Способ получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она

Способ получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она, представляющих интерес в синтезе препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она общей формулы I,

I а-и
Индекс	R1	R2	R3
Ia	ОМе	ОМе	Н
Iб	ОМе	ОМе	Me
Iв	ОМе	ОМе	Et
Iг	ОМе	ОМе	Bn
Iд	ОСН2СН2О	Me
Ie	ОМе	ОМе	Ph
Iж	ОМе	ОМе	n-МеС6Н4
Iз	ОМе	ОМе	n-BrC6H4
Iи	Cl	Н	Ph

которые могут быть использованы в синтезе аналогов гиполипидемического препарата флувастатина [W.Wang, Т.Ikemoto, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3875-3 878], алкалоида фулигокандина Б, обладающего противораковой активностью [В.Pettersson, V.Hasimbegovic, J.Bergman, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 238-239].

В литературе описаны различные подходы к синтезу 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов, однако все методы основаны на использовании субстратов, уже содержащих индольный каркас. Среди них можно выделить альдольную конденсацию 2-формил-1H-индола с кетонами [М.Pailer, E.Schaffer, I.Schlaeger, Monatsh. Chem., 1979, 110, 589-592] и реакцию Виттига между 2-формил-1H-индолами и илидами фосфора в кипящем толуоле [М.Eitel, U.Pindur, Synthesis, 1989, 364-367]. Кроме того, 4-(индол-2-ил)бут-3-ен-2-оны получали алкенилированием 3-арил-1Н-индолов метил-3-метоксиакрилатом в присутствии POCl₃ [W.Wang, Т.Ikemoto, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3875-3878] и катализируемым палладием кросс-сочетанием электрофильных алкенов с (2-индолил)силанами [R.С.Larock, E.К.Yum, M.D.Refvik, J.Org. Chem., 1998, 63, 7652-7662]. Недостатками перечисленных методов являются низкие выходы, необходимость использования труднодоступных исходных субстратов, применение дорогостоящих катализаторов.

В основе заявляемого технического решения лежит описанный ранее способ получения 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов взаимодействием 2-(N-тозиламино)бензгидролов с N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида при кипячении в уксусной кислоте в присутствии Н₃РО₄ [патент РФ №2294325. Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов // Смирнов С.С., Бутин А.В. МПК C07D 209/12, опубл. 27.02.07 г.]. Недостатком данного способа является низкий выход целевых продуктов.

Задачей создания изобретения является оптимизация условий проведения процесса получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она I [патент РФ №2294325. Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов // Смирнов С.С., Бутин А.В.].

Техническим результатом является повышение выходов целевых индолов за счет изменения условий проведения реакции.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она I смесь легко доступных 2-(N-тозиламино)бензгидролов II [A.V.Butin, S.K.Smirnov, T.A.Stroganova, W.Bender, G.D.Krapivin, Tetrahedron 2007, 63, 474-491] и N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида III термостатируют в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств соляной кислоты при температуре 40°С в течение 48 часов, что позволяет избежать осмоления реакционной смеси и повысить выходы целевых индолов до 67%.

Индекс	R1	R2	R3
Ia	ОМе	ОМе	Н
Iб	ОМе	ОМе	Me
Iв	OMe	OMe	Et
Iг	OMe	OMe	Bn
Iд	OCH2CH2O	Me
Ie	OMe	OMe	Ph
Iж	OMe	OMe	n-МеС6Н4
Iз	OMe	OMe	n-BrC6H4
Iи	Cl	H	Ph

Полученный технический результат позволяет повысить выходы целевых 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов Ia-и на 15-20% по сравнению с описанным способом [патент РФ №2294325. Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов // Смирнов С.С., Бутин А.В.] за счет изменения условий проведения реакции, а именно - температуры реакции и кислотного катализатора.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-онов Iб-и приведены в таблице 1.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления предлагаемого способа получения 4-{5,6-диметокси-3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она Ie.

Пример 1.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл CF₃COOH и 25 мл дихлорметана термостатируют при температуре 25°С в течение 4 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 31% (0.15 г).

Т_пл=172-173°С.

Найдено для C₂H₂₅NO₅S, %: С, 69.17; Н 5.19; N 3.07.

Вычислено: С, 68.91; Н 5.30; N 2.95.

Спектр ¹Н ЯМР (DMSO-d6), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.29 (с, 3Н, Me), 2.36 (с, 3Н, Me), 3.77 (с, 3Н, ОМе), 4.05 (с, 3Н, ОМе), 6.01 (д, J=16.5 Гц, 1Н,=СН), 6.62 (с, 1Н, H_Ar), 7.17 (м, 2Н, H_Ar), 7.19-7.26 (м, 2Н, H_Ar), 7.40-7.47 (м, 3Н, H_Ar), 7.55 (м, 2Н, H_Ar), 7.86 (с, 1Н, H_Ar), 8.09 (д, J=16.5 Гц, 1Н,=СН).

Пример 2.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл CF₃COOH и 25 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 22% (0.10 г).

Пример 3.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл CF₃COOH и 25 мл бензола термостатируют при 40°С в течение 48 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют бензолом (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен:гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 42% (0.20 г).

Пример 4.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл CF₃COOH и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют бензолом (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 41% (0.19 г).

Пример 5.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 1 мл насыщенного раствора 4-толуолсульфокислоты в бензоле и 15 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют бензолом (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 36% (0.17 г).

Пример 6.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль)N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 0.5 г Amberlyst 15 и 15 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, экстрагируют бензолом (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 47% (0.22 г).

Пример 7.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 2.5 мл HCl и 15 мл уксусной кислоты термостатируют при температуре 40°С в течение 48 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 67% (0.32 г).

Пример 8.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 5 мл HCl и 15 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 44% (0.21 г).

Пример 9.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 2.5 мл H₂SO₄ и 15 мл уксусной кислоты термостатируют при температуре 40°С в течение 1 часа (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 21% (0.10 г).

Пример 10.

Смесь 0.50 г (1.1 ммоль) 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола (IIe), 0.33 г (1.3 ммоль) N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида, 2.5 мл H₃PO₄ и 15 мл уксусной кислоты термостатируют при температуре 40°С в течение 48 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл), объединенные органические фракции сушат Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан (1:6). Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 29% (0.14 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии условий проведения реакции на выход 4-{5,6-диметокси-3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-ен-2-она (примеры 1-10).

Как видно из таблицы 2, оптимальными условиями получения целевого продукта 4-{5,6-диметокси-3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-ен-2-она Ie является термостатирование смеси 4,5-диметокси-2-(N-тозиламино)бензгидрола Не, N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метил)бензолсульфамида III, соляной кислоты в уксусной кислоте при температуре 40°С в течение 48 часов. Проведение реакции в других системах растворитель/кислота сопровождается осмолением реакционной среды и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Более длительное термостатирование реакционной смеси при температуре 40°С в системе уксусная кислота/соляная кислота не приводит к увеличению выхода целевых продуктов.

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход 4-{5,6-диметокси-3-фенил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-ен-2-она Ie
Пример	Растворитель	Кислота	Температура, °С	Время реакции, ч	Выход, %
1	CH2Cl2	CF3COOH	25	4	31
2	CH2Cl2	CF3COOH	40	1	22
3	Бензол	CF3COOH	40	48	42
4	Бензол	CF3COOH	80	2	41
5	Бензол	TsOH	80	0.25	36
6	Бензол	Amberlyst 15	80	1	47
7	АсОН	HCl	40	48	67
8	АсОН	HCl	118	0.25	44
9	АсОН	H2SO4	40	1	21
10	АсОН	H3PO4	40	48	24

Предлагаемым способом получен ряд производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она Ia-и с выходами 49-67%, тогда как выходы целевых продуктов в прототипе [патент РФ №2294325. Способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов // Смирнов С.С., Бутин А.В.] составляют 27-46%.

Способ получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она общей формулы I,

Индекс	R1	R2	R3
Ia	ОМе	ОМе	Н
Iб	ОМе	ОМе	Me
Iв	ОМе	ОМе	Et
Iг	ОМе	ОМе	Bn
Iд	OCH2CH2O	Me
Ie	ОМе	ОМе	Ph
Iж	ОМе	ОМе	n-МеС6Н4
Iз	ОМе	ОМе	n-BrC6H4
Iи	Cl	Н	Ph

характеризующийся тем, что смесь 2-(N-тозиламино)бензгидрола формулы: где значения R¹-R³ приведены выше, и N-[(фуран-2-ил)метил]-4-метилбензолсульфамида в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств соляной кислоты термостатируют при температуре 40°С в течение 48 ч.