Новые имидазолидиновые соединения как модуляторы андрогенных рецепторов

Новые имидазолидиновые соединения как модуляторы андрогенных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение касается имидазолидиновых соединений, которые могут оказывать воздействие на активность андрогенных рецепторов (AR). В одном аспекте соединение по изобретению представляет собой антагонист или частичный антагонист и пригодно для профилактики и/или лечения андрогензависимых опухолей и/или любых состояний, при которых может быть вредна AR-стимуляция, таких как акне, алопеция и/или гирсутизм; или в другом аспекте соединение по изобретению является селективным модулятором андрогенных рецепторов (агонистом или смешанным агонистом/антагонистом), который можно использовать для лечения состояний кахексии и болезней с мышечным истощением (включая, но не ограничиваясь этим, индуцированную раком кахексию, ВИЧ-индуцированную, глюкокортикоид-индуцированную, индуцированную иммобилизацией, индуцированную диетой потерю мышечной массы, термические ожоги, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, хроническую обструктивную болезнь легких), возрастное ухудшение функционального состояния (включая, но не ограничиваясь этим, саркопению) и/или мужской или женский остеопороз. Настоящее изобретение также касается способов получения соединений по изобретению, фармацевтических композиций, содержащих соединение по изобретению, и применения соединения по изобретению для профилактики или лечения раскрытых здесь заболеваний.

У мужчин андрогены, основными типичными эндогенными представителями которых являются тестостерон и его метаболит 5α-DHT, связаны с развитием и сохранением первичных мужских половых признаков (эпидидимиса, семенного протока, простаты, наружных половых органов) и вторичных мужских половых признаков (развития волосяного покрова, мускулатуры гортани, распределением жировой ткани, поведением и либидо). Кроме того, они содействуют развитию мышц и костей, а также действуют на гемопоэз, центральную нервную систему и половую функцию.

У женщин андрогены вовлечены, среди прочего, в развитие и сохранение костной ткани и либидо.

Прогрессирующее снижение уровней циркулирующих андрогенов у стареющих мужчин (PADAM - частичное снижение уровней андрогенов у стареющих мужчин) вносит свой вклад в ряд специфических клинических проявлений, включая остеопороз, потерю мышечной массы и силы мышц, сниженное либидо и сексуальную дисфункцию, анемию и изменение когнитивной способности, перепады настроения, депрессию (см. обзор в: Kaufman JM and Vermeulen A., 2005, Снижение уровней андрогенов у пожилых мужчин и их клинические и терапевтические последствия, Endocr Rev. 26:833-76). Однако клиническая безопасность андрогенной терапии сердечно-сосудистых болезней и заболеваний простаты сомнительна. Таким образом, андрогеные добавки не рекомендуются для здоровых пожилых мужчин (Liu FY и др. 2004, Клинический обзор 171: обоснование, эффективность и безопасность андрогенной терапии для пожилых мужчин: будущее исследование и текущие практические рекомендации, J. Clin. Endocrinol. Metab. 89: 4789-96).

Синдром, связанный со снижением уровней циркулирующих андрогенов (ADIF - снижение андрогенов у женщин), описан также у женщин. Он может иметь различные причины, в числе которых старение, химиотерапия и инфицирование вирусом СПИДа. Сопутствующие симптомы включают: остеопороз/остеопению, саркопению и мышечную слабость, сниженное либидо, сексуальную дисфункцию, изменение когнитивной способности, перепады настроения и депрессию. Описан также эндометриоз и повышенный риск рака молочной железы, матки и яичников (Davison SL и Davis SR, 2003, Андрогены у женщин, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 85: 363-366). Введение женщинам высоких доз андрогенов может приводить к появлению признаков мужеподобности, перепадам настроения и акне. Этот риск надо принимать во внимание при введении андрогенов женщинам.

Ограничения применения стероидных агонистов или антагонистов андрогенных рецепторов становятся очевидны, так как их применение отягощено нежелательными эффектами вследствие их метаболизма в другие половые гормоны и стероиды, которые, в свою очередь, индуцируют нежелательные эффекты.

Следовательно, исследуются и чрезвычайно желательны нестероидные альтернативы, так как они допускают благотворное воздействие тестостерона на конкретные органы (костную и мышечную ткань) и на сохранение либидо и с меньшей вероятностью дают вторичные эффекты в определенных тканях, например в простате у мужчин и матке у женщин, поскольку они не причиняют вреда гормональной системе. Они представляют собой безопасную альтернативу общепринятым способам лечения при любых патологиях, связанных с дефицитом андрогена, включая остеопороз или саркопению и сниженное либидо, связанное с синдромами PADAM- и ADIF-типа. Их также можно применять для лечения кахексии, вызванной специфическими заболеваниями, такими как рак или СПИД, или для лечения потери мышечной массы, вызванной длительным лечением глюкокортикоидами. Кроме того, их можно применять для лечения андрогензависимых опухолей, таких как рак простаты или гиперплазия, рост которых на ранней стадии обычно можно регулировать, вводя стероидные антиандрогены.

Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM - selective androgen receptor modulators) с нестероидной структурой имеют молекулы, которые действуют в качестве лигандов андрогенного рецептора (AR) с некоторой степенью тканевой специфичности.

Важность AR как мишени является огромной во многих областях обнаружения лекарств и лекарственной терапии. Предполагается, что раскрытые здесь соединения по изобретению действуют двумя основными способами:

- как антагонисты (полные или частичные) ингибиторы AR могут применяться в онкологии и могут быть частично пригодны для лечения андрогензависимого рака простаты. Их также можно применять для мужской контрацепции и для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, рака яичников и молочной железы (сравнительный обзор см. Mohler и др., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15 (11), 1565-1585);

- как агонисты (полные или частичные, в том числе смешанные агонисты/антагонисты) они могут быть частично пригодны для лечения метаболических и эндокринных заболеваний, расстройств, в особенности возрастных заболеваний и состояний кахексии. Кроме того, благодаря присутствию в костных клетках, SARM можно с пользой применять для развития и сохранения скелета.

К сожалению, доступные в настоящее время андрогены все еще вызывают побочные эффекты (например, гинекомастию или болезненность молочной железы), из-за низкой тканевой селективности и эффективности высоко желательны SARM с меньшим количеством побочных эффектов.

EP-A-0966447 раскрывает ряд имидазолидиновых соединений, пригодных для лечения состояний, опосредованных воспалительными и иммунными клетками, которые действуют, ингибируя взаимодействие клеточных адгезивных молекул. Хотя раскрытые здесь соединения аналогичны соединениям по настоящему изобретению, в некоторых отношениях отсутствует раскрытие каких-либо соединений, попадающих в область настоящего изобретения.

EP-A-0572191 раскрывает определенные имидазолидины, замещенные йодпропаргильной группой, пригодные в качестве противомикробных агентов.

WO 2007/137874 раскрывает имидазолидиновые соединения, аналогичные соединениям по настоящему изобретению, но в которых в формуле (I), по меньшей мере, один из R^3a или R^3b представляет собой OH, SH или их производное. Эти соединения требуют, чтобы группа OH или SH была доступна в активных соединениях для возможности связывания His-874 андрогеного рецептора. Эти соединения демонстрируют высокую in vitro активность, но досадно низкую in vivo активность, так что эти соединения не считаются коммерчески жизнеспособными.

Неожиданно было обнаружено, что можно существенно повысить in vivo активность, устраняя из положения R³ слабокислую фенольную OH или SH группу или производные, которые могут давать эту OH или SH группу.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по изобретению могут демонстрировать хорошую абсорбцию, хороший период полураспада, хорошую растворимость, хорошую биологическую доступность и хорошую метаболическую стабильность. В отдельном аспекте соединение по изобретению демонстрирует неожиданные значительные улучшения фармакологических свойств, специфическую улучшенную биологическую доступность.

Таким образом, настоящее изобретение касается имидазолидиновых производных и способов идентификации и конструирования соединения по изобретению, которое влияет на активность андрогенных рецепторов.

В частности, настоящее изобретение касается соединения по изобретению согласно приведенной ниже формуле Ia:

где

X означает O или S;

R¹ означает H; или R¹ выбран из C₁-C₆ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C ₃ -C ₆ алкенила, C ₃ -C ₆ алкинила и C₁-C₆ ацила; каждый из которых необязательно может быть замещен цианогрупой, одним или большим количеством атомов галогена, гидроксилом или представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкокси;

R^2a выбран из H, S(O₂)OH, P(O)(OH)₂ и C(O)(CH₂)_n1C(O)OH; или R^2a выбран из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ ацила и C ₃ -C ₆ алкенила; каждый из которых необязательно может быть замещен арилом, амино или карбокси; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R^2b и R^2c независимо выбран из H и C₁-C₆ алкила; или R^2b и R^2c могут быть объединены вместе с образованием C₃-C₇ циклоалкила;

R^3a означает H, атом галогена, циано или нитро; или R^3a представляет собой C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, нитро, гидроксилом или C₁-C₄ алкокси; или R^3a представляет собой амидогруппу, необязательно замещенную C₁-C₆ алкилом;

каждый R^3b независимо означает атом галогена, циано или нитро; или каждый R^3b независимо представляет собой C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный цианогруппой или галогеном; или каждый R^3b представляет собой амидогруппу, необязательно замещенную C₁-C₆ алкилом;

каждый R^4a и R^4b независимо представляет собой H, атом галогена, циано, карбокси или нитро; или каждый R^4a и R^4b выбран из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкокси; каждый из которых необязательно может быть замещен одним или большим количеством атомов галогена или C₁-C₆ алкокси; или R^4a и R^4b объединены вместе с образованием 5- или 6-членного циклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного арила или 5- или 6-членного гетероарила;

R^4c означает атом галогена, циано или нитро; и

m1 равно 0, 1 или 2.

В другом варианте настоящее изобретение касается соединения по изобретению, соответствующего приведенной ниже формуле Ib:

где

X означает O или S;

R¹ означает H; или R¹ выбран из C₁-C₆ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C ₃ -C ₆ алкенила, C₃-C₆ алкинила и C₁-C₆ ацила; каждый из которых необязательно может быть замещен цианогруппой, одним или большим количеством атомов галогена, гидроксилов или незамещенных C₁-C₆ алкокси;

R^2a выбран из H, P(O)(OH)₂ и C(O)(CH₂)_n1C(O)OH; или R^2a выбран из C₁-C₆ ацила и C₃-C₆ алкенила; каждый из которых необязательно может быть замещен аминогруппой или карбокси; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R^2b и R^2c независимо выбран из H и C₁-C₆ алкила; или R^2b и R^2c могут быть объединены вместе с образованием C₃-C₇ циклоалкила;

R^3a означает H, атом галогена, циано или нитро; или R^3a представляет собой C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, нитро, гидроксилом или C₁-C₄ алкокси; или R^3a представляет собой амидогруппу, необязательно замещенную C₁-C₆ алкилом;

каждый R^3b независимо представляет собой атом галогена, циано или нитро; или каждый R^3b независимо представляет собой C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный цианогруппой или галогеном; или каждый R^3b представляет собой амидогруппу, необязательно замещенную C₁-C₆ алкилом;

каждый R^4a и R^4b независимо представляет собой H, атом галогена, циано, карбокси или нитро; или каждый R^4a и R^4b выбран из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкокси; каждый из которых необязательно может быть замещен одним или большим количеством атомов галогена или C₁-C₆ алкокси; или R^4a и R^4b объединены вместе с образованием 5- или 6-членного циклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного арила или 5- или 6-членного гетероарила;

R^4c означает атом галогена, циано или нитро; и

m1 равно 0, 1 или 2.

В другом варианте соединение по изобретению соответствует формуле (VI):

где

R⁵ означает H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил или C₁-C₄ алкил, замещенный цианогруппой или одним или большим количеством галогеновых групп;

R⁶ означает H или C₁-C₄ алкил;

R⁷ означает атом галогена, циано, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ перфторалкил;

R⁸ означает атом галогена, циано, нитро, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ перфторалкил;

p равно 0, 1 или 2;

q равно 1, 2 или 3;

если p равно 2, то все R⁷ являются одинаковыми или разными;

если q равно 2 или 3, то все R⁸ являются одинаковыми или разными, и

его фармацевтически приемлемые эфиры.

В другом варианте соединение по изобретению соответствует формуле VII

где

X означает O;

R⁵ означает H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ алкенил или C₃-C₆ алкинил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным цианогруппой, одним или большим количеством атомов галогена;

R^6a означает H, или фосфорный эфир, или его производное, или эфир карбоновой кислоты, предпочтительно P(O)(OH)₂, C(=O)-(CH₂)₂-CO₂H или -C(=O)CH(NH₃Cl)iPr;

R^6b означает H;

R^6c независимо выбран из H и C₁-C₆ алкила;

R^7a означает H, атом галогена, циано, C₁-C₄ алкил, который может быть незамещенным или замещенным одним или большим количеством атомов галогена;

R^7b означает атом галогена, циано или C₁-C₄ алкил, который может быть незамещенным или замещенным галогеном; каждый R^8a и R^8b независимо представляет собой H, атом галогена, циано, C₁-C₄ алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или большим количеством атомов галогена; R^8c означает атом галогена, циано или нитро; и p1 равно 0, 1 или 2.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель. В этом аспекте изобретения фармацевтическая композиция может содержать одно или более описанных здесь соединений по изобретению. Кроме того, получаемое и применяемое соединение по изобретению, пригодное для раскрытых здесь фармацевтических композиций и способов лечения, является фармацевтически приемлемым.

Еще в одном аспекте данное изобретение касается способа лечения млекопитающего, подверженного или пораженного состоянием, выбранным из перечисленных здесь состояний, и, в частности, возрастными заболеваниями, включающими, но не ограниченными этим, саркопению, состояния кахексии и потерю мышечной массы, вызванную заболеваниями, включающими, но не ограниченными этим, рак и СПИД, заболевания костей и суставов, такие как остеопороз, сниженное либидо и сексуальная дисфункция или анемия, указанный способ включает введение эффективного количества соединения-агониста или смешанного агониста/антагониста по изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист или смешанный агонист/антагонист по изобретению, которое здесь описано.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение касается способа лечения млекопитающего, подверженного или пораженного андроген-зависимой опухолью, такой как рак простаты или гиперплазия, указанный способ включает введение эффективного количества соединения-антагониста по изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение-антагонист по изобретению, которое здесь описано.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение касается соединения по изобретению для применения с целью лечения или профилактики состояния, выбранного из перечисленных здесь состояний, и, в частности, возрастных заболеваний, включающих, но не ограниченных этим, саркопению, состояния кахексии и потерю мышечной массы, вызванную заболеваниями, включающими, но не ограниченными этим, рак и СПИД, хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую почечную недостаточность, термические ожоги, заболевания костей и суставов, такие как остеопороз, сниженное либидо и сексуальную дисфункцию или анемию, указанный способ включает введение эффективного количества соединения-агониста или смешанного агониста/антагониста по изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист или смешанный агонист/антагонист по изобретению, которое здесь описано.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение касается соединения по изобретению для применения с целью лечения или профилактики состояния, выбранного из перечисленных здесь состояний, таких как рак простаты или гиперплазия, причем указанный способ включает введение эффективного количества соединения-антагониста по изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение-антагонист по изобретению, которое здесь описано.

В дополнительных аспектах данное изобретение касается способов синтеза соединения по изобретению с раскрытыми здесь далее типичными протоколами и путями синтеза.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение касается способов определения агонистической или антагонистической активности описанного здесь соединения по изобретению.

Таким образом, главной целью этого изобретения является обеспечение нового ряда соединений, которые могут модулировать активность андрогенного рецептора (AR) и таким образом предупреждать или лечить любые болезни, которые могут быть вызваны нарушением их активности.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение соединения по изобретению, которое упоминается выше и может действовать как агонист или смешанный агонист/антагонист AR и, благодаря этому, является эффективным при лечении или облегчении таких заболеваний, как возрастные заболевания, включающие, но не ограниченные этим, саркопению, состояния кахексии и потерю мышечной массы, вызванную заболеваниями, включающими, но не ограниченными этим, рак и СПИД, заболевания костей и суставов, такие как остеопороз, сниженное либидо и сексуальная дисфункция или анемия.

Еще одной целью этого изобретения является обеспечение ряда соединений, которые могут действовать как антагонисты AR и, благодаря этому, эффективны при лечении или облегчении заболеваний или их симптомов, таких как андроген-зависимый рак простаты, для мужской контрацепции и при доброкачественной гиперплазии простаты, раке яичников и молочной железы. В одном аспекте соединение по изобретению представляет собой антагонист или частичный антагонист и пригодно для профилактики и/или лечения андрогензависимых опухолей и всех состояний, при которых может быть вредна AR-стимуляция, таких как акне, алопеция и гирсутизм; или в другом аспекте соединение по изобретению является селективным модулятором андрогенных рецепторов (агонистом или смешанным агонистом/антагонистом), который можно использовать для лечения состояний кахексии и заболеваний с мышечным истощением (включая, но не ограничиваясь этим, индуцированную раком кахексию, ВИЧ-индуцированную, глюкокортикоид-индуцированную, индуцированную иммобилизацией, индуцированную диетой потерю мышечной массы, термические ожоги, хроническую почечную недостаточность, хроническую обструктивную болезнь легких), возрастного ухудшения функционального состояния (включая, но не ограничиваясь этим, саркопению) и мужского и женского остеопороза.

Настоящее изобретение также касается способов получения соединения по изобретению, фармацевтических композиций, содержащих соединение по изобретению, и применения соединения по изобретению для профилактики или лечения любого из раскрытых здесь заболеваний.

Еще одной целью этого изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, содержащих или включающих соединение по изобретению, для перечисленных здесь терапевтических применений.

Еще одной целью изобретения является обеспечение способов лечения с применением соединения по изобретению и/или фармацевтической композиции по изобретению.

Другие цели и преимущества будут ясны специалистам в данной области из рассмотрения следующего далее подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Предполагается, что приведенные далее термины имеют значения, представленные с ними ниже и полезные для понимания описания и предлагаемой области настоящего изобретения.

При описании изобретения, которое может включать соединения по изобретению, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения по изобретению, и способы применения таких соединений по изобретению и композиций, следующие термины, если присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иначе. Также надо понимать, что при описании любых определенных здесь далее фрагментов они могут быть замещенными разнообразными заместителями, и предполагается, что соответствующие определения включают такие замещенные фрагменты в свою область, как показано ниже. Пока не указано по-другому, термин "замещенный" следует определять, как указано ниже. Следует также понимать, что используемые здесь термины "группы" и "радикалы" можно считать взаимозаменяемыми.

Формы единственного числа могут использоваться здесь для означения одного или большего количества (т.е., по меньшей мере, одного) объектов. Например, "аналог" означает один аналог или более одного аналога.

Термин «ацил» относится к радикалу -C(O)R²⁰, где R²⁰ означает атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, C₃-C₁₀ циклоалкилметил, (4-10)-членный гетероциклоалкил, арил, арилалкил, (5-10)-членный гетероарил или гетероарилалкил, которые определены здесь. Типичные примеры включают, но не ограничены этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил и бензилкарбонил. Типичными «ацильными» группами являются -C(O)H, -C(O)-C₁-C₆ алкил, -C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)-(CH₂)_t((5-10)-членный гетероарил), -C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)-(CH₂)_t((4-10)-членный гетероциклоалкил), где t равно целому числу от 0 до 4.

Термин «ациламино» относится к радикалу -NR²²C(O)R²³, где R²² означает атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, (4-10)-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, (5-10)-членный гетероарил или гетероарилалкил и R²³ означает атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, (4-10)-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, (5-10)-членный гетероарил или гетероарилалкил, которые определены здесь. Типичные «ациламино» группы включают, но не ограничены этим, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино и бензилкарбониламино. Типичными «ациламино» группами являются -NR^21'C(O)-C₁-C₆ алкил, -NR^21'C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR^21'C(O)-(CH₂)_t((5-10)-членный гетероарил), -NR^21'C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₇ циклоалкил) и -NR^21'C(O)-(CH₂)_t((4-10)-членный гетероциклоалкил), где t равно целому числу от 0 до 4, каждый R^21' независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил.

Термин «алкокси» относится к группе -OR²⁶, где R²⁶ означает C₁-C₆ алкил. Специфическими алкоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Специфическими алкоксигруппами являются низшие алкоксигруппы, т.е. группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные специфические алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.

Термин «алкоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)-OR²⁷, где R²⁷ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, C₃-C₁₀ циклоалкилалкил, (4-10)-членный гетероциклоалкилалкил, аралкил или (5-10)-членный гетероарилалкил, которые определены здесь. Типичными "алкоксикарбонильными" группами являются C(O)O-C₁-C₆ алкил, -C(O)O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)O-(CH₂)_t((5-10)-членный гетероарил), -C(O)O-(CH₂)_t(C₃-C₇ циклоалкил) и -C(O)O-(CH₂)_t((4-10)-членный гетероциклоалкил), где t равно целому числу от 1 до 4.

Термин «O-арилкарбонил» относится к радикалу -C(O)-OR²⁹, где R²⁹ представляет собой C₆-C₁₀ арил, который определен здесь. Типичной "O-арилкарбонильной" группой являются -C(O)O-(C₆-C₁₀ арил).

Термин «гетеро-O-арилкарбонил» относится к радикалу -C(O)-OR³¹, где R³¹ представляет собой (5-10)-членный гетероарил, который определен здесь.

Термин «алкил» означает линейный или разветвленный алифатический углеводород, сдержащий от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные специфические группы имеют от 1 до 4 атомов углерода. Типичные линейные группы включают метил, этил н-пропил и н-бутил. Термин «разветвленный» означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил, пропил или бутил, присоединены к линейной алкильной цепи, типичные разветвленные группы включают изопропил, изобутил, трет-бутил и изоамил.

Термин «амино» относится к радикалу -NH₂.

Термин «алкиламино» относится к группе -NHR³⁴, где R³⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил.

Термин «алкилариламино» относится к группе -NR³⁶R³⁷, где R³⁶ представляет собой C₆-C₁₀ арил и R³⁷ представляет собой C₁-C₆ алкил.

Термин «ариламино» означает радикал -NHR⁴⁰, где R⁴⁰ выбран из C₆-C₁₀ арила и (5-10)-членного гетероарила, которые определены здесь.

Термин «диалкиламино» относится к группе -NR⁴²R⁴³, где каждый из R⁴² и R⁴³ независимо выбран из C₁-C₆ алкилов.

Термин «диариламино» относится к группе -NR⁴⁶R⁴⁷, где каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из C₆-C₁₀ арилов.

Термин «аминосульфонил» или «сульфонамид» относится к радикалу -S(O₂)NH₂.

Термин «аралкил» или «арилалкил» относится к алкильной группе, которая определена выше, замещенной одной или большим количеством арильных групп, которые определены выше. Специфическими аралкильными или арилалкильными группами являются алкильные группы, замещенные одной арильной группой.

Термин «арил» относится к моновалентной ароматической углеводородной группе, получаемой при удалении одного атома водорода с одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. В частности, арил относится к ароматической циклической структуре, моноциклической или полициклической, которая включает от 5 до 10 кольцевых членов, чаще от 6 до 10. Если арильная группа представляет собой моноциклическую кольцевую систему, она предпочтительно содержит 6 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничены этим, группы, производные ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина. В частности, арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил.

Термин «амидо» относится к радикалу -C(O)NH₂.

Термин «карбокси» относится к радикалу -C(O)OH.

Термин «циклоалкил» относится к циклическим неароматическим углеводородным группам, имеющим от 3 до 7 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают, например, структуры с одним кольцом, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин «циано» относится к радикалу -CN.

Термин «гало» или «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). Специфическими галогеновыми группами являются фтор или хлор.

Термин «гетеро», используемый для описания соединения или группы, присутствующей на соединении, означает, что один или более атомов углерода в соединении или группе заменены на гетероатомы азота, кислорода или серы. Префикс «гетеро» может использоваться с любой из описанных выше углеводородных групп, таких как алкил, например гетероалкил, циклоалкил, например гетероциклоалкил, арил, например гетероарил, циклоалкенил, например циклогетероалкенил, и подобные группы, имеющие от 1 до 5, и, в частности, от 1 до 3 гетероатомов.

Термин «гетероарил» означает ароматическую циклическую структуру, моноциклическую или полициклическую, которая включает один или более гетероатомов и от 5 до 12 кольцевых членов, чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленную или шестичленную моноциклическую кольцевую или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных циклов, или двух конденсированных шестичленных циклов, или (в качестве дополнительного примера) двух конденсированных пятичленных циклов. Каждый цикл может содержать до четырех гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильный цикл содержит до 4 гетероатомов, чаще до 3 гетероатомов, еще чаще до 2, например один гетероатом. В одном варианте гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных циклах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота, индола или пиррола. Вообще, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая заместители-аминогруппы цикла, составляет менее пяти. Примеры пятичленных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничены этим, пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные и тетразольные группы. Примеры шестичленных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничены этим, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин. Специфические примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленный цикл, конденсированный с другим пятичленным циклом, включают, но не ограничены этим, имидазотиазол и имидазоимидазол. Специфические примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленный цикл, конденсированный с пятичленным циклом, включают, но не ограничены этим, следующие группы: бензофуран, бензтиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, бензизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, изоиндолон, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин, триазолопиримидин, бензодиоксол и пиразолопиридин. Специфические примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных цикла, включают, но не ограничены этим, следующие группы: хинолин, изохинолин, хроман, тиохроман, хромен, изохромен, хроман, изохроман, бензодиоксан, хинолизин, бензоксазин, бензодиазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин. Специфическими гетероарильными группами являются группы, производные тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.

Примеры типичного арила, имеющего гетероатомы и содержащего заместители, включают следующие соединения:

и ,

где каждый W выбран из C(R⁵⁴)₂, NR⁵⁴, O и S и каждый Y выбран из карбонила, NR⁵⁴, O и S; и R⁵⁴ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, (4-10)-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил и (5-10)-членный гетероарил.

Примеры типичных гетероарилов включают следующие соединения:

где каждый Y выбран из карбонила, N, NR⁵⁵, O и S; и R⁵⁵ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, (4-10)-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил и (5-10)-членный гетероарил.

Используемый здесь термин «гетероциклоалкил» относится к 4-10-членным, стабильным гетероциклическим неароматическим циклам и/или группам, включающим конденсированные с ними циклы, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S. Конденсированная гетероциклическая циклическая система может включать карбоциклические кольца и должна включать только одно гетероциклическое кольцо. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничены этим, морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метил пиперазин. Дополнительные примеры включают тиоморфолин и его S-оксид и S,S-диоксид (в частности, тиоморфолин). Еще другие примеры включают азетидин, пиперидон, пиперазон и N-алкилпиперидины, такие как N-метилпиперидин. Специфические примеры гетероциклоалкильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:

где каждый W выбран из CR⁵⁶, C(R⁵⁶)₂, NR⁵⁶, O и S; и каждый Y выбран из NR⁵⁶, O и S; и R⁵⁶ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, (4-10)-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил, (5-10)-членный гетероарил. Эти гетероциклоалкильные кольца необязательно могут быть замещены одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси (-O-ацил или -OC(O)R²⁰), алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино (-NR"-алкоксикарбонил или -NH-C(O)-OR²⁷), амино, замещенный амино, аминокарбонил (амидо или -C(O)-NR"₂), аминокарбониламино (-NR"-C(O)-NR"₂), аминокарбонилокси (-O-C(O)-NR"₂), аминосульфонил, сульфониламино, арил, -O-арил, азидо, карбоксил, циано, циклоалкил, галоген, гидрокси, нитро, тиол, -S-алкил, -S-арил, -S(O)-алкил, -S(O)-арил, -S(O)₂-алкил и -S(O)₂-арил. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, которые дают, например, лактам и производные мочевины.

Термин «гидрокси» относится к радикалу -OH.

Термин «нитро» относится к радикалу -NO₂.

Термин «замещенный» относится к группе, в которой один или более атомов водорода независимо заменены одинаковыми или разными заместителями. Типичные заместители могут быть выбраны из группы, включающей: галоген, -R⁵⁷, -O, =О, -OR⁵⁷, -SR⁵⁷, -S^-, =S, -NR⁵⁷R⁵⁸, =NR⁵⁷, -CCl₃, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂O-, -S(O)₂OH, -S(O)₂R⁵⁷, -OS(O₂)O^-, -OS(O)₂R⁵⁷, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁵⁷)(O^-), -OP(O)(OR⁵⁷)(OR⁵⁸), -C(O)R⁵⁷, -C(S)R⁵⁷, -C(O)OR⁵⁷, -C(O)NR⁵⁷R⁵⁸, -C(O)O^-, -C(S)OR⁵⁷, -NR⁵⁹C(O)NR⁵⁷R⁵⁸, -NR⁵⁹C(S)NR⁵⁷R⁵⁸, -NR⁶⁰C(NR⁵⁹)NR⁵⁷R