2488578 - (карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

(карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Предложены (карбоксиалкиленфенил)фенил оксаламиды формулы (I), где R3 означает Н, F, Cl, Br, CF₃, фенил, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, причем фенил может быть однократно замещен с помощью R12; R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, фенил, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил; R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃; R7, R8, независимо друг от друга, означают Н или (С₁-С₆)-алкил; Х означает (С₂-С₃)-алкилен, который может быть однократно или многократно замещен с помощью R11; m означает 0; R6 означает ОН, F, Cl, Br, CN, ОСН₃, OCF₃, СН₃, CF₃, (С₁-С₆)-алкил или O-(С₁-С₆)-алкил, а алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью ОН, F, Cl, Br или CN; R11 означает (С₂-С₆)-алкинил; R12 означает (С₁-С₆)-алкил; и их физиологически приемлемым солям. Предложенные соединения обладают активностью в отношении рецептора GPR40, и пригодны для получения лекарственного средства для снижения содержания сахара в крови, лечения диабета, увеличения выброса инсулина, лечения заболеваний центральной нервной системы, лечения шизофрении и болезни Альцгеймера. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 35 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к (карбоксиалкиленфенил)фенилоксаламидам, а также к их физиологически приемлемым солям.

В уровне техники уже описаны структурноподобные соединения (см. патент США 2005/0124667), а также их применение в качестве антитромботических средств.

В основу изобретения положена задача получения соединений, которые проявляют пригодное для использования в лечении действие. В особенности, задача состоит в получении новых соединений, которые пригодны для лечения гипергликемии и диабета.

Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где:

R3 означает Н, F, Cl, Br, CN, CF₃, OH, OCF₃, OCHF₂, SCH₃, SCF₃, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, О-(С₁-С₆)-алкил, О-бензил, SO₂-(C₁-C₄)-алкил, SO₃H, SO₂NR9R10, NR9R10 или SO₂-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;

R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CN, CF₃, SCH₃, SCF₃, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, SO₂-(C₁-C₄)-алкил, SO₃H, SO₂NR9R10, NR9R10 или SO₂-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;

R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CN, CF₃, OCF₃, OCHF₂, SCH₃, SCF₃, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, О-(С₁-С₆)-алкил, О-бензил, SO₂-(C₁-C₄)-алкил, SO₃H, SO₂NR9R10, NR9R10 или SO₂-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;

R7, R8, независимо друг от друга, означают Н или (С₁-С₆)-алкил;

Х означает (С₂-С₃)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R6 означает ОН, F, Cl, Br, CN, OCH₃, OCF₃, СН₃, CF₃, (С₁-С₆)-алкил или О-(С₁-С₆)-алкил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью ОН, F, Cl, Br или CN;

R9, R10, независимо друг от друга, означают Н, (С₁-С₆)-алкил или фенил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью F, Cl или Br и фенил может быть однократно или многократно замещен с помощью R6;

R11 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил или NR9R10;

R12 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил), (С₂-С₆)-алкинил, NR9R10, COOH, COO-(C₁-C₄)-алкил, SCH₃, SCF₃, SO₂-(С₁-С₄)-алкил, SO₃H или SO₂NR9R10;

и их физиологически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:

R3 означает Н, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил, О-фенил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;

R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, фенил, О-фенил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;

R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил;

R7, R8 означают Н;

Х означает (С₂-С₃)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;

m означает 0;

R11 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил или NR9R10;

R12 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил), (С₂-С₆)-алкинил, NR9R10, COOH, COO-(C₁-C₄)-алкил;

и их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:

R3 означает Н, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил;

R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, фенил;

R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил;

R7, R8 означают Н;

Х означает (С₂-С₃)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;

m означает 0;

R11 означает (С₂-С₆)-алкинил;

и их физиологически приемлемые соли.

Далее, особенно предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:

R3 означает Н, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил;

R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, фенил;

R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил;

R7, R8 означают Н;

Х означает (С₂-С₃)-алкилен, причем Х связан с циклом в положении 4;

m означает 0;

и их физиологически приемлемые соли.

Согласно дальнейшему варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:

R3 означает Н, F, Cl, Br, CN, CF₃, OH, OCF₃, OCHF₂, SCH₃, SCF₃, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, СО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, О-(С₁-С₆)-алкил, О-бензил, SO₂-(C₁-C₄)-алкил, SO₃H, SO₂NR9R10, NR9R10 или SO₂-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;

R7, R8, независимо друг от друга, означают Н или (С₁-С₆)-алкил;

Х означает (С₂-С₃)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R11 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил или NR9R10;

и их физиологически приемлемые соли.

R3 означает Н, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, фенил, О-фенил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;

R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил;

R7, R8 означают Н;

Х означает (С₂-С₃)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;

m означает 0;

R11 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил или NR9R10;

R12 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, NR9R10, COOH, COO-(C₁-C₄)-алкил;

и их физиологически приемлемые соли.

R3 означает Н, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, фенил;

R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, фенил;

R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил;

R7, R8 означают Н;

Х означает (С₂-С₃)-алкилен;

m означает 0;

и их физиологически приемлемые соли.

R3 означает Н, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил;

R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил, фенил;

R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF₃, СООН, СОО-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкил;

R7, R8 означают Н;

Х означает (С₂-С₃)-алкилен, причем Х связан с циклом в положении 4;

m означает 0;

и их физиологически приемлемые соли.

Согласно одному варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где Х означает -(СН₂)₂-.

Согласно одному варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где Х означает -(СН₂)₃-.

Согласно одному варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где группа -Х-СООН связана с циклом в положении 3.

Согласно одному варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где группа -Х-СООН связана с циклом в положении 4.

Если в соединениях формулы (I) остатки или заместители могут встречаться многократно, то все они, независимо друг от друга, могут иметь указанное значение и быть одинаковыми или разными.

Алкильные, алкенильные, алкинильные и алкиленовые остатки в остатках Х, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 могут быть как линейными, так и разветвленными.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров и их диастереомеров и их смесей.

Объектом настоящего изобретения, далее, являются как смеси стереоизомеров формулы (I), так и чистые стереоизомеры формулы (I), а также смеси диастереомеров формулы (I), как и чистые диастереомеры. Разделение смесей осуществляют, например, хроматографическим путем.

Настоящее изобретение включает все возможные таутомерные формы соединений формулы (I).

Фармацевтически приемлемые соли по причине их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными, соответственно, базовыми соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны обладать фармацевтически приемлемым анионом или катионом. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (как магниевые и кальциевые соли), соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, как, например, трифторацетат, также входят в рамки данного изобретения как полезные промежуточные продукты для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в случае нетерапевтических, например, in vitro, применений.

Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки настоящего изобретения и составляют дальнейший аспект изобретения.

В нижеследующем контексте все указания на «соединение(ния) согласно формуле (I)» относятся к соединению(ниям) формулы (I), как указанное(ные) выше, а также его(их) солям и сольватам, как описывается в данном контексте.

Под термином «алкильный остаток» понимают линейную или разветвленную углеводородную цепь, как, например, метил, этил, изопропил, трет-бутил, гексил. Алкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены, как описано выше.

Настоящее изобретение также охватывает сольваты, гидраты и спиртовые аддукты соединений формулы (I).

Соединение(ния) формулы (I) можно вводить также в сочетании с другими биологически активными веществами.

Количество соединения согласно формуле (I), которое является необходимым для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. В основном, суточная доза находится в диапазоне значений от 0,3 мг до 100 мг (в частности, от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может находиться, например, в диапазоне значений от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которая может вводиться более пригодным образом в виде инфузии от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 100 мг, в частности, от 1 нг до 100 мг на миллилитр биологически активного вещества. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг и перорально вводимые разовые лекарственные формы, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 мг до 1000 мг, в частности, от 10 мг до 600 мг, биологически активного вещества. Для терапии вышеуказанных состояний соединения согласно формуле (I) могут использоваться сами по себе как соединение, предпочтительно, однако, они вместе с приемлемым носителем находится в форме фармацевтической композиции. Носитель должен быть, естественно, приемлем в том смысле, что он является совместимым с другими компонентами композиции и не вреден для здоровья пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость или и то и другое и, предпочтительно, используется вместе с соединением для приготовления готовой лекарственной формы в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05% масс. до 95% масс. биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения согласно формуле (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать в соответствии с известными фармацевтическими способами, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой такие, которые пригодны для орального, ректального, локального, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя наиболее пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести подвергаемого лечению состояния и от типа используемого в каждом случае соединения согласно формуле (I). Также дражированные готовые лекарственные формы и дражированные лекарственные формы с пролонгированным действием входят в рамки настоящего изобретения. Предпочтительны резистентные к кислоте желудочного сока и желудочному соку готовые лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, капсулы-облатки, таблетки для рассасывания или таблетки, которые в каждом случае содержат определенное количество соединения согласно формуле (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции можно получать, как уже упоминалось, согласно любому пригодному фармацевтическому способу, включающему стадию, в случае которой биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) вводят в контакт. В общем, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или высокодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, таблетку можно получать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования соединения в свободнотекучей форме в подходящем аппарате, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом/диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем, в подходящем аппарате.

Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (сублингвального) введения, включают таблетки для рассасывания, которые содержат соединение согласно формуле (I) вместе с вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения включают, предпочтительно, стерильные водные композиции, содержащие соединение согласно формуле (I), которые предпочтительно изотоничны с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции вводят, предпочтительно, внутривенно, хотя введение можно осуществлять также подкожно, внутримышечно или интрадермально в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно можно получать тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор делают стерильным и изотоничным с кровью. Предлагаемые согласно изобретению инъецируемые композиции содержат, в общем, от 0,1% масс. до 5% масс. активного соединения.

Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения находятся, предпочтительно, в виде содержащих одноразовую дозу суппозиториев. Их можно получать тем, что соединение согласно формуле (I) смешивают с одним или несколькими обычными носителями, например, масло какао, и образующуюся смесь формуют.

Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся, предпочтительно, в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно использовать вазелины, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и сочетания двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество, в общем, находится в композиции в концентрации от 0,1% масс. до 15% масс., например, от 0,5% масс. до 2% масс.

Также возможно трансдермальное введение. Пригодные фармацевтические композиции для трансдермальных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри содержат, пригодным образом, биологически активное вещество, в случае необходимости, забуференном водном растворе, растворенным и/или диспергированным в улучшающем адгезию средстве или диспергированным в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет примерно от 1% до 35%, предпочтительно, примерно от 3% до 15%. В качестве особой возможности, как, например, описывается в Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986), биологически активное вещество может высвобождаться за счет электротранспорта или ионофореза.

В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны: все антидиабетические средства, которые указаны в Roten Liste 2007, глава 12; все средства для похудания/средства для снижения аппетита, которые указаны в Roten Liste 2007, глава 1; все средства, понижающие уровень липидов в крови, которые указаны в Roten Liste 2007, глава 58. Их можно комбинировать с предлагаемым согласно изобретению соединением формулы (I), в особенности, для синергического усиления действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где несколько биологически активных веществ находятся в одной фармацевтической композиции. По большей части нижеуказанные биологически активные вещества представлены в словаре Фармакопеи США USAN и международных названий лекарственных средств, Фармакопея США, Роквилл, 2001.

Антидиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus^® (см. ) или HMR 1964 или Levemir^® (инсулиндетемир) или такие, которые описываются в Международной заявке WO-2005/005477 (Novo Nordisk), быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), вводимые путем ингаляции инсулины, как, например, Exubera^®, или оральные инсулины, как, например, IN-105 (Nobex) или Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), GLP-1-производные или GLP-1-агонисты, как, например, эксенатид, лираглутид или такие, которые указаны в Международных заявках WO-98/08871, WO-2005/027978, WO-2006/037811, WO-2006/037810 фирмы Novo Nordisk A/S, в Международной заявке WO-01/04156 фирмы Zealand или в Международной заявке WO-00/34331 фирмы Beaufour-Ipsen, прамлинтидацетат (симлин; Amylin Pharmaceuticals), BIM-51077, PC-DAC:эксендин-4 (аналог эксендина-4, который ковалентно связан с рекомбинантным человеческим альбумином), агонисты, как, например, описываемые D. Chen и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 943 (2007), такие, как описываемые в Международной заявке WO-2006/124529, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества.

Антидиабетические средства также включают агонисты рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), как, например, описываемые в Международной заявке WO-2006/121860.

Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно включают:

сульфонилмочевины;

бигуанидины;

меглитиниды;

оксадиазолидиндионы;

тиазолидиндионы;

ингибиторы глюкозидазы;

ингибиторы гликогенфосфорилазы;

антагонисты глюкагона;

активаторы глюкокиназы;

ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы;

модуляторы транспортера глюкозы 4 (GLUT4);

ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT);

GLP-1-агонисты;

активаторы калиевого канала, как, например, пинацидил, кромакалим, диазоксид или такие, как описываемые R. D. Carr и др., Diabetes, 52, 2513-2518 (2003), J. B. Hansen и др., Current Medical Chemistry, 11, 1595-1615 (2004), T. M. Tagmose и др., J. Med. Chem., 47, 3202-3211 (2004), или M. J. Coghlan и др., J. Med. Chem., 44, 1627-1653 (2001); или такие, как описываемые в Международных заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S;

ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV);

сенсибилизаторы инсулина;

ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза;

модуляторы поглощения глюкозы, транспорта глюкозы и обратной резорбции глюкозы;

ингибиторы 11β-HSD1;

ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР1В);

модуляторы натрийзависимого транспортера глюкозы 1 или 2 (SGLT1, SGLT2);

изменяющие жировой обмен соединения, как антигиперлипидемические биологически активные вещества и антилипидемические биологически активные вещества;

соединения, снижающие потребление пищевых продуктов;

соединения, повышающие термогенез;

модуляторы PPAR и RXR (ретиноид Х - рецептор); и

биологически активные вещества, которые воздействуют на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором HMGCoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А), как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин, L-659699.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид, FM-VP4 (ситостанол/кампестероласкорбилфосфат; Forbes Medi-Tech, WO-2005/042692, WO-2005/005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO-2005/021497, WO-2005/021495), или с соединениями, как описываемые в WO-2002/066464, WO-2005/000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) или WO-2005/044256 или WO-2005/062824 (Merck & Co.) или WO-2005/061451 и WO-2005/061452 (AstraZeneca AB) и WO-2006/017257 (Phenomix) или WO-2005/033100 (Lipideon Biotechnology AG), или как описываемые в WO-2004/097655, WO-2004/000805, WO-2004/000804, WO-2004/000803, WO-2002/050068, WO-2002/050060, WO-2005/047248, WO-2006/086562, WO-2006/102674, WO-2006/116499, WO-2006/121861, WO-2006/122186, WO-2006/122216, WO-2006/127893, WO-2006/137794, WO-2006/137796, WO-2006/137782, WO-2006/137793, WO-2006/137797, WO-2006/137795, WO-2006/137792, WO-2006/138163.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Vytorin™, твердой комбинацией эзетимиба с симвастатином.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с твердой комбинацией эзетимиба с аторвастатином.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с твердой комбинацией эзетимиба с фенофибратом.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с твердой комбинацией фенофибрата с розувастатином.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с синордиа (R), твердой комбинацией фенофибрата с метформином.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ISIS-301012, антисмысловым олигонуклеотидом, который способен регулировать ген аполипопротеина В.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистом PPAR(активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-гамма, как, например, розиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (ривоглитазон).

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Competact™, твердой комбинацией пиоглитазонгидрохлорида с метформингидрохлоридом.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Tandemact™, твердой комбинацией пиоглитазона с глимепридом.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с твердой комбинацией пиоглитазонгидрохлорида с агонистом ангиотензина II, как, например, ТАК-536.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами PPAR(активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-альфа, как, например, GW-9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674 или такие, как описываемые в WO-2001/040207, WO-2002/096894, WO-2005/097076.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании со смешанными агонистами PPAR (активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-альфа/гамма, как, например, навеглитазар, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE-8042, AVE-8134, AVE-0847, CKD-501 (лобеглитазонсульфат) или как описываемые в РСТ/US 00/11833, PCT/US 00/11490, заявке на патент ФРГ 10142734.4 или в статье J. P. Berger и др., TRENDS in Pharmacological Sciences, 28(5), 244-251 (2005).

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами PPAR(активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-дельта, как, например, GW-501516 или как описываемые в WO-2006/059744, WO-2006/084176, WO-2006/029699, WO-2007/039172 - WO-2007/039178.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с метаглидазеном или с МВХ-2044 или другими частичными агонистами/антагонистами PPAR(активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-гамма.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором МТР(микросомальный белок переноса триглицерида), как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757, AS-1552133 или такие, как описываемые в WO-2005/085226, WO-2005/121091, WO-2006/010423.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором СЕТР(белок переноса сложного эфира холестерина), как, например, торцетрапиб или JTT-705 или такие, как описываемые в WO-2006/002342, WO-2006/010422, WO-2006/012093, WO-2006/073973, WO-2006/072362, WO-2006/097169, WO-2007/041494.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором резорбции желчной кислоты (см., например, патент США 6245744, патент США 6221897 или WO-00/61568), как, например, HMR 1741 или такие, как описываемые в патенте ФРГ 10 2005 033099.1 или патенте ФРГ 10 2005 033100.9, WO-2007/009655-56.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с полимерным адсорбером желчной кислоты, как, например, холестирамин или колесевелам.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с индуктором рецептора LDL (липопротеин низкой плотности; см. патент США 6342512), как, например, HMR1171, HMR1586 или такие, как описываемые в WO-2005/097738.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с усилителем экспрессии АВСА1, как, например, описываемые в WO-2006/072393.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с терапевтическим средством RNAi, которое направлено против PCSK9 (пропротеин-конвертаза-субтилизин/кексин, тип 9).

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Omacor^® (омега-3-жирные кислоты; высококонцентрированные этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты).

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором АСАТ(ацил-СоА: холестеринацилтрансфераза), как, например, авасимиб или SMP-797.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117, пробукол, токоферол, аскорбиновая кислота, β-каротин или селен.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с витамином, как, например, витамин В6 или витамин В12.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модулятором липопротеин-липазы, как, например, ибролипим (NO-1886).

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором АТФ(аденозинтрифосфат)-цитрат-лиазы, как, например, SB-204990.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором сквален-синтетазы, как, например, BMS-188494, TAK-475 или как описываемые в WO-2005/077907, патенте Японии 2007/022943.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с антагонистом липопротеина(а), как, например, гемкабен (CI-1027).

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистом GPR109A (агонистом рецептора HM74A; NAR-агонистом (агонистом рецептора никотиновой кислоты)), как, например, никотиновая кислота или «ниацин с пролонгированным высвобождением» в сочетании с МК-0524А или такие, как описываемые в WO-2006/045565, WO-2006/045564, WO-2006/069242, WO-2006/124490, WO-2006/113150, WO-2007/017261, WO-2007/017262, WO-2007/017265, WO-2007/015744, WO-2007/027532.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистом GPR116, как, например, описываемые в WO-2006/067531, WO-2006/067532.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором липазы, как, например, орлистат или цетилистат (ATL-962).

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с инсулином.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, гликлазид или глимепирид.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с усиливающим секрецию инсулина веществом, как, например, КСР-265 (WO-2003/097064) или такие, как описываемые в WO-2007/026761.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами глюкозозависимого инсулинотропического рецептора (GDIR), как, например, APD-668.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с бигуанидом, как, например, метформин.

Согласно снова одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с меглитинидом, как, например, репаглинид, натеглинид или митиглинид.

Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с комбинацией митиглинида с глитазоном, как, например, пиоглитазонгидрохлорид.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят вместе с комбинацией митиглинида с ингибитором альфа-глюкозидазы.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон или соединения, описываемые в WO-97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation, как, в особенности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором α-глюкозидазы, как, напимер, миглитол или

(карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

Патент 2488578