Замещенные никотинамидные соединения и их применение в лекарственных средствах

Замещенные никотинамидные соединения и их применение в лекарственных средствах

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным никотинамидным соединениям, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для приготовления лекарственных средств.

Лечение боли, в особенности нейропатической боли, является очень важной проблемой в медицине. Во всем мире существует потребность эффективного лечения боли. Настоятельная потребность воздействия для направленного на мишень лечения хронических и нехронических болезненных состояний, подходящих для пациента, которые были бы успешными и удовлетворительными для лечения боли у пациента, также описана во различных научных работах, которые были опубликованные в последнее время в области применения обезболивающих средств и фундаментальных исследований в области ноцицепции.

Патофизологической особенностью хронической боли является повышенная возбудимость нейронов. На возбудимость нейронов, очевидно, оказывает влияние активность K⁺ каналов, поскольку это определяется убедительно согласно мембранному потенциалу покоя клетки и, следовательно, порогу возбудимости. Гетерометрические K⁺ каналы молекулярного подтипа KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) экспрессируются в нейронах различных участков центральной (гиппокампа, миндалевидного тела) и периферической (ганглии задних корешков) нервной системы и регулируют их возбудимость. Активация KCNQ2/3 K⁺ каналов приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и связанным с ней снижением электрической возбудимости этих нейронов. Экспрессирующие KCNQ2/3 нейроны ганглий задних корешков вовлечены в трансмиссию ноцицептивных стимулов из периферии в спинной мозг (Passmore и др., J. Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36). Таким образом, представляется возможным определить аналгетическую активность в предклинической невропатии и на моделях воспалительной боли для антагониста KCNQ2/3 ретигабина (Blackburn-Munro и Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460 (2-3); 109-16; Dost и др., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369 (4): 382-390). Таким образом, KCNQ2/3 K⁺ канал является подходящей исходной точкой для лечения боли; в особенности боли, выбранной из группы, включающей хроническую боль, невропатическую боль, воспалительную боль и мышечную боль (Nielsen и др., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), в особенности невропатическую и воспалительную боль.

Кроме того, KCNQ2/3 K⁺ канал является подходящей мишенью для лечения различных других заболеваний, таких как, например, мигрень (US 2002/0128277), когнитивные заболевания (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), состояния тревоги (Korsgaard и др., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), эпилепсия (Wickenden и др., Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4): 457-469) и недержание мочи (Streng и др., J Urol 2004; 172: 2054-2058).

Таким образом, объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые являются пригодными в особенности в качестве фармакологически активных компонентов в лекарственных средствах, предпочтительно, в лекарственных средствах для лечения нарушений или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредованы KCNQ2/3 K⁺ каналами.

Сейчас неожиданно было обнаружено, что замещенные никотинамидные соединения общей формулы I, представленные ниже, пригодны для лечения боли и также обладают очень хорошим сродством к KCNQ2/3 K⁺ каналу и, следовательно, пригодны для лечения нарушений или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредованы KCNQ2/3 K⁺ каналами.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает замещенные никотинамидные соединения общей формулы 1

в которой

n=0, 1 или 2

р=0 или 1

q=0 или 1,

R¹ представляет собой арил или гетероарил, незамещен или моно- или поли-замещен; C_1-6-алкил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R² представляет собой Н; C_1-6-алкил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R³ представляет собой арил или гетероарил, незамещен или моно- или поли-замещен; C_1-6-алкил или С_3-10-циклоалкил, в каждом случае незамещен или моно- или поли-замещен;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой Н; C_1-6-алкил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, O-C_1-6-алкил, CF₃, OCF₃, SCF₃, C_1-6-алкил;

при условии, что если R³ представляет собой 3-трифторметилфенил или 4-трифторметил-2-пиридил, R², R⁴ и R⁵ представляют собой Н и n представляет собой 0, то R¹ не представляет собой 2-пиридил или 2-тиенил

и

если R³ представляет собой фенил или метил, R², R⁴ и R⁵ представляют собой Н и n представляет собой 0, то R¹ не представляет собой 2-тиенил,

в форме рацемата; энантиомеров, диастереизомеров, смесей энантиомеров или диастереизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.

По отношению к "фенилу", "фенилокси", "бензилу", "бензилокси", "алкиларилу", термин в каждом случае включает незамещенную структуру, а также структуру, замещенную F, Cl, ОСН₃, CF₃, OCF₃, SCF₃ и СН₃.

В объеме настоящего изобретения, выражение "C_1-6-алкил" включает ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут быть разветвленными или неразветвленными и незамещенными или моно- или поли-замещенными, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, то есть C_1-6-алканы, С_2-6-алкены и С_2-6-алкины. В контексте данной заявке, алкенилы содержат по меньшей мере одну С-С двойную связь и алкины содержат по меньшей мере одну С-С тройную связь. Алкил благоприятно выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил и гексинил. Особенно благоприятными являются метил, этил и трет-бутил.

Для целей настоящего изобретения, выражение "циклоалкил" или "С_3-10-циклоалкил" представляет собой циклические углеводороды, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, где углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или поли-замещенными, мостиковыми или немостиковыми. С_3-8-Циклоалкил благоприятно выбирают из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[3,3,1]гептанил и адамантил.

Термин "гетероциклил" включает насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) циклоалкилы, содержащие от трех до восьми кольцевых членов, в которых один или два атома углерода заменены гетероатомом S, N или О. Гетероциклильные радикалы благоприятно выбирают из тетрагидропиранила, диоксанила, диоксоланила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолинонила и пирролидинила.

В объеме настоящего изобретения, выражение "арил" представляет собой ароматические углеводороды, содержащие вплоть до 14 кольцевых членов, в частности, фенилы и нафтилы. Арильные радикалы также могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами, которые необязательно содержат один или два гетероатома из группы О, N и S. Каждый арильный радикал может быть незамещен или моно- или поли-замещен, где заместители на ариле могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в любом желательном и возможном положении на ариле. Арил благоприятно выбирают из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, каждый из которых может быть незамещенным или моно- или поли-замещен.

Выражение "гетероарил" представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический радикал, который содержит по меньшей мере 1, необязательно также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где гетероатомы являются одинаковыми или разными и гетероциклическое кольцо может быть незамещено или моно- или поли-замещено; в случае замещения на гетероциклическом кольце, заместители могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в любом желательном и возможном положении гетероарила. Гетероциклическое кольцо также может являться частью би- или поли-циклической системы, содержащий вплоть до 14 кольцевых членов. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно гетероарильный радикал выбирают из группы, включающей пирролил, индолил, фурил (фуранил), бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензодиоксоланил, бензодиоксанил, фталазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индазолил, пуринил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил и оксадиазолил, где связывание с соединениями общей структуры I может осуществляться посредством любого желательного и возможного кольцевого члена гетероарильного радикала. Особенно предпочтительными являются пиридил, фурил и тиенил.

Применительно к "алкилу", "гетероциклилу" и "циклоалкилу", термин "замещенный" понимается в объеме настоящего изобретения как замена радикала водорода радикалом F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-C_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, C_1-6-алкил, N(C_1-6-алкил)₂, N(C_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, S-бензил, O-C_1-6-алкил, ОН, O-C_1-6-алкил-ОН, =O, O-бензил, С(=O)C_1-6-алкил, CO₂H, CO₂-C_1-6-алкил, фенил, фенокси, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или бензил, где полизамещенные радикалы понимаются как радикалы, которые несколько раз замещены, например, два или три раза, либо на различных атомах либо на одном атоме, например, три раза на одном атоме углерода, как в случае CF₃ или -CH₂CF₃, или в различных местах, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Полизамещение может осуществляться с помощью одинаковых или различных заместителей.

Применительно к "арилу" и "гетероарилу", "моно- или поли-замещен" понимается в объеме настоящего изобретения как замена один или несколько раз, например, два, три или четыре раза, одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы на F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-C_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(C_1-6-алкил)₂, N(C_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, ОН, O-C_1-6-алкил, O-C_1-6алкил-ОН, С(=O)С_1-6-алкил, С(=O)NHC_1-6-алкил; о-пиридил; С(=O)-арил; С(=O)-N-морфолин; С(=O)-пиперидин; (С=O)-пирролидин; (С=O)-пиперазин; NHSO₂C_1-6-алкил, NHCOC_1-6-алкил, CO₂H, CH₂SO₂-фенил, CO₂-C_1-6-алкил, OCF₃, SCF₃, CF₃, , , C_1-6-алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, бензилокси, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, имидазолил, пиразолил, тиенил или фурил; на одном или необязательно разных атомах, где заместитель сам необязательно может быть замещен, но не с помощью дополнительного арильного или гетероарильного кольца. Полизамещение в контексте данной заявке осуществляется с одинаковыми или различными заместителями. Предпочтительными заместителями для "арила" или "гетероарила" являются F, Cl, Br, ОСН₃, CF₃, OCF₃, SCF₃ и СН₃.

В объеме настоящего изобретения, термин «соль, образованная с физиологически приемлемой кислотой» обозначает соли конкретного активного компонента с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми - в особенности, когда они используются у людей и/или млекопитающих. Особенно предпочтительным является гидрохлорид. Примерами физиологически приемлемых кислот являются: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, 1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-он (сахарная кислота), монометилсебациновая кислота, 5-оксо-пролин, гексан-1-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4-аминобензойная кислота, 2,4,6-триметил-бензойная кислота, α-липоновая кислота, ацетилглицин, гиппуровая кислота, фосфорная кислота и/или аспарагиновая кислота. Особенно предпочтительными являются лимонная кислота и соляная кислота.

Предпочтительными в объеме настоящего изобретения являются замещенные никотинамидные соединения общей формулы I, в которых

n=0, 1 или 2;

р=0 или 1;

q=0 или 1;

R¹ представляет собой арил или гетероарил, незамещен или моно- или поли-замещен; C_1-6-алкил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R² представляет собой Н; C_1-6-алкил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R³ представляет собой арил или гетероарил, незамещен или моно- или поли-замещен; C_1-6-алкил или С_3-10-циклоалкил, в каждом случае незамещен или моно- или поли-замещен;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой Н; C_1-6-алкил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, O-C_1-6-алкил, CF₃, OCF₃, SCF₃, C_1-6-алкил;

при условии, что если R³ представляет собой 3-трифторметилфенил или 4-трифторметил-2-пиридил, R², R⁴ и R⁵ представляют собой Н и n представляет собой 0, то R¹ не представляет собой 2-пиридил или 2-тиенил;

и

если R³ представляет собой фенил или метил, R², R⁴ и R⁵ представляют собой Н и n представляет собой 0, то R¹ не представляет собой 2-тиенил;

где

"алкил, замещенный", "гетероциклил, замещенный" и "циклоалкил, замещенный" обозначает замену водородного радикала на F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-C_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, C_1-6-алкил, N(C_1-6-алкил)₂, N(C_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, S-бензил, O-C_1-6-алкил, ОН, O- C_1-6-алкил-ОН, =O, O-бензил, С(=O)С_1-6-алкил, CO₂H, CO₂-C_1-6-алкил, фенил, фенокси, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или бензил;

и "арил, замещенный" и "гетероарил, замещенный" обозначает замену один или несколько раз, например, два, три или четыре раза, одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы на F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-C_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(С_1-6-алкил)₂, N(C_1-6-алкил-OH)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, ОН, O-C_1-6-алкил, O-C_1-6алкил-ОН, С(=O)С_1-6-алкил, C(=O)NHC_1-6-алкил; o-пиридил; С(=O)-арил; C(=O)-N-морфолин; С(=O)-пиперидин; (С=O)-пирролидин; (С=O)-пиперазин; NHSO₂C_1-6-алкил, NHCOC_1-6-алкил, CO₂H, CH₂SO₂-фенил, CO₂-C_1-6-алкил, OCF₃, SCF₃, CF₃, , , C_1-6-алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, бензилокси, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, имидазолил, пиразолил, тиенил или фурил.

Предпочтительными являются замещенные никотинамидные производные общей формулы I, в которых р и q каждый представляют собой 1 (сульфоны).

Также предпочтительными являются замещенные никотинамидные производные общей формулы I, в которых р и q каждый представляют собой 0 (простые тиоэфиры).

Предпочтительными также являются замещенные никотинамидные соединения общей формулы I, в которых R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой Н.

Предпочтительными являются замещенные никотинамидные производные общей формулы I, в которых

R¹ представляет собой пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, тиадиазолил, оксазолил, изотиазолил, фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, диоксанил или C_1-6-алкил, в каждом случае незамещен или моно- или поли-замещен;

в особенности

R¹ представляет собой трет-бутил, фенил, пиридил, тиенил, фурил или циклогексил, незамещенный или моно- или поли-замещен.

Особенно предпочтительными являются замещенные никотинамидные производные общей формулы I, в которых R¹ представляет собой циклогексил; фенил, незамещенный или моно- или поли-замещен с помощью F, СН₃, Cl, Br, CF₃, ОСН₃, SCF₃ или OCF₃; пиридил, тиенил или фурил, незамещенный или моно- или поли-замещен с помощью СН₃.

Предпочтительным значением для R² является СН₃ или Н, в особенности Н.

Также предпочтительно, когда R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой Н или СН₃, в особенности Н.

n предпочтительно представляет собой 0 или 1, особенно предпочтительно 0.

Также предпочтительными являются замещенные никотинамидные производные, в которых R³ представляет собой арил или гетероарил, незамещенный или моно- или поли-замещен,

предпочтительно

R³ представляет собой фенил или пиридил, незамещенный или моно- или поли-замещен, в особенности фенил, который моно- или поли-замещен с помощью F, СН₃, CF₃, OCF₃, ОСН₃, SCF₃ или Cl.

Особенно предпочтительными являются замещенные никотинамидные производные, в которых R³ представляет собой фенил, который незамещен или замещен с помощью CF₃ или СН₃.

Особенно предпочтительными также являются соединения, в которых предпочтительные определения, перечисленные для радикалов R¹-R⁷, комбинируются друг с другом.

Наиболее предпочтительными являются замещенные никотинамидные производные из группы

1 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(пиридин-2-илметил)никотинамид

2 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(пиридин-4-илметил)никотинамид

3 N-(3-фторфенетил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

4 N-метил-N-(3-метилбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

5 N-(4-метилбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

6 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(2-(трифторметил)бензил)никотинамид

7 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(пиридин-3-илметил)никотинамид

8 N-(3,5-дифторбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

9 N-метил-N-фенетил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

10 N-(3-метоксибензил)-N-метил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

11 N-(2-фторбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

12 N-(3,4-дифторбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

13 N-(3-бромбензил)-N-метил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

14 N-(2-метоксибензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

15 N-(3-фторбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

16 N-(фуран-2-илметил)-N-метил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

17 N-(4-метоксибензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

18 N-(2-хлорбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

19 N-(3,4-дихлорбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

20 N-(4-фторбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

21 N-(2-метоксифенетил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

22 N-(2,6-дифторбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

23 N-(2-метилбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

24 N-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

25 N-(3-хлорбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

26 N-(2,4-дихлорбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

29 N-(4-хлорбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

30 N-(2,3-дихлорбензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

31 N-(4-бромбензил)-N-метил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

32 N-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-N-метил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

33 N-бензил-N-метил-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

34 N-(пиридин-2-илметил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

35 N-(пиридин-4-илметил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

36 N-(тиофен-2-илметил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

37 N-(3-фторфенетил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

38 N-метил-N-(3-метилбензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

39 N-(фуран-2-илметил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

40 N-(пиридин-3-илметил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

41 N-(3,5-дифторбензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

42 N-(3-метоксибензил)-N-метил-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

43 N-(2-фторбензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

44 N-(3-метилбензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

45 N-(3,4-дифторбензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

46 N-(3-бромбензил)-N-метил-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

47 N-(4-метоксибензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

48 N-(2-хлорбензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

49 N-(4-фторбензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

50 N-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

51 N-(3-хлорбензил)-2-(2-тозилэтилтио)никотинамид

52 2-(2-тозилэтилтио)-N-(3-(трифторметил)бензил)никотинамид

54 N-бензил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

55 N-бензил-N-метил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

56 N-(циклогексилметил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

57 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)никотинамид

58 N-(2-циклогексилэтил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

59 2-(2-(циклогексилтио)этилтио)-N-(тиофен-2-илметил)никотинамид

60 N-(неопентил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

61 N-(5-метилфуран-2-илметил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

62 N-(фуран-2-илметил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

63 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)никотинамид

64 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(4-(трифторметилтио)бензил)никотинамид

65 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(3-толилметил)никотинамид

66 (R)-N-(1-циклогексилэтил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

67 N-(1-(3,4-диметилфенил)этил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

68 N-(1-тиофен-2-илэтил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

69 N-(1-(3,5-диметилфенил)метил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

70 N-(циклогексилметил)-2-(2-(3-трифторметилфенилсульфонил)этилтио)никотинамид

71 (S)-N-(1-циклогексилэтил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

72 N-(1-(3,5-диметилфенил)этил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

73 N-(тиофен-2-илметил)-2-(2-(3-(трифторметил)фенилтио)этилтио)никотинамид

74 N-(циклопентилметил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

75 N-(циклобутилметил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

76 N-((1,4-диоксан-2-ил)метил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

77 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(4-(пиридин-2-илокси)бензил)никотинамид

78 N-(2-метилбутил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

79 N-(2-этилбутил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

80 N-(циклопропилметил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

81 N-(3-(2-метоксиэтокси)пропил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

82 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(1-(4-(трифторметилтио)фенил)этил)никотинамид

83 N-(3-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

84 N-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

85 N-(4-феноксибензил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

86 N-(((1R,2S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

87 N-(тиофен-2-илметил)-2-(2-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

88 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(3-(трифторметил)бензил)никотинамид

93 N-изобутил-2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

94 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(2-тетрагидропиранилметил)-никотинамид

95 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-[(5-метил-2-тиенил)метил]-никотинамид

96 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-[(4-метил-2-тиенил)метил]-никотинамид

97 N-(1-адамантилметил)-2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-никотинамид

98 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-[(3-морфолинофенил)метил]-никотинамид

99 2-[2-(4-хлорфенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

100 2-[2-(4-фторфенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

101 N-(2-тиенилметил)-2-[2-[3-(трифторметокси)фенил]сульфонилэтилтио]-никотинамид

102 N-(2-тиенилметил)-2-[2-[4-(трифторметил)фенил]сульфонилэтилтио]-никотинамид

103 N-(2-тиенилметил)-2-[2-[4-(трифторметокси)фенил]сульфонилэтилтио]-никотинамид

104 2-[2-(м-толилсульфонил)этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

105 2-[2-(м-толилтио)этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

106 2-[2-(3-фторфенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

107 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(3,3-диметилбутил)-никотинамид

108 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(2-бензотиофенилметил)-никотинамид

109 2-[2-(фенилтио)этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

110 2-[2-(бензолсульфинил)этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

111 2-(2-циклогексилсульфонилэтилтио)-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

112 N-(2-тиенилметил)-2-[2-[[2-(трифторметил)фенил]тио]этилтио]-никотинамид

113 N-(2-тиенилметил)-2-[2-[2-(трифторметил)фенил]сульфинилэтилтио]-никотинамид

114 N-(2-тиенилметил)-2-[2-[2-(трифторметил)фенил]сульфонилэтилтио]-никотинамид

115 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-никотинамид

116 2-[2-(2-фторфенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

117 2-[2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

118 2-[2-(3-метоксифенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

119 2-[2-(4-метоксифенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

120 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(4-тетрагидротиопиранилметил)-никотинамид

121 2-[2-(4-этилфенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

122 N-(2-тиенилметил)-2-[2-[[4-(трифторметил)фенил]тио]этилтио]-никотинамид

123 2-[2-(о-толилтио)этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

124 2-[2-[(3-фторфенил)тио]этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

125 2-[2-[(3,4-дифторфенил)тио]этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

126 2-[2-[(2,4-дифторфенил)тио]этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

127 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-[2-(2-тиенил)этил]-никотинамид

128 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-фентил-никотинамид

129 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(3-фенилпропил)-никотинамид

130 2-[2-(3,4-дифторфенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

131 2-[2-(2,4-дифторфенил)сульфонилэтилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

132 2-[2-[(2-фторфенил)тио]этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

133 2-[2-[(4-фторфенил)тио]этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

134 2-[2-[(4-хлорфенил)тио]этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

135 2-[2-(п-толилтио)этилтио]-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

136 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-изопентил-никотинамид

137 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(2-циклопропилэтил)-никотинамид

138 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(2-циклопентилэтил)-никотинамид

139 N-(3,3-диметилбутил)-2-[2-[3-(трифторметил)фенил]сульфонилэтилтио]-никотинамид

140 N-(циклопентилметил)-2-[2-[3-(трифторметил)фенил]сульфонилэтилтио]-никотинамид

141 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-6-метил-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

142 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(2-тиенилметил)-6-(трифторметил)-никотинамид

143 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-6-фтор-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

144 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-[(3-метилциклогексил)метил]-никотинамид

145 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(циклогептилметил)-никотинамид

146 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-[(2-метилциклогексил)метил]-никотинамид

147 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-[(4-метилциклогексил)метил]-никотинамид

148 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-5-фтор-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

149 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-5-метил-N-(2-тиенилметил)-никотинамид

150 2-[2-(бензолсульфонил)этилтио]-N-(2-тиенилметил)-5-(трифторметил)-никотинамид.

Замещенные никотинамидные соединения в соответствии с изобретением, и в каждом случае соответствующие кислоты, основания, соли и сольваты, пригодны в качестве фармацевтически активных компонентах в лекарственных средствах.

Следовательно, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно замещенное никотинамидное соединение общей формулы I в соответствии с изобретением, где

n=0, 1 или 2

р=0 или 1

q=0 или 1,

R¹ представляет собой арил или гетероарил, незамещен или моно- или поли-замещен; C_1-6-алкил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R² представляет собой Н; C_1-6-алкил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R³ представляет собой арил или гетероарил, незамещен или моно- или поли-замещен; C_1-6-алкил или С_3-10-циклоалкил, в каждом случае незамещен или моно- или поли-замещен;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой Н; C_1-6-алкил, незамещен или моно- или поли-замещен;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, O-C_1-6-алкил, CF₃, OCF₃, SCF₃, C_1-6-алкил;

и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Предпочтительными являются лекарственные средства в вышеуказанных предпочтительных диапазонах и их комбинации.

Особенно предпочтительными являются лекарственные средства из следующей группы:

89 2-(2-(фенилсульфонил)этилтио)-N-(тиофен-2-илметил)никотинамид

90 N-(пиридин-2-илметил)-2-(2-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)этилтио)никотинамид

91 N-(пиридин-2-илметил)-2-(2-(5-(трифторметил)пиридин-2-илсульфонил)этилтио)никотинамид

92 N-(тиофен-2-илметил)-2-(2-(5-(трифторметил)пиридин-2-илсульфонил)этилтио)никотинамид.

Эти лекарственные средства в соответствии с изобретением пригодны для воздействия на KCNQ2/3 каналы и проявляют агонистическое или антагонистическое, в особенности агонистическое, действие.

Лекарственные средства в соответствии с изобретением предпочтительно пригодны для лечения нарушений или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредованы KCNQ2/3 каналами.

Лекарственное средство в соответствии с изобретением предпочтительно пригодно для лечения одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, включающих боль, предпочтительно боль, выбранную из группы, включающей острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль и воспалительную боль, мигрень; эпилепсию, состояния тревоги и недержание мочи. Лекарственные средства в соответствии с изобретением особенно предпочтительно пригодны для лечения боли, наиболее предпочтительно хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли.

Соединения в соответствии с изобретением более предпочтительно пригодны для лечения эпилепсии.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение по меньшей мере одного замещенного никотинамидного соединения в соответствии с изобретением и необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений или заболеваний, которые по меньшей мере частично опосредованы KCNQ2/3 каналами.

Предпочтительным является применение по меньшей мере одного замещенного никотинамидного соединения в соответствии с изобретением и необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для приготовления лекарственного средства для лечения боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, включающей острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль и воспалительную боль; мигрень; эпилепсию, состояния тревоги и недержание мочи.

Особенно предпочтительным является применение по меньшей мере одного замещенного никотинамидного соединения в соответствии с изобретением и необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для приготовления лекарственного средства для лечения боли, наиболее предпочтительно хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли. Чрезвычайно предпочтительным в дальнейшем является применение по меньшей мере одного замещенного никотинамидного соединения в соответствии с изобретением и необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для приготовления лекарственного средства для лечения эпилепсии.

Эффективность относительно боли может быть продемонстрирована, например, на модели Bennett или Chung, описанной в настоящей заявке далее. Эффективность относительно эпилепсии может быть показана, например, на модели DBA/2 мышей (De Sarro и др., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ приготовления замещенных никотинамидных соединений в соответствии с изобретением. Химические вещества и компоненты реакции, применяемые в реакциях, представленных выше, являются коммерчески доступными или в каждом случае могут быть получены с помощью общепринятых методов, известных для специалиста в данной области техники.

Общий синтез

Исходную реакцию ацилирования аминов с помощью карбоновых кислот, в этом случае меркаптоникотиновой кислоты, используя основания и необязательно связующие реагенты, можно осуществлять в растворителях, таких как, например, метанол, ДМФА или ДХМ. Примерами оснований, которые можно использовать, являются метанолат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. Подходящими связующими реагентами являются, например, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP или пентафторфенилдифенил фосфинат. Время реакции может изменяться от 1 часа до 3 дней.

Тем не менее, также представляется возможным сначала превращать меркаптоникотиновую кислоту в хлорид карбоновой кислоты. Подходящими реагентами для этой цели являются, например, COCl₂, PCl₃, POCl₃, P₂O₅, SOCl₂ или SiCl₄ в растворителях, таких как, например, пиридин, ДХМ, ДМФА или толуол.

Для последующего образования простого тиоэфира, может быть необходимым приготавливать галогенированный простой тиоэфир Y-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=S). Для этого, например, соответствующий тиол можно подвергать реакции под воздействием УФ-облучения с винилгалогенидами. Кроме того, галогенированный простой тиоэфир Y-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=S) можно осуществлять, например, путем взаимодействия соответствующего тиола со смесью ацетилена и брома в четыреххлористом углероде. В дальнейшем методе используют взаимодействие 1,2-дигалоалканов с тиолом в бензоле, толуоле или метаноле в присутствии оснований, таких как, например, NaOH, КОН или метанолат натрия, необязательно с добавлением гидразина или хлорида трикаприлметиламмония.

Соответствующий галогенированный простой тиоэфир Y-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=S) необязательно может быть окислен до соответствующего сульфоксида Y-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=SO). Это окисление можно осуществлять с такими окислителями, как, например, H₂O₂, NaIO₄, NaClO₂, м-хлорпербензойная кислота или оксон в растворителях, таких как, например, ледяная уксусная кислота, вода, метанол, этанол, 2-пропанол, ДХМ или ТГФ или в смесях этих растворителей.

Взаимодействие соответствующего галогенированного тиола Y-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=S), сульфоксида Y-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=SO) или сульфона Y-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=SO₂) с амидом меркаптоникотиновой кислоты, можно осуществлять также с йодидами, бромидами или хлоридами в присутствии оснований, таких как, например, карбонат калия, КОН, NaOH, триэтиламин, диизопропилэтиламин, метанолат или этанолат натрия или ацетат натрия, в растворителях, таких как, например, простой диэтиловый эфир, ТГФ, ДМФА, ацетон, ацетонитрил, ДХМ, вода, этанол или метанол.

Простой тиоэфир также может быть образован путем взаимодействия меркаптоникотинамида с соответствующим спиртом HO-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=S, SO, SO₂), используя реагенты, такие как, например, серная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота, уксусный ангидрид или тетрахлорид циркония. Кроме того, дополнительно к этим кислотным реагентам, также представляется возможным использовать основания, такие как, например, гидрид натрия. Тем не менее, в качестве дополнительных связующих реагентов также пригодны йодид (N-метил-N-фениламино)трифенилфосфония, фенил метансульфонат, триамид гексаметилфосфорной кислоты или бромид 1-пентил-3-метилимидазолия. Указанные реагенты могут использоваться как отдельно, так и в комбинациях. Примерами подходящих растворителей являются вода, простой диэтиловый эфир, уксусная кислота и ДМФА.

Соответствующий спирт HO-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=SO) получают путем окисления соответствующего простого тиоэфира HO-CH₂-CH₂-A-R³ (где А=S) с окислителями, такими как, например, H₂O₂, NaIO₄, NaClO₂, м-хлорпе