Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор sglt2

Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор sglt2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Изобретение относится к C-арил глюкозидам, которые являются ингибиторами натрий-зависимых переносчиков глюкозы, обнаруживаемых в кишечнике и почках (SGLT2), а также к способу лечения сахарного диабета, преимущественно сахарного диабета 2-го типа, гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии. Синдрома X, осложнений сахарного диабета, атеросклероза и сопутствующих состояний, заключающемуся в использовании таких C-арил глюкозидов как в качестве монотерапии, так и в комбинации с одним, двумя или более антидиабетическими препаратами и в комбинации с одним, двумя или более другими лекарственными средствами, такими, как антигиперлипидемические препараты.

Предпосылки создания изобретения

Приблизительно 100 миллионов человек во всем мире страдают сахарным диабетом 2-го типа (NIDDM), для которого характерна гипергликемия, являющаяся следствием избыточной продукции глюкозы печенью и инсулинорезистентности периферических тканей, причина которых до сих пор неизвестна. Гипергликемия считается основным фактором риска для развития осложнений сахарного диабета, и, вероятно, вносит непосредственный вклад в ухудшение секреции инсулина, наблюдаемой при развитом сахарном диабете 2-го типа. Нормализация уровня глюкозы в плазме крови у пациентов, страдающих NIDDM, позволит улучшить секрецию инсулина и отсрочить развитие осложнений сахарного диабета. Предположительно, ингибирование натрий-зависимых переносчиков глюкозы SGLT2 в почках будет способствовать нормализации уровня глюкозы в плазме крови, а также, возможно, нормализации массы тела за счет увеличения экскреции глюкозы.

Создание новых безопасных и пероральных антидиабетических средств также желательно для дополнения уже существующей терапии, основанной на использовании таких препаратов, как производные сульфонилмочевины, метформин и инсулин, а также для снижения возможных побочных эффектов, возникающих при использовании других указанных сахароснижающих препаратов.

Гипергликемия является маркером сахарного диабета 2-го типа (NIDDM); стойкий контроль уровня глюкозы в плазме крови может замедлить развитие осложнений и деструкции бета-клеток, которая наблюдается при развитом сахарном диабете 2-го типа. В норме глюкоза плазмы крови фильтруется в почечных клубочках и активно реабсорбируется в проксимальных почечных канальцах. Считается, что основными переносчиками, отвечающими за реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах, являются SGLT2. Применение специфического ингибитора SGLT-флоризина или его аналогов у грызунов и собак - моделей диабета - приводило к нормализации уровня глюкозы плазмы крови путем усиления экскреции глюкозы с мочой без развития побочных эффектов, связанных с гипогликемией. Продолжительное (в течение 6 месяцев) лечение крыс линии Zucker - моделей диабета - с помощью ингибитора SGLT2 приводило к усилению инсулинового ответа на гликемию, улучшению чувствительности тканей к инсулину и препятствовало развитию нефропатии и нейропатии у этих животных при одновременном отсутствии каких-либо патологических изменений в почках и электролитного дисбаланса в плазме крови. Предполагается, что селективное ингибирование SGLT2 у пациентов, страдающих сахарным диабетом, позволит нормализовать уровень глюкозы в плазме крови путем усиления ее экскреции с мочой, а также улучшит чувствительность тканей к инсулину и отсрочит развитие осложнений.

Девяносто процентов всей глюкозы, реабсорбирующейся в почках, реабсорбируется в эпителиальных клетках, выстилающих начальный S1 сегмент почечных кортикальных проксимальных канальцев, и, вероятно, SGLT2 являются основными переносчиками ответственными за эту реабсорбцию. SGLT2 представляет собой белок, состоящий из 672 аминокислот и включающий 14 перекрывающихся мембранных сегментов, который, преимущественно, экспрессируется в начальном S1 сегменте проксимальных почечных канальцев. Субстратная специфичность, зависимость от ионов натрия и локализация SGLT2 сочетаются с такими их свойствами, как большая емкость и низкая аффинность. Кроме того, исследования, основанные на истощении гибридов, показали, что SGLT2 являются преобладающими натрий-зависимыми переносчиками глюкозы в S1 сегменте проксимальных канальцев, поскольку практически вся натрий-зависимая активность транспорта глюкозы, определяемая мРНК, выделенной из коркового вещества почек крысы, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, специфичным к SGLT2 крысы. Возможно, ген SGLT2 отвечает за некоторые формы семейной глюкозурии, генетически обусловленного заболевания, при котором различным образом нарушается реабсорбция глюкозы в почках. Ни один из этих синдромов, обнаруженных на сегодняшнее время, не связан с SGLT2-локусом на хромосоме 16. Однако исследования высокогомологичных SGLT2 грызунов явно свидетельствуют о том, что SGLT2 являются основными натрий-зависимыми переносчиками глюкозы в почках, и позволяют считать, что картированный локус глюкозурии кодирует регулятор SGLT2. Можно предположить, что ингибирование SGLT2 позволит снизить уровень глюкозы в плазме крови посредством усиления ее экскреции у больных сахарным диабетом.

SGLT1, другой натрий-зависимый переносчик глюкозы, который идентичен по своей аминокислотной последовательности SGLT2 на 60%, экспрессируется в тонком кишечнике и более дистальном S3 сегменте проксимальных почечных канальцев. Несмотря на сходство аминокислотных последовательностей, SGLT1 и SGLT2 различны по своим биохимическим свойствам. Для SGLT1 молярное соотношение между ионами Na⁺ и транспортируемой глюкозой составляет 2:1, в то время как для SGLT2 оно равно 1:1. Km для ионов Na⁺ составляет 32 и 250-300 мМоль для SGLT1 и SGLT2 соответственно. Значения Km по захвату глюкозы и неметаболизируемого аналога глюкозы α-метил-D-глюкопиранозида (AMG) являются сходными для SGLT1 и SGLT2, то есть 0.8 и 1.6 мМоль (глюкозы) и 0.4 и 1.6 мМоль (AMG) для SGLT1 и SGLT2 переносчиков, соответственно. Однако эти два переносчика значительно различаются своей субстратной специфичностью по отношению к сахарам, например, галактозе, которая является субстратом только для SGLT1.

Применение флоризина, специфического ингибитора активности SGLT, позволило in vivo подтвердить данную концепцию, поскольку привело к усилению экскреции глюкозы, снижению уровней глюкозы плазмы натощак и после еды, а также к усилению утилизации глюкозы без возможных побочных эффектов, связанных с гипогликемией, у нескольких грызунов и одной собаки - моделей диабета. Такие возможные последствия применения флоризина в течение двух недель, как ионный дисбаланс в плазме крови, нарушение функции почек и изменение нормальной структуры почечной ткани, отмечены не были. Кроме того, гипогликемия и другие побочные эффекты не наблюдались даже при применении флоризина у здоровых животных, несмотря на наличие глюкозурии. Применение ингибитора почечных SGLT в течение 6 месяцев приводило к нормализации уровней глюкозы плазмы натощак и после еды, улучшению секреции инсулина и усилению утилизации глюкозы, а также препятствовало развитию нефропатии и нейропатии у крыс, являющихся моделями сахарного диабета и ожирения, при одновременном отсутствии гипогликемии и патологических изменений со стороны почек.

Флоризин не подходит для перорального применения, поскольку он представляет собой неспецифический SGLT1/SGLT2 ингибитор, который подвергается гидролизу в кишечнике, в результате которого образуется агликоновый флоретин, являющийся сильным ингибитором облегченных переносчиков глюкозы. Конкурентное ингибирование облегченных переносчиков глюкозы (ГЛЮТов) является нежелательным, поскольку оно может привести к усилению инсулинорезистентности периферических тканей, а также способствовать гипергликемии в центральной нервной системе. Ингибирование SGLT1 также может иметь серьезные последствия, которые возможно проследить на наследственном синдроме мальабсорбции глюкозы и галактозы (GGM), при котором мутация SGLT1 переносчика приводит к снижению захвата глюкозы в кишечнике и развитию угрожающей жизни диареи и дегидратации. Различные биохимические свойства SGLT1 и SGLT2, а также процент несоответствий их аминокислотных последовательностей, позволяют идентифицировать селективные ингибиторы SGLT2.

Синдромы семейной глюкозурии представляют собой состояния, при которых кишечный транспорт глюкозы, а также почечный транспорт других ионов и аминокислот является нормальным. Пациенты, страдающие семейной глюкозурией, развиваются без отклонений, имеют нормальный уровень глюкозы плазмы крови и не страдают от каких-либо серьезных нарушений здоровья, несмотря на иногда довольно высокие значения экскретируемой глюкозы (110-140 г/сутки). Основные симптомы, наблюдаемые у таких пациентов - это полифагия, полиурия и полидипсия; при этом их почки функционируют нормально и не имеют морфологических изменений. Таким образом, из имеющихся данных можно сделать вывод о том, что нарушения почечной реабсорбции глюкозы в почках, по-видимому, имеют минимальные отсроченные негативные последствия, у в остальном нормальных индивидуумов.

Последующие ссылки относятся к C-арил глюкозидным ингибиторам SGLT2 для лечения сахарного диабета.

WO 01/27128 относится к соединениям, имеющим следующую структуру:

где A представляет собой O, S, NH или (CH₂)_n, где n - это 0-3; R¹, R², и R^2a независимо друг от друга представляют собой водород, OH, OR⁵, алкил, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SR⁵ⁱ или галоген и так далее;

R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, OH, OR^5a, OАрил, OCH₂Арил, алкил, циклоалкил, CF₃, -OCHF₂, OCF₃, галоген и т.д. Считается, что данные соединения являются ингибиторами SGLT2 переносчиков и, следовательно, могут представлять собой средства для лечения сахарного диабета и его осложнений.

WO 98/31697 относится к соединениям, имеющим следующую структуру:

где Ar представляет собой, помимо всего прочего, фенил, бифенил, дифенилметан, дифенилэтан и дифенилэфир, R¹ представляет собой гликозид, R² представляет собой H, OH, амино, галоген, карбокси, алкил, циклоалкил или карбоксамидо и R³ представляет собой галоген, алкил, или ацил, a k, m и n независимо друг от друга равны 1-4. Подмножество соединений, описанных в WO 98/31697, включает соединения, имеющие следующую структуру:

где A представляет собой O или (CH₂)_x, где x=0-3,

R₃ представляет собой водород, алкил- или ацил - группу, где n=1-4,

R² представляет собой водород, алкил, OH, NH, галоген, CO₂H или карбоксимид, где k=1-4.

Указанные соединения рассматриваются как средства для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, инфекций, рака и раковых метастазов, реперфузионных заболеваний, тромбозов, язв, ран, остеопороза, сахарного диабета и атеросклероза и др.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к C-арил глюкозидным соединениям, имеющим следующую структуру:

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединение формулы I обладает способностью ингибировать натрий-зависимые переносчики глюкозы, обнаруживаемые в кишечнике и почках у млекопитающих, и представляет ценность для лечения сахарного диабета и его микро- и макрососудистых осложнений, таких как ретинопатия, нейропатия, нефропатия, а также для лечения ран.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показано изменение уровня маркера HbA1c во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозе 5 мг и метформина.

На фиг.2 показано изменение уровня маркера HbA1c во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина.

На фиг.3 показано изменение уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG) во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозе 5 мг и метформина.

На фиг.4 показано изменение уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG) во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина.

На фиг.5 представлена диаграмма, иллюстрирующая количество пациентов, имеющих уровень HbA1c ниже 7,0% через 24 недели после начала исследования эффективности совместного введения дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и метформина.

На фиг.6 показано изменение уровня маркера HbA1c во времени при совместном введении дапаглифлозина и ситаглиптина.

На фиг.7 показано изменение массы тела во времени при совместном введении дапаглифлозина и ситаглиптина.

На фиг.8 показано изменение уровня маркера HbA1c во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.

На фиг.9 показано изменение уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG) во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.

На фиг.10 показано изменение уровня глюкозы через 2 часа после перорального приема глюкозы в тесте на толерантность к глюкозе (OGTT), проводимом через 48 недель после начала исследования совместного введения дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.

На фиг.11 показано изменение массы тела во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.

На фиг.12 представлена диаграмма, иллюстрирующая изменение кровяного давления, измеряемого через 48 недель после начала исследования эффективности совместного введения дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.

На фиг.13 показано изменение уровня маркера HbA1c во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и пиоглитазона.

На фиг.14 показано изменение уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG) во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и пиоглитазона.

На фиг.15 показано изменение концентрации глюкозы в тесте на толерантность к глюкозе (OGTT), проводимом через 24 недели после начала исследования совместного введения дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и пиоглитазона.

На фиг.16 показано изменение массы тела во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и пиоглитазона.

Подробное описание изобретения

Соединение формулы I, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, может быть получено согласно схеме, приведенной ниже, и ее описанию, при этом температура выражена в значениях стоградусной шкалы.

Соединение формулы I может быть получено согласно схеме 1 путем обработки соединения формулы II

основанием, таким как LiOH или NaOH, в присутствии растворителя, такого как смесь H₂O/THP/MeOH в соотношении 1:2:3 или водн. MeOH, или водн. EtOH.

Соединение формулы II (которое представляет собой легко кристаллизующееся новое промежуточное соединение) обеспечивает необходимые условия для очистки соединения формулы Ia, получаемого в виде смеси α- и β-аномеров.

Соединение формулы II может быть получено путем обработки соединения Ia с помощью Ac₂O в растворителе, таком как CH₂Cl₂, содержащем пиридин и катализатор, такой как диметиламинопиридин (DMAP).

Ia

Соединения формулы Ia могут быть получены путем восстановления соединения формулы III с помощью восстанавливающего агента, такого как Et₃SiH в растворителе, таком как смесь CH₂Cl₂/MeCN, в соотношении 1:1 при температуре -10° в присутствии кислого катализатора Льюиса, такого как BF₃·Et₂O.

III

Соединение формулы II может быть альтернативно получено из соединения формулы III с помощью ацетилирования соединения формулы III при использовании Ac₂O в растворителе, таком как толуол или CH₂Cl₂, содержащем основание, такое как основание Хьюнига или Et₃N, и катализатор, такой как DMAP, для получения соединения формулы IV.

IV

Последующее превращение соединения IV в соединение II может быть достигнуто путем обработки соединения IV при температуре 20° восстановителем, таким как Et₃SiH, в растворителе, таком как MeOH, содержащем 1 экв. H₂O и кислый катализатор Льюиса, такой как BF₃·Et₂O.

Схема 1

Соединение формулы III может быть получено согласно схеме 2 путем 1) добавления холодного THF раствора арил лития формулы V к персилированному глюконолактону формулы VI в растворителе, таком как толуол при температуре -75°. Затем через 30 минут добавляют раствор протонсодержащей кислоты, такой метансульфоновая кислота (MSA), в метаноле и раствор перемешивают при температуре 20° до тех пор, пока не произойдет полная трансформация промежуточного лактола в соединение III.

V

VI

Соединение формулы VI может быть получено путем обработки коммерчески-доступного D-глюконолактона силирующим агентом, таким как хлорид триметилсилила в растворителе, таком как THF, содержащем основание, такое как N-метилморфолин.

Соединение формулы V может быть получено путем обработки соединения формулы VII алкил литием, таким как n-BuLi или t-Buli в растворителе, таком как THF, при температуре -75°.

VII

Соединение формулы VIII может быть легко получено путем обработки соединения формулы III восстанавливающим агентом, таким как Et₃SiH в растворителе, таком как смесь CH₂Cl₂/MeCN, в соотношении 1:1 при температуре 0°-20° в присутствии кислого катализатора Льюиса, такого как BF₃·Et₂O.

VIII

Соединение формулы VIII может быть получено с помощью реакции ацилирования Фриделя-Крафта с использованием коммерчески доступного этоксибензена (фенетола) и 2-хлор-5-бромбензоилхлорида в растворителе, таком как CH₂Cl₂, содержащем эквивалент кислого катализатора Льюиса, такого как AlCl₃ или AlBr₃.

2-хлор-5-бромбензоилхлорид можно легко получить из коммерчески доступной 2-хлор-5-бромбензойной кислоты путем обработки последней оксалилхлоридом в растворителе, таком как CH₂Cl₂, содержащем DMF в каталитическом количестве.

Схема 2

Далее приводится список сокращений химических соединений и терминов, используемых для характеристики настоящего изобретения. Эти сокращения соответствуют указанным соединениям и терминам по всему тексту описания (если специальным образом не оговаривается иное) и могут быть использованы как сами по себе, так и в сочетаниях друг с другом.

Для характеристики настоящего изобретения используются следующие сокращения:

Ph = фенил

Bn = бензил

t-Bu = третичный бутил

Me = метил

Et = этил

TMS = триметилсилил

TBS = трет-бутилдиметилсилил

THF = тетрагидрофуран

Et₂O = диэтиловый эфир

EtOAc = этилацетат

DMF = диметилформамид

MeOH = метанол

EtOH = этанол

i-PrOH = изопропанол

HOAc или AcOH = уксусная кислота

TFA = трифторуксусная кислота

i-Pr₂NEt = диизопропилэтиламин

Et₃N = триэтиламин

DMAP = 4-диметиламинопиридин

NaBH₄ = борогидрат натрия

n-BuLi = n-бутиллитий

Pd/C = палладий на углероде

KOH = гидроксид калия

NaOH = гидроксид натрия

LiOH = гидроксид лития

K₂CO₃ = карбонат калия

NaHCO₃ = гидрокарбонат натрия

Ar = аргон

N₂ = азот

мин = минута (минуты)

ч = час (часы)

л = литр

мл = миллилитр

мкл = микролитр

г = грамм

мг = миллиграмм

мол. = моль

мМол. = миллимоль

мэкв. = миллиэквивалент

RT = комнатная температура

нас. = насыщенный

водн. = водный

TLC = тонкослойная хроматография

HPLC = жидкостная хроматография высокого разрешения

LC/MS = жидкостная хроматография высокого разрешения/масс-спектрометрия

MS или Mass Spec = масс-спектрометрия

ЯМР = ядерно-магнитный резонанс

т.пл. = точка плавления

Термин "низший алкил", используемый здесь как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относится к прямым и разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода, а термин "алкил" или "алк", используемый здесь как самостоятельно, так и в составе других терминов, относится к прямым и разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, а также к их изомерам с разветвленными цепями и подобным соединениям, а также к группам, имеющим от 1 до 4 заместителей, таких как галоген, например, F, Br, Cl или J или CF₃, алкил алкокси, арил, арилокси, арил(арил)или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, необязательно замещенный амин, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, алканоил, гетероарил, гетероарилокси, циклогетероалкил, арилгетероарил, арилалкоксикарбонил, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, арилоксиарил, алкиламино, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галоалкил, тригалоалкил и/или алкилтио.

Термин "циклоалкил", используемый здесь как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относится к насыщенным или частично насыщенным (имеющим 1 или 2 двойные связи) циклическим углеводородным группам, имеющим от 1 до 3 колец и включающим моноциклический алкил, бициклический алкил и трициклический алкил, кольца которых состоят в целом из 3-20 атомов углерода, более предпочтительно, из 3-10 атомов углерода и могут быть объединены с 1-2 ароматическими кольцами, как описано для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил,

, , , , ,

причем любая из этих групп может быть необязательно замещена 1-4 заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или любым алкильным заместителем.

Термин "алканоил", используемый здесь как самостоятельно, так и в составе других терминов, относится к алкилу, связанному с карбонильной группой.

Термин "галоген" или "гало", используемый здесь как самостоятельно, так и в составе других терминов, относится к хлору, брому, фтору и йоду; при этом хлор и фтор являются более предпочтительными.

Термин "ион металла" относится к ионам щелочных металлов, таким как натрий, калий или литий, и к ионам щелочноземельных металлов, таким как магний и кальций, а также цинк и алюминий.

Термин "арил" или "Арил", используемый здесь как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, имеющим от 6 до 10 атомов углерода в кольце (таким как фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил), которые могут необязательно включать 1-3 дополнительных кольца, объединенных с углеродным кольцом или гетероциклическим кольцом (таким как, например, кольцо арила, циклоалкила, гетероарила или циклогетероалкила, например

, , , , ,

, , , ,

, , , ,

и могут быть необязательно замещены по подходящим углеродным атомам 1, 2 или 3 группами, включающими водород, гало, галоалкил, алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкил-алкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, арилалкокси, алкоксикарбонил, арилкарбонил, арилалкенил, аминокарбониларил, арилтиоарилсульфинил, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенные амины, где амин содержит 1-2 заместителя (к которым относятся алкил, арил или любое другое арильное соединение, упоминающееся в определениях), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино и арилсульфонаминокарбонил и/или любой алкильный заместитель, упоминающийся здесь.

Термины "низший алкокси", "алкокси", "арилокси" или "аралкокси", используемые здесь как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относятся к любым упоминающимся выше группам алкила, аралкила или арила, связанным с атомом кислорода.

Термины "низший алкилтио", "алкилтио", "арилтио" или "аралкилтио", используемые здесь как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относятся к любым упоминающимся выше группам алкила, аралкила или арила, связанным с атомом серы.

Термин "полигалоалкил", используемый здесь, относится к "алкил" группе, охарактеризованной выше, имеющей от 2 до 9, предпочтительно от 2 до 5 гало-заместителей, таких как F или Cl, предпочтительно F, таких как CF₃CH₂, CF₃ или CF₃CF₂CH₂.

Термин "полигалоалкилокси", используемый здесь, относится к "алкокси" или "алкилокси" группе, охарактеризованной выше, имеющей от 2 до 9, предпочтительно, от 2 до 5 гало-заместителей, таких как F или Cl, предпочтительно F, таких как CF₃CH₂O, CF₃O или CF₃CF₂CH₂O.

Термин "сложные эфиры, представляющие собой пролекарства", используемый здесь, относится к сложным эфирам и карбонатам, полученным при взаимодействии одного или более гидроксила соединений формулы I с алкил, алкокси или арил-замещенным ацилирующим агентом при использовании методов для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и им подобных соединений, хорошо известных специалистам в данной области. Кроме того, из уровня техники известны сложные эфиры, на основе карбоновых и фосфорных кислот, такие как метиловый, этиловый, бензиловый и т.д. Примерами таких эфиров являются:

, , ,

.

В том случае, когда соединения формулы I находятся в форме кислот, они могут формировать фармацевтически приемлемые соли, такие как соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, а также цинк и алюминий, и другие катионы, такие как аммоний, хлор, диэтаноламин, лизин (D или L), этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, три-(гидроксиметил)аминометан (TRIS), N-метил глюкозамин (NMG), триэтаноламин и дегидроабиетиламин.

Настоящее изобретение также рассматривает все стереоизомеры соединений как в смеси, так в очищенной или частично очищенной форме. Соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, может иметь асимметричные центры в любом из атомов углерода, включая любой R-заместитель. Следовательно, соединение формулы I может существовать в формах энантиомеров или диастереомеров или их смеси. При получении соединений можно использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве начальных соединений. После получения, энантиомеры и диастереомеры могут быть разделены с помощью традиционных методов, таких как хроматография или фракционная кристаллизация.

При необходимости соединения формулы I могут быть использованы в комбинации с одним или более другими антидиабетическими средствами или одним или более другими лекарственными средствами, которые могут вводиться как перорально в одинаковой дозированной форме, а также в отдельной пероральной дозированной форме или путем инъекции.

К таким антидиабетическим средствам, которые могут применяться совместно с ингибиторами SGLT2 формулы I, относятся 1, 2, 3 или более антидиабетических средств или антигипергликемические средства, включая стимуляторы секреции инсулина или сенсибилизаторы инсулина, или другие антидиабетические средства, предпочтительно имеющие отличный от ингибиторов SGLT2 механизм действия и включающие бигуаниды, производные сульфонилмочевины, ингибиторы глюкозидазы, PPAR γ агонисты, такие как тиазолидиндионы, аР2 ингибиторы, PPAR α/γ двойные агонисты, ингибиторы дипептидил пептидазы IV (DP4) и/или меглитиниды, а также инсулин, глюкагоноподобный пептид 1, ингибиторы РТР1 B, ингибиторы гликоген-фосфорилазы и/или ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы.

К другим лекарственным средствам, которые могут применяться совместно с ингибиторами SGLT2 формулы I, относятся средства для лечения ожирения, антигипертензивные средства, антитромбоцитарные средства, антиатеросклеротические средства и/или гиполипидемические средства.

Ингибитор SGLT2 формулы I также может применяться совместно с лекарственными средствами для лечения осложнений диабета. К таким лекарственным средствам относятся ингибиторы РКС и/или ингибиторы AGE.

Считается, что применение соединений формулы I в комбинации с 1, 2, 3 или более другими антидиабетическими средствами приводит к более значительному антигипергликемическому эффекту, чем при использовании этих же препаратов по отдельности и большему, чем общий аддитивный антигипергликемический эффект, обусловливаемый этими препаратами.

Таким антидиабетическим средством может быть пероральный антигипергликемический препарат, предпочтительно из группы бигуанида, такой как метформин или фенформин или их соли, предпочтительно метформин HCl.

В том случае, когда в качестве дополнительного антидиабетического средства используется препарат из группы бигуанида, соединение формулы I вводится в весовом соотношении к этому препарату, равном 0.01:1-100:1, предпочтительно, 0.1:1-5:1.

Также дополнительным антидиабетическим средством может, предпочтительно, быть средство из группы производных сульфонилмочевины, такое как глибурид (также известный как глибенкламид), глимепирид (описанный в патенте США №4,379,785), глипизид, гликлазид или хлорпропамид, или любое известное средство из этой группы или другое антигипергликемическое средство, которое воздействует на АТФ-зависимые каналы β-клеток; глибурид и глипизид являются предпочтительными и могут применяться в одинаковых или различных пероральных дозированных формах.

Соединение формулы I в таком случае вводится в весовом соотношении к производному сульфонилмочевины, равном 0.01:1-100:1, предпочтительно, 0.2-10:1.

Кроме того, дополнительным антидиабетическим средством может быть средство из группы ингибиторов глюкозидазы, такое как акарбоза (описанная в патенте США №4,904,769) или миглитол (описанный в патенте США №4,639,436), которые могут применяться в одинаковых или различных пероральных дозированных формах.

Соединение формулы I в таком случае вводится в весовом соотношении к ингибитору глюкозидазы, равном 0.01:1-100:1, предпочтительно, 0.5:1-50:1.

Соединение формулы I может применяться в комбинации с PPAR Y агонистом, таким как пероральный антигипогликемический препарат тиазолидиндион или другой сенсибилизатор иснулина (который обладает инсулин-сенсибилизирующим эффектом у пациентов с NIDDM), такой как троглитазон (Rezulin® фирмы Warner-Lambert, описанный в патенте США №4,572,912), розиглитазон (SKB), пиоглитазон (Takeda), MCC-555 фирмы Mitsubishi (описанный в патенте США №5,594,016), GL-262570 фирмы Glaxo-Welcome, энглитазон (CP-68722 фирмы Pfizer) или дарглитазон (CP-86325 фирмы Pfizer, изаглитазон (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merk), R-119702 (Sakyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) или YM-440 (Yamanouchi), предпочтительно розиглитазон и пиоглитазон.

Соединение формулы I в таком случае вводится в весовом соотношении к тиазолидиндиону, равном 0.01:1-100:1, предпочтительно, 0.2:1-10:1.

Производные сульфонилмочевины и тиазолидиндион в количествах менее чем 150 мг перорального антидиабетического агента могут быть объединены в одну таблетку с соединением формулы I.

Соединение формулы I может также применяться в комбинации с антигипергликемическим средством, таким как инсулин или глюкагоноподобный пептид 1(GLP-1), такой как GLP-1(1-36)амид, GLP-1(7-36)амид, GLP-1(7-37) (как описано в патенте США №5,614,492 Habener, приведенном здесь в качестве ссылки), а также AC2993 (Amylen) и LY-315902 (Lilly), которые могут вводиться инъекционно, интраназально, трансдермально или буккально.

В случае их использования метформин, производные сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, хлорпропамид и гликлазид, и ингибиторы глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол, или инсулин (инъекционный, пульмонарный, буккальный или пероральный), могут применяться в соответствии с рецептурами, приведенными выше, и в количествах и дозах, указанных в настольном справочнике врача.

В случае их использования, метформин и его соли могут применяться в количествах, находящихся в пределах от 500 до 2000 мг в сутки, которые могут вводиться как в единичных, так и в разделенных дозах от одного до четырех раз в сутки.

В случае их использования антидиабетические средства из группы тиазолидиндионов могут применяться в количествах, находящихся в пределах от 0.01 до 2000 мг в сутки, которые могут вводиться как в единичных, так и в разделенных дозах от одного до четырех раз в сутки.

В случае его использования инсулин может применяться в соответствии с рецептурами, количествами и дозировками, указанными в настольном справочнике врача.

В случае их использования GLP-1 пептиды могут применяться в виде пероральных щечных лекарственных форм, вводиться интраназально или парентерально, как описано в патентах США №5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 и 5,631,224, приведенных здесь в качестве ссылки.

Помимо всего прочего антидиабетическим средством, которое может применяться совместно с соединением формулы I может быть PPAR α/γ двойной агонист, такой как AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), а также средства, описанные у Мураками и соавт. "Новый сенсибилизатор инсулина работает как колиганд для альфа рецептора, активируемого пероксисомной пролиферацией (PPAR альфа), и для гамма PPAR. Влияние PPAR активизации на неправильный метаболизм липидов в печени у крыс линии Zucker, страдающих ожирением", Диабет 47, 1841-1847 (1998), а также средства раскрытые в заявке №60/155,400 от 22 сентября 1999, упомянутой здесь в качестве ссылки, и вводимые в указанных там дозировках; предпочтительными являются соединения, упомянутые в вышеуказанной заявке как наиболее пригодные.

Также другим антидиабетическим средством может быть ингибитор аР2, такой как описан в заявке на патент США №09/391,053 от 7 сентября 1999 и в заявке на патент США №60/127,745 от 5 апреля 1999, применяемый в дозировках, указанных там. Предпочтительными являются соединения, упомянутые в вышеуказанных заявках как наиболее подходящие.

Кроме того, другим антидиабетическим средством может быть ингибитор DP4, такой, как описан в WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)