстратом. Таким образом, ингибирование ренина предлагает специфический и мощный способ снижения кровяного давления (см., M. Moser et al., J. Clin. Hypertension, 9 (2007), 701), а также обеспечивает защиту органов, таких как сердце, почки и мозг, и кроме лечения гипертензии, таким образом, является пригодным для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как паралич сердца, сердечная недостаточность, порок сердца, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, гипертрофия сосудов, дисфункция левого желудочка, в частности дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда, рестеноз и стенокардия; заболевания почек, такие как фиброз почечной ткани, почечная недостаточность и слабость почек; диабетические осложнения, такие как нефропатия и ретинопатия; глаукома и церебральные заболевания, такие как внутримозговое кровоизлияние, например (в отношении эффекта RAS на заболевания почек и сердечные нарушения, см., например, U. C. Brewster, Am. J. Med. 116 (2004), 263; J. Gaedeke et al., Expert Opin. Pharmacother. 7 (2006), 377; B. Pilz et al., Hypertension 46 (2005), 569).

Большое количество пептидных и пептидо-миметиковых ингибиторов человеческого ренина с различными стабильными аналогами в переходном состоянии с расщепляющейся пептидной связью разработано приблизительно с 1980, и они способствовали признанию ренина в качестве терапевтической мишени (см., например, B. B. Scott et al., Curr. Protein Pept. Sci. 7 (2006), 241; J. Maibaum et al., Expert Opin. Ther. Patents 13 (2003), 589). Однако данные соединения обычно обладают недостатками, такими как недостаточная биодоступность (см., H. D. Kleinert, Cardiovasc. Drugs Therapy 9 (1985), 645) или продолжительность действия, или высокая стоимость получения. Недавно появился в продаже пероральный активный ингибитор ренина, алискирен (см., Drugs Fut. 26 (2001), 1139; J. Wood et al., J. Hypertens. 23 (2005), 417; M. Azizi et al., J. Hypertens. 24 (2006), 243). Но профиль свойств алискирена еще не является идеальным, например, что касается пероральной биодоступности, и конкретным недостатком алискирена является его сложная молекулярная структура с четырьмя хиральными центрами и его многостадийный синтез. Таким образом, еще имеется необходимость в новых, непептидных, небольших по размеру ингибиторах ренина, которые обладают подходящими свойствами, например, что касается пероральной биодоступности, или имеют несложную структуру и которые легко синтезировать. Настоящее изобретение удовлетворяет данную необходимость предоставлением ренин-ингибирующих циклических азаиндол-3-карбоксамидов формулы I.

Различные азаиндольные производные уже описаны. Например, в WO 01/62255 описывают антивирусные азаиндольные производные, пригодные для лечения человеческого вируса иммунодефицита 1, которые содержат в 3-положении азаиндольного кольца карбоксамидную или глиоксиламидную группу, в которой амидный атом азота является кольцевым членом пиперазиновой молекулы, которая несет при втором кольцевом атоме азота бензоильную группу, пиридин-2-карбонильную группу, фуран-2-карбонильную группу или тиофен-2-карбонильную группу, и которую необязательно можно заместить во 2-положении азаиндольного кольца заместителем, например, таким как насыщенный или ненасыщенный алкил или циклоалкил. В EP 1452525 описывают азаиндольные производные, которые, наряду с прочим, могут содержать в 3-положении азаиндольного кольца карбоксамидную группу, в которой амидный атом азота является кольцевым членом диазациклоалкана, который несет при втором кольцевом атоме азота пиридиновую, пиразиновую, пиридазиновую или пиримидиновую группу, и которые являются ингибиторами трансформирующего фактора роста β (TGF-β), пригодными для лечения, например, фибропролиферативных заболеваний. WO 2005/121175 относится к CD4 миметическим соединениям, которые образуют комплекс с оболочечными белками вируса иммунодефицита человека и являются пригодными для вызывания иммунного ответа, в общем они включают азаиндольные производные, которые могут содержать карбоксамидную группу, амидный атом азота которой является частью кольца. В US 2005/0054631 описывают определенные азаиндольные производные, которые содержат аминогруппу во 2-положении азаиндольного кольца и которые являются ингибиторами полимеразы поли(аденозин 5'-дифосфатрибозы) (PARP), пригодные для лечения различных заболеваний, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой, и сердечно-сосудистые заболевания. WO 93/20078, которая относится к бициклическим гетероциклам, пригодным для лечения различных заболеваний, таких как повреждения головы, субарахноидальное кровоизлияние или астма, обычно включают, наряду с прочим, азаиндолы, которые замещают двумя аминозаместителями. Азаиндол-3-карбоксамиды по настоящему изобретению, в которых амидный атом азота является кольцевым членом 1,4- или 1,5-диазациклоалкеновой кольцевой системы, атом азота в положении 1 азаиндольной кольцевой системы несет циклическую группу, и атом углерода в положении 2 азаиндольной кольцевой системы несет (гетеро)ароматическую группу, еще не описаны.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любого из них:

,

в которой

A выбирают из O, S, N((C₁-C₄)-алкила) и C(R^a)₂;

R^a выбирают из водорода, фтора и (C₁-C₄)-алкила, где две группы R^a являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными, или две группы R^a вместе представляют собой дивалентную (C₂-C₈)-алкильную группу;

R выбирают из водорода, фтора, (C₁-C₄)-алкила, гидрокси-(C₁-C₄)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкила-, фенил-(C₁-C₄)-алкила-, гетероарил-(C₁-C₄)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-O-CO-C_uH_2u-, R¹-NH-CO-C_uH_2u- и (C₁-C₄)-алкил-O-, где все группы R являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R¹ выбирают из водорода, (C₁-C₄)-алкила, гидрокси-(C₁-C₄)-алкила- и H₂N-CO-(C₁-C₄)-алкила-;

R¹⁰ выбирают из водорода, (C₁-C₆)-алкил-O-CO- и (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-O-CO-;

R²⁰ выбирают из фенила и гетероарила, которые необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, гидрокси и циано;

R³⁰ выбирают из (C₃-C₇)-циклоалкила, (C₅-C₇)-циклоалкенила, тетрагидропиранила, фенила и гетероарила, где циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора, (C₁-C₄)-алкила и гидрокси, и фенил и гетероарил необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C₁-C₆)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-, гидрокси-(C₁-C₆)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₆)-алкила-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-O-(C₁-C₆)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-CO-NH-(C₁-C₆)-алкила-, гидрокси, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-O-, гидрокси-(C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₆)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2V-O-(C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-CO-NH-(C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m- и циано;

R⁴⁰ выбирают из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-, фенил-(C₁-C₄)-алкила-, гетероарил-(C₁-C₄)-алкила-, гидрокси-(C₁-C₄)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкила-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2V-O-(C₁-C₄)-алкила-, фенил-O-(C₁-C₄)-алкила-, гетероарил-O-(C₁-C₄)-алкила-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-(C₁-C₄)-алкила-, HO-CO-(C₁-C₄)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-O-CO-(C₁-C₄)-алкила-, H₂N-CO-(C₁-C₄)-алкила-, гидрокси, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-O-, фенил-(C₁-C₄)-алкил-O-, гетероарил-(C₁-C₄)-алкил-O-, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, фенил-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, гетероарил-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-(C₁-C₄)-алкил-O-, HO-CO-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-O-CO-(C₁-C₄)-алкил-O-, H₂N-CO-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-CO-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-CO-O-, (C₁-C₄)-алкил-NH-CO-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-NH-CO-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, нитро, амино, (C₁-C₄)-алкиламино, ди((C₁-C₄)-алкил)амино, (C₁-C₄)-алкил-CO-NH-, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-CO-NH-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)₂-NH-, HO-CO-, (C₁-C₄)-алкил-O-CO-, H₂N-CO-, ((C₁-C₄)-алкил)-NH-CO-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-CO-, циано, HO-S(O)₂-, H₂N-S(O)₂-, ((C₁-C₄)-алкил)-NH-S(O)₂- и ди((C₁-C₄)-алкил)N-S(O)₂-, где все заместители R⁴⁰ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

одна из групп Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой N, и другие являются одинаковыми или различными группами CH или CR⁴⁰;

гетероарил представляет собой ароматическую моноциклическую, 5-членную или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит 1, 2 или 3 одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, где один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или (C₁-C₄)-алкильную группу, и где гетероарильная группа присоединена через кольцевой атом углерода;

m выбирают из 0, 1 и 2, где все значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

n выбирают из 0, 1, 2 и 3;

p и q, которые являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными, выбирают из 2 и 3;

u выбирают из 0, 1 и 2, где все значения u являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

v выбирают из 0, 1 и 2, где все значения v являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

где все алкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или более атомами фтора;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила, если не указано особо;

где все фенильные и гетероарильные группы, присутствующие в R и R⁴⁰, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)₂- и циано.

Если структурные элементы, такие как группы, заместители или значения, могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, они все являются независимыми друг от друга и могут в каждом случае иметь любое из указанных значений, и могут в каждом случае быть одинаковыми или отличными от любого другого данного элемента.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть с нормальной цепью (линейными) или разветвленными. Это также применяют, если данные группы замещают, или если они являются частью другой группы, например, алкил-O-группы (алкилокси группы, алкокси группы) или алкил-S(O)_m-группы. В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может составлять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил, гептил, включая н-гептил, и октил, включая н-октил. Примерами алкил-O- являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и н-пентокси. Примерами алкил-S(O)_m- являются метансульфанил- (CH₃-S-, метилсульфанил-), метансульфинил- (CH₃-S(O)-), метансульфонил- (CH₃-S(O)₂-), этансульфанил- (CH₃-CH₂-S-, этилсульфанил-), этансульфинил- (CH₃-CH₂-S(O)-), этансульфонил- (CH₃-CH₂-S(O)₂-), 1-метилэтансульфанил- ((CH₃)₂CH-S-, 1-метилэтилсульфанил-), 1-метилэтансульфинил- ((CH₃)₂CH-S(O)-) и 1-метилэтансульфонил-((CH₃)₂CH-S(O)₂-). В одном варианте осуществления настоящего изобретения значение m выбирают из 0 и 2, где все значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными.

Замещенную алкильную группу можно заместить в любых положениях, при условии, что полученное в результате соединение является достаточно стабильным и является пригодным в качестве фармацевтически активного соединения. Обязательное условие, чтобы конкретная группа и соединение формулы I было достаточно стабильным и являлось пригодным в качестве фармацевтически активного соединения, применяют обычно относительно всех групп в соединениях формулы I. Если алкильную группу можно монозаместить или полизаместить фтором, ее можно не замещать, т.е. она не несет атомы фтора, или замещать, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами фтора, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, которые могут присутствовать в любых положениях. Например, в фтор-замещенной алкильной группе одна или более метильных групп могут нести три атома фтора каждая и могут присутствовать в виде трифторметильных групп, и/или одна или более метиленовых групп (CH₂) могут нести два атома фтора каждая и присутствовать в виде дифторметиленовых групп. Пояснения относительно замещения группы фтором является также применимыми, если группа дополнительно несет другие заместители и/или является частью другой группы, например, алкил-O-группы. Примерами фтор-замещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фтор-замещенных алкил-O-групп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фтор-замещенных алкил-S(O)_m-групп являются трифторметансульфанил- (CF₃-S-, трифторметилсульфанил-), трифторметансульфинил- (CF₃-S(O)-) и трифторметансульфонил- (CF₃-S(O)₂-).

Если возможно, вышеуказанные пояснения относительно алкильных групп применяют соответственно к дивалентным алкильным группам (алкандиильным группам), включая дивалентные алкильные группы C_uH_2u и C_vH_2v, где группы также могут считаться алкильной частью замещенной алкильной группы. Таким образом, дивалентные алкильные группы, включая дивалентные алкильные группы C_uH_2u и C_vH_2v, могут также быть с нормальной цепью или разветвленными, связи с соседними группами могут находиться в любых положениях и могут начинаться с одного атома углерода или с различных атомов углерода, и их можно заместить фтором. Примерами дивалентных алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂- и -CH₂-C(CH₃)₂-. Примерами фтор-замещенных дивалентных алкильных групп, которые могут содержать 1 2, 3, 4, 5 или 6 атомов фтора, например, являются -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, -C(CH₃)₂-CF₂- и -CF₂-C(CH₃)₂-. Если значение u в дивалентной алкильной группе C_uH_2u или значение v в дивалентной алкильной группе C_vH_2v равно 0 (нулю), две соседние группы, которые присоединены к данной группе, являются непосредственно связанными друг с другом одинарной связью. Например, если группа R⁴⁰ представляет собой группу (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-, где группа соединена с остатком молекулы через C_vH_2v группу, как символически показано линией на конце (дефис) после C_vH_2v группы, представляющей свободную связь, и значение v в ней равно 0, (C₃-C₇)-циклоалкильная группа связана непосредственно через одинарную связь с атомом углерода, который несет группу R⁴⁰. В одном варианте осуществления настоящего изобретения значение v выбирают из 0 и 1, где все значения v являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными.

Число кольцевых атомов углерода в циклоалкильной группе может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. Число кольцевых атомов углерода в циклоалкенильной группе может составлять 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, примерами циклоалкенила являются циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Двойная связь в циклоалкенильной группе может присутствовать в любом положении относительно атома углерода в положении 1, через который данная группа соединена с азаиндольной группой, и, таким образом, циклоалкенил может, например, представлять собой циклопент-1-енил, циклопент-2-енил, циклопент-3-енил, циклогекс-1-енил, циклогекс-2-енил, циклогекс-3-енил, циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклогепт-3-енил, циклогепт-4-енил. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения циклоалкильную группу, такую как (C₃-C₇)-циклоалкил, в определении любой группы, выбирают из подгруппы любых двух или более из указанных конкретных циклоалкильных групп, например, из циклопропила и циклобутила, или из циклопропила, циклобутила и циклопентила, или из циклопропила, циклопентила и циклогексила, или из циклопентила и циклогексила, или из циклопентила, циклогексила и циклогептила. Аналогично, в предпочтительных вариантах осуществления циклоалкенильную группу выбирают из подгруппы любых двух или более из указанных конкретных циклоалкенильных групп, например, из циклопентенила и циклогексенила, или из циклогексенила и циклогептенила, или из циклопент-1-енила, циклопент-2-енила, циклогекс-1-енила, циклогекс-2-енила, циклогепт-1-енила и циклогепт-2-енила, или из циклопент-2-енила, циклопент-3-енила, циклогекс-2-енила, циклогекс-3-енила, циклогепт-2-енила, циклогепт-3-енила и циклогепт-4-енила, или из циклопент-2-енила и циклогекс-2-енила, или из циклопент-2-енила, циклогекс-2-енила и циклогепт-2-енила. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, атом углерода, через который циклоалкенильная группа, представляющая R³⁰, соединена с азаиндольным кольцом, не является частью двойной связи, т.е. циклоалкенильная группа не является циклоалк-1-енильной группой. Циклоалкильные группы и циклоалкенильные группы обычно необязательно замещают одним или более (C₁-C₄)-алкильными заместителями. Т.е. их не замещают, т.е. они не несут алкильные заместители, или замещают, например, 1, 2, 3 или 4 одинаковыми или различными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, например, метильными группами и/или этильными группами и/или изопропильными группами и/или трет-бутильными группами, в особенности метильными группами, где заместители могут присутствовать в любых положениях. Примерами алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Примерами алкил-замещенных циклоалкенильных групп являются 1-метилциклопент-2-енил, 2-метилциклопент-2-енил, 3-метилциклопент-2-енил, 3,4-диметилциклопент-3-енил, 1-метилциклогекс-2-енил, 2-метилциклогекс-2-енил, 3-метилциклогекс-2-енил, 4-метилциклогекс-2-енил, 2-метилциклогекс-3-енил, 3-метилциклогекс-3-енил, 4-метилциклогекс-3-енил, 2,3-диметилциклогекс-2-енил, 4,4-диметилциклогекс-2-енил, 3,4-диметилциклогекс-3-енил. Циклоалкильные группы и циклоалкенильные группы обычно также необязательно замещают одним или более атомами фтора. Т.е. их не замещают, т.е. они не несут атомы фтора, или замещают, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами фтора, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами фтора. Циклоалкильные группы и циклоалкенильные группы также замещают одновременно фтором и алкилом. Атомы фтора могут присутствовать в любых положениях и могут также присутствовать в алкильном заместителе. Примерами фтор-замещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Примерами фтор-замещенных циклоалкенильных групп являются 1-фторциклопент-2-енил, 1-фторциклогекс-2-енил, 4-фторциклогекс-2-енил, 4,4-дифторциклогекс-2-енил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения циклоалкильные группы необязательно не замещают заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила. Если циклоалкильную группу или циклоалкенильную группу можно заместить дополнительными заместителями, подобными гидрокси, как в случае циклоалкильной группы или циклоалкенильной группы, представляющих R³⁰, их можно заместить одним или более данными дополнительными заместителями, подобными только гидрокси, и нельзя заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила, или одним или более данными дополнительными заместителями и одновременно одним или более заместителями, выбранными из фтора и (C₁-C₄)-алкила. Число данных дополнительных заместителей, подобных гидрокси, которые могут присутствовать в циклоалкильной или циклоалкенильной группе, предпочтительно равно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2, например, 1. Суммарное количество всех заместителей в циклоалкильной группе или циклоалкенильной группе предпочтительно равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, более предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, например, 1, 2 или 3. Данные дополнительные заместители, подобные гидрокси, могут присутствовать в любых положениях, при условии, что полученное в результате соединение является достаточно стабильным и является подходящим в качестве подгруппы в фармацевтически активном соединении. Предпочтительно гидрокси заместитель не присутствует в положении 1 циклоалкенильной группы или циклоалкильной группы, представляющих R³⁰, и в циклоалкенильной группе гидрокси заместитель не присутствует при атоме углерода, который является частью двойной связи. Примерами гидрокси-замещенных циклоалкильных групп являются 3-гидроксициклобутил, 2-гидроксициклопентил, 3-гидроксициклопентил, 3,4-дигидроксициклопентил, 2-гидроксициклогексил, 3-гидроксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 2,3-дигидроксициклогексил, 2,4-дигидроксициклогексил, 3,4-дигидроксициклогексил, 3,5-дигидроксициклогексил, 3,4,5- тригидроксициклогексил, 2-гидроксициклогептил, 3-гидроксициклогептил, 4-гидроксициклогептил. Примерами гидрокси-замещенных циклоалкенильных групп являются 5-гидроксициклопент-2-енил, 4-гидроксициклогекс-2-енил, 5-гидроксициклогекс-2-енил, 6-гидроксициклогекс-2-енил, 6-гидроксициклогекс-3-енил. Примерами группы циклоалкилалкил-, которая может присутствовать в группе (C₃-C₇)-циклоалкил-C_vH_2v-, являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, циклопропилдифторметил-, циклобутилдифторметил-, циклопентилдифторметил-, циклогексилдифторметил-, циклогептилдифторметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-.

Тетрагидропиранильная группа, представляющая R³⁰, где группу можно также обозначить, как оксанильную группу или тетрагидро-2H-пиранильную группу, может быть присоединена через любой атом углерода и может представлять тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил. Предпочтительно тетрагидропиранил представляет собой тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения тетрагидропиранил представляет собой тетрагидропиран-4-ил.

В замещенных фенильных группах заместители могут присутствовать в любых положениях. В монозамещенных фенильных группах заместитель может присутствовать во 2-положении, в 3-положении или в 4-положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут присутствовать в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных группах заместители могут присутствовать в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Если фенильная группа несет четыре заместителя, из которых один, два, три или четыре заместителя, например, могут быть атомами фтора, незамещенный кольцевой атом углерода может присутствовать во 2-положении, в 3-положении или в 4-положении. Если полизамещенная фенильная группа или гетероарильная группа несет различные заместители, каждый заместитель может присутствовать в любом подходящем положении, и настоящее изобретение включает все изомеры положения. Число заместителей в замещенной фенильной группе может составлять 1, 2, 3, 4 или 5. Предпочтительно замещенная фенильная группа, и аналогично замещенная гетероарильная группа, несет 1, 2 или 3, в особенности 1 или 2, одинаковых или различных заместителя. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения заместители в замещенных фенильных и гетероарильных группах выбирают из любой подгруппы заместителей, перечисленных в соответствующем определении, например, из заместителей, выбранных из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, или из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкил-O- и циано, или из галогена, (C₁-C₄)-алкила и (C₁-C₄)-алкил-O-, в случае фенильной группы или гетероарильной группы, представляющих R²⁰, где все алкильные группы можно не замещать или замещать одним или более атомами фтора и, в качестве примера заместителей, содержащих фтор-замещенный алкил, заместители, содержащие группу CF₃ (трифторметил), такие как сама CF₃, CF₃-O- или CF₃-S-, могут быть включены в каждый список заместителей в добавление к заместителям, содержащим незамещенный алкил.

В гетероарильной группе, которая является остатком ароматической моноциклической, 5-членной или 6-членной гетероциклической кольцевой системы, кольцевые гетероатомы, приведенные в определении данной группы, могут присутствовать в любой комбинации и могут присутствовать в любом подходящем положении, при условии, что данная группа соответствует ее определению и полученное в результате соединение формулы I является стабильным и подходящим в качестве фармацевтически активного соединения. Один из кольцевых атомов азота, специально упоминаемый в определении гетероарильной группы, который может нести атом водорода или заместитель, такой как алкил, представляет собой кольцевой атом азота в 5-членной кольцевой системе, такой как пиррол, пиразол, имидазол или триазол, к которому присоединен экзоциклический атом или группа. Примерами кольцевых систем, из которых получают гетероарильную группу, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, триазолы, такие как [1,2,3]триазол и [1,2,4]триазол, оксазол ([1,3]оксазол), изоксазол ([1,2]оксазол), тиазол ([1,3]тиазол), изотиазол ([1,2]тиазол), оксадиазолы, такие как [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол и [1,2,5]оксадиазол, тиадиазолы, такие как [1,3,4]тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазины, такие как [1,2,3]триазин, [1,2,4]триазин и [1,3,5]триазин. В одном варианте осуществления настоящего изобретения гетероарильная группа содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома, в другом варианте осуществления настоящего изобретения гетероарил содержит один кольцевой гетероатом, который определяют, как показано. В другом варианте осуществления гетероарил выбирают из тиофенила, тиазолила и пиридинила. В другом варианте осуществления гетероарил выбирают из тиофенила и пиридинила. В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой тиофенил. Гетероарильные группы можно присоединить через любой кольцевой атом углерода. Например, тиофенильная группа (тиенильная группа) может представлять собой тиофен-2-ил (2-тиенил) или тиофен-3-ил (3-тиенил), фуранил может представлять собой фуран-2-ил или фуран-3-ил, пиридинил (пиридил) может представлять собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, пиразолил может представлять собой 1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-4-ил или 2H-пиразол-3-ил, имидазолил может представлять собой 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил или 3H-имидазолил-4-ил, тиазолил может представлять собой тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил, [1,2,4]триазолил может представлять собой 1H-[1,2,4]триазол-3-ил, 2H-[1,2,4]триазол-3-ил или 4H-[1,2,4]триазол-3-ил.

В замещенных гетероарильных группах заместители могут присутствовать в любых положениях, например, в тиофен-2-ильной группе или фуран-2-ильной группе в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в тиофен-3-ильной группе или фуран-3-ильной группе во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в пиридин-2-ильной группе в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в пиридин-3-ильной группе во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в пиридин-4-ильной группе во 2-положении и/или в 3-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении. Предпочтительно замещенную гетероарильную группу замещают одним, двумя или тремя, в особенности одним или двумя, например, одним, одинаковыми или различными заместителями. Если присутствует кольцевой атом азота, который может нести атом водорода или заместитель, заместитель при данном атоме азота может представлять собой, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу или трет-бутильную группу, причем группы можно также монозаместить или полизаместить фтором. Обычно подходящие кольцевые атомы азота в ароматическом кольце гетероарильной группы, например, атом азота в пиридинильной группе или атом азота в [1,2,5]оксадиазолильной группе, и кольцевой атом азота в 6-членном кольце азаиндольной группы может также нести оксидо заместитель -O^-, и соединения формулы I, таким образом, могут присутствовать в форме N-оксида.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, в особенности фтор или хлор.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, например, все возможные энантиомеры и диастереомеры, включая цис/транс изомеры. Настоящее изобретение также включает смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, включая цис/транс изомеры, в любых соотношениях. Асимметрические центры, содержащиеся в соединениях формулы I, например, в незамещенных или замещенных алкильных группах или в диазациклоалкановом кольце, изображенном в формуле I, могут все независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Настоящее изобретение относится к энантиомерам, и к левовращающему и правовращающему антиподу, в энантиомерно чистой форме и практически энантиомерно чистой форме и в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. Настоящее изобретение также относится к диастереомерам в форме чистых и практически чистых диастереомеров и в форме смесей двух или более диастереомеров во всех соотношениях. Настоящее изобретение также включает все цис/транс изомеры соединений формулы I в чистой форме и практически чистой форме и в форме смесей цис изомера и транс изомера во всех соотношениях. Цис/транс изомеризм может возникать, например, в замещенных циклоалкановых кольцах и в диазациклоалкановом кольце, изображенном в формуле I. Получение отдельных стереоизомеров, при желании, может осуществляться разделением смеси согласно общепринятым способам, например, хроматографией или кристаллизацией, или применением стереохимически однородных исходных соединений в синтезе или стереоселективными реакциями. Необязательно, перед разделением стереоизомеров можно осуществлять дериватизацию. Разделение смеси стереоизомеров можно осуществлять на стадии соединения формулы I или на стадии промежуточного соединения в процессе синтеза. Настоящее изобретение также включает все таутомерные ф