Производные 4-аминопиримидина

Производные 4-аминопиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новому ряду производных 4-аминопиримидина, методикам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к их применению в терапии.

Уровень техники

Гистамин является одним из наиболее мощных медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа. Хотя действие гистамина на сокращение клеток гладких мышц, проницаемость сосудов и секрецию желудочного сока хорошо известно, его действие на иммунную систему только сейчас начинает раскрываться.

Несколько лет назад новый рецептор гистамина, который был назван H₄, был клонирован несколькими исследовательскими группами, работающими независимо (Oda T et al, J Biol Chem 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al, Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33). Как и другие члены его семейства, он является рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR), содержащим 7 трансмембранных сегментов. Однако рецептор H₄ обладает низкой гомологичностью с тремя другими рецепторами гистамина (Oda T et al); примечательно, что он имеет только 35% гомологии с рецептором H₃. В то время как экспрессия рецептора H₃ ограничена клетками центральной нервной системы, экспрессия рецептора H₄ в основном наблюдается в клетках гематопоэтических клеточных линий, в частности, эозинофилах, мастоцитах, базофилах, дендритных клетках и T-клетках (Oda T et al). Тот факт, что рецептор H₄ сильно распределен в клетках иммунной системы позволяет предположить, что этот рецептор вовлечен в иммуно-воспалительные реакции. Более того, эта гипотеза усиливается тем фактом, что его экспрессия в генах может регулироваться воспалительными факторами, такими как интерферон, TNFα и IL-6. Тем не менее, рецептор H₄ также экспрессируется в других типах клеток, полученных у пациентов, страдающих ревматоидным артритом (Wojtecka-Lukasik E et al, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y et al, Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8) и остеоартритом (Grzybowska-Kowalczyk A et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11), и в желудочно-кишечном тракте человека (Sander LE et al, Gut 2006, 55: 498-504). Увеличение экспрессии рецептора H₄ также было описано в ткани назального полипа по сравнению со слизистой носа у здоровых людей (Jόkύti A et al, Cell Biol lnt 2007, 31: 1367-70).

Недавние исследования с применением специфических лигандов рецептора H₄ помогли определить границы фармакологических свойств этого рецептора. Эти исследования представили доказательства того, что определенные вызванные гистамином реакции в эозинофилах, такие как хемотаксис, конформационное изменение и повышающая регуляция CD11b и CD54, специфически медиируются рецептором H₄ (Ling P et al, Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF et al, Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27). В дендритных клетках было показано, что рецептор H₄ влияет на мейоз, образование цитокинов и миграцию этих клеток (Jelinek I et al, 1^st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255). Более того, была изучена роль рецептора H₄ в мастоцитах. Хотя активация рецептора H₄ не вызывает дегрануляцию мастоцитов, гистамин и другие провоспалительные медиаторы выделяются; более того, было показано, что рецептор H₄ опосредует хемотаксис и мобилизацию кальция мастоцитов (Hofstra CL et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21). Что касается T-лимфоцитов, было показано, что активация рецептора H₄ вызывает миграцию T-клеток и преимущественно привлекает популяцию T-лимфоцитов с супрессорным/регуляторным фенотипом и функцией (Morgan RK et al, American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536), а также регулирует активацию CD4+T клеток (Dunford PJ et al, J Immunol 2006, 176: 7062-70). Что касается кишечника, распределение рецептора H₄ позволяет предположить, что он может играть роль в контроле перистальтики и выделения желудочного сока (Morini G et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-10).

Различные функции рецептора H₄, наблюдаемые в эозинофилах, мастоцитах и T-клетках позволяют предположить, что этот рецептор может играть важную роль в иммуно-воспалительной реакции. Фактически, антагонисты рецептора H₄ показали in vivo активность в мышиной модели перитонита (Thurmond RL et al, J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13), плеврита (Takeshita K et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8) и расчесывания (Bell JK et al, Br J Pharmacol 2004, 142:374-80). Кроме того, антагонисты рецептора H₄ демонстрируют in vivo активность в экспериментальных моделях аллергической астмы (Dunford PJ et al, 2006), воспаления кишечника (Varga C et al, Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8), плеврита (Dunford PJ et al, J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83), атопического дерматита (Cowden JM et al, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA), воспаления глаз (Zampeli E et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-36), водянки и гипералгезии (Coruzzi G et al, Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4), и невропатической боли (Cowart MD et al., J Med Chem. 2008; 51 (20): 6547-57).

Поэтому ожидается, что антагонисты рецептора H₄ могут быть полезны для лечения аллергических, иммунологических и воспалительных заболеваний и боли.

Следовательно, было бы желательно получить новые соединения, обладающие антагонистической активностью к рецептору H₄, и которые являются хорошими кандидатами на роль лекарственного средства. В частности, предпочтительные соединения должны сильно связываться с рецептором H₄, одновременно показывая низкое сродство с другими рецепторами. Кроме связывания с рецепторами H₄, соединения также должны обладать хорошей фармакологической активностью на in vivo моделях заболевания. Более того, соединения должны достигать целевой ткани или органа при введении выбранным путем, и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Кроме того, они должны быть не токсичными и демонстрировать минимальное количество побочных эффектов.

Описание изобретения

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I

где:

R₁ является:

(1) C_1-8алкилом;

(2) C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом;

(3) арил-C_1-6алкилом;

где в группах (1)-(3) любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила;

(4) группой формулы (i)

или

(5) группой формулы (ii):

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть 4-7-членной моноциклической, 7-8-членной мостиковой бициклической или 8-12-членной конденсированной бициклической, где указанная гетероциклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N и не содержит какие-либо другие гетероатомы, и может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и не замещена группой NR_aR_b, либо содержит 1 атом N и замещена одной группой NR_aR_b;

или R₂ является H или C_1-4алкилом, и R₃ является азетидинилом, пирролидинилом, пиперидинилом или азепанилом, который может быть необязательно замещен одной или более C_1-4алкильными группами;

R_a является H или C_1-4алкилом;

R_b является H или C_1-4алкилом;

или R_a и R_b вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил, который может быть необязательно замещен одной или более C_1-4алкильными группами;

R₄ и R₅ независимо выбирают из H и C_1-4алкила, и дополнительно, одна из R₄ или R₅ групп могут представлять арил или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкил, и дополнительно, две R₄ и R₅ группы на одном и том же атоме C могут быть связаны вместе с образованием с указанным атомом C C_3-8циклоалкильной группы;

R₆ является группой, выбранной из C_1-8алкила, C_3-8циклоалкил-C_0-6алкила и арил-C_0-4алкила, где любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкилом, галогеном и арилом;

R₇ является насыщенным моноциклическим 4-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом O и не содержащим какие-либо другие гетероатомы, где указанное кольцо может быть связано с остатком молекулы через любой доступный атом C, и где R₇ может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила и галогена;

n равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1 или 2;

и арил является фенильной группой, необязательно замещенной одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена, C_1-4алкокси, C_1-4галогеналкила, C_1-4галогеналкокси, циано и амино.

Данное изобретение также относится к солям и сольватам соединений формулы I.

Некоторые соединения формулы I могут иметь хиральные центры, которые могут давать различные стереоизомеры. Данное изобретение относится к каждому из таких стереоизомеров, а также к их смесям.

Соединения формулы I демонстрируют высокое сродство к рецептору гистамина H₄. Таким образом, в другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I

где:

R₁ является:

(1) C_1-8алкилом;

(2) C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом;

(3) арил-C_1-6алкилом;

где в группах (1)-(3) любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила;

(4) группой формулы (i)

или

(5) группой формулы (ii):

R₂ и R₃ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть 4-7-членной моноциклической, 7-8-членной мостиковой бициклической или 8-12-членной конденсированной бициклической, где указанная гетероциклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N и не содержит какие-либо другие гетероатомы, и может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и не замещена группой NR_aR_b, либо содержит 1 атом N и замещена одной группой NR_aR_b;

или R₂ является H или C_1-4алкилом, и R₃ является азетидинилом, пирролидинилом, пиперидинилом или азепанилом, который может быть необязательно замещен одной или более C_1-4алкильными группами;

R_a является H или C_1-4алкилом;

R_b является H или C_1-4алкилом;

или R_a и R_b вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил, который может быть необязательно замещен одной или более C_1-4алкильными группами;

R₄ и R₅ независимо выбирают из H и C_1-4алкила, и дополнительно, одна из R₄ или R₅ групп могут представлять арил или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкил, и дополнительно, две R₄ и R₅ группы на одном и том же атоме C могут быть связаны вместе с образованием с указанным атомом C C_3-8циклоалкильной группы;

R₆ является группой, выбранной из C_1-8алкила, C_3-8циклоалкил-C_0-6алкила и арил-C_0-4алкила, где любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкилом, галогеном и арилом;

R₇ является насыщенным моноциклическим 4-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом O и не содержащим какие-либо другие гетероатомы, где указанное кольцо может быть связано с остатком молекулы через любой доступный атом C, и где R₇ может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила и галогена;

n равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1 или 2;

и арил является фенильной группой, необязательно замещенной одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена, C_1-4алкокси, C_1-4галогеналкила, C_1-4галогеналкокси, циано и амино;

для применения в терапии.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одни или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания или боли.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из респираторных заболеваний, глазных болезней, болезней кожи, воспалений кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения боли. Более предпочтительно, боль выбирают из воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли при раковых заболеваниях, боли во внутренних органах, остеоартритной боли и невропатической боли.

Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄.

Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания или боли.

Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из респираторных заболеваний, глазных болезней, болезней кожи, воспалений кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении боли. Более предпочтительно, боль выбирают из воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли при раковых заболеваниях, боли во внутренних органах, остеоартритной боли и невропатической боли.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания или боли.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из респираторных заболеваний, глазных болезней, болезней кожи, воспалений кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения боли. Более предпочтительно, боль выбирают из воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли при раковых заболеваниях, боли во внутренних органах, остеоартритной боли и невропатической боли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного рецептором гистамина H₄ у пациента, нуждающегося в таковом, особенно у человека, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания или боли у пациента, нуждающегося в таковом, особенно у человека, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения аллергического, иммунологического или воспалительного заболевания у пациента, нуждающегося в таковом, особенно у человека, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из респираторных заболеваний, глазных болезней, болезней кожи, воспалений кишечника, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата. Еще более предпочтительно, аллергическое, иммунологическое или воспалительное заболевание выбирают из астмы, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), аллергического риноконъюнктивита, сухости глаз, катаракты, дерматита (например, атопического дерматита), псориаза, крапивницы, зуда, язвенного колита, болезни Крона, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, красной волчанки, системной красной волчанки и отторжения трансплантата.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения боли у пациента, нуждающегося в таковом, особенно у человека, который включает введение указанному пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, боль выбирают из воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, гипералгезии, послеоперационной боли, мигрени, боли при раковых заболеваниях, боли во внутренних органах, остеоартритной боли и невропатической боли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I, такого как описано выше, включающему:

(a) взаимодействие соединения формулы II с аммиаком или эквивалентом аммиака

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше; или

(b) взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы IV (или его амино-защищенной формой)

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше, с последующим, при необходимости, удалением любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(c) взаимодействие соединения формулы VIIB с соединением формулы IV (или его амино-защищенной формой)

где R₈ является уходящей группой и где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше, с последующим, при необходимости, удалением любой защитной группы, которая может присутствовать; или

(d) если в соединении формулы I R₁ является R₁'-CH₂-CH₂-, обработку соединения формулы IX восстанавливающим агентом

где R₁' является C_1-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-4алкилом или арил-C_0-4алкилом, где любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила, или R₁' является группой формулы (i), где n равно 2 и R₄ и R₅ являются H, или группой формулы (ii), где p равно 2 и R₄ и R₅ являются H; и R₂ и R₃ имеют значения, описанные выше; или

(e) превращение соединения формулы I в другое соединение формулы I за одну или несколько стадий.

В представленных выше определениях термин C_x-yалкил относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от x до y атомов углерода. Таким образом, C_1-8алкильная группа относится к линейной или разветвленной цепи, содержащей от 1 до 8 атомов C. C_1-4алкил алкильная группа относится к линейной или разветвленной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов C и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин C₀алкил означает отсутствие алкильной группы.

C_1-4галогеналкильная группа означает группу, получаемую заменой одного или более атомов водорода C_1-4алкильной группы одним или более атомами галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают, среди прочих, трифторметил, фторметил, 1-хлорэтил, 2-хлорэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторпропил, 4-фторбутил и нонафторбутил.

C_1-4алкоксигруппа означает группу формулы C_1-4алкил-O-, где алкильная часть имеет значение, указанное выше. Этот термин включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

C_1-4галогеналкоксигруппа означает группу, получаемую заменой одного или более атомов водорода C_1-4алкоксигруппы одним или более атомами галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают, среди прочих, трифторметокси, фторметокси, 1-хлорэтокси, 2-хлорэтокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-бромэтокси, 2-иодоэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 2,2,3,3-тетрафторпропокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, гептафторпропокси, 4-фторбутокси и нонафторбутокси.

C_3-8циклоалкильная группа, как группа или как часть C_3-8циклоалкил-C_0-yалкильной группы, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, которое может быть моноциклической или мостиковой бициклической группой. Примеры включают, среди прочих, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.

Термин C_3-8циклоалкил-C_0-6алкил включает C_3-8циклоалкил и C_3-8циклоалкил-C_1-6алкил.

C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильная группа означает группу, полученную заменой одного или более атомов водорода в C_1-6алкильной группе одной или более C_3-8циклоалкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, C_1-6алкильная группа замещена одной или двумя C_3-8циклоалкильными группами, и более предпочтительно, она замещена одной C_3-8циклоалкильной группой. C_3-8циклоалкильные группы могут заменять либо один атом H, либо атом С алкильной группы, или два атома H при одном и том же атоме C алкильной группы (в этом случае C_3-8циклоалкильная группа разделяет один атом C с алкильной группой), например, как в группах, показанных в качестве примеров ниже.

Примеры C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильных групп включают, среди прочих, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, бицикло[2.2.1]гептанилметил, дициклопропилметил, (1-метилциклопропил)метил, (1-этилциклопропил)метил, (1-циклопентилметилциклопропил)метил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2,2-дициклопропилэтил, 2-циклогексил-2-циклопропилэтил, 2-(1-метилциклопропил)этил, 1-циклопропил-1-метилэтил, 1-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 3-циклопропилпропил, 3-циклобутилпропил, 3-циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил, 1-циклопропил-2-метилпропил, 4-циклопропилбутил, 3-циклопропилбутил, 2-циклопропилбутил, 1-циклопропилбутил, 4-циклобутилбутил, 4-циклопентилбутил, 4-циклогексилбутил, 5-циклопропилпентил и 6-циклопропилгексил.

Если в определении соединения формулы I указано, что C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила, указанные заместители могут быть одинаковыми или разными, и могут быть расположены при любом доступном атоме углерода C_3-8циклоалкильной группы, включая атом углерода, связывающий цикл с остальной молекулой.

Термин арил-C_0-4алкил включает арил и арил-C_1-4алкил.

Арил-C_1-yалкильная группа означает группу, полученную заменой атома водорода C_1-yалкильной группы арильной группой. Если y равно 4, примеры арил-C_1-4алкила включают, среди прочих, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-фенил-1-метилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и 2-фенил-1-метилпропил, где фенильные группы могут быть необязательно замещены как указано выше, в определении термина арил.

Как указано выше, в определении R₁, касающемся значений (1)-(3), и определении R₆, любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами. Это относится к C_1-8алкильной группе и C_0-6алкильной группе, которые образуют часть C_3-8циклоалкил-C_0-6алкильной групп, в обоих R₁ и R₆, а также к C_1-6алкильной группы, которая образует часть арил-C_1-6алкильной группы в R₁, и C_0-4алкильной группы, которая образует часть арил-C_0-4алкильной группы в R₆.

Как описано выше, R₇ является насыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 4 до 7 атомов в кольце, и содержащим один атом O и не содержащим другие гетероатомы. Указанное гетероциклическое кольцо может быть связано с остальной молекулой через любой доступный атом C. Примеры R₇ колец включают, среди прочих:

Любое кольцо R₇ может быть необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила и галогена, как описано выше, и указанные заместители могут быть размещены в любом доступном положении кольца.

Галогеновая группа, или ее аббревиатура галоген, означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными галогеновыми группами являются фтор и хлор, более предпочтительно, фтор.

Аминогруппа в определении арила означает NH₂.

Термин «насыщенный» относится к группам, которые не содержат двойных или тройных связей.

"Мостиковая бициклическая" группа относится к бициклической системе, имеющей два общих атома (вершины мостика), соединяющей три ациклических цепи (мостики) так, что два мостика с наибольшим количеством атомов образуют затем основное кольцо, и мостик с меньшим количеством атомов является «мостиком».

В определении NR₂R₃, R₂ и R₃ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий вплоть до 2 атомов N и не содержащий гетероатом. Примеры включают, среди прочих, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и гомопиперазинил.

В определении NR₂R₃, R₂ и R₃ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать мостиковую бициклическую группу, имеющую от 7 до 8 атомов. Указанная мостиковая бициклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N и не содержит любой другой гетероатом. Примеры включают, среди прочих, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил.

Термин "конденсированная бициклическая" группа в определении NR₂R₃ относится к 8-12-членной бициклической системе, состоящей из двух соседних колец, имеющих два общих атома. Указанная конденсированная бициклическая группа может содержать вплоть до двух атомов N в любом доступном положении и не содержит другие гетероатомы. Примеры включают, среди прочих, октагидропирроло[3,4-b]пиридинил, октагидропирроло[3,2-c]пиридинил, октагидро-пирроло[1,2-a]пиразинил и октагидропирроло[3,4-c]пирролинил.

Как указано выше для NR₂R₃ в определении соединения формулы I, указанные выше три типа насыщенных гетероциклических колец (моноциклическое, мостиковое бициклическое и конденсированное бициклическое) могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из C_1-4алкила и NR_aR_b, при условии, что гетероциклическая группа либо содержит 2 атома N и не замещена группой NR_aR_b, либо содержит 1 атом N и замещена одной группой NR_aR_b. Таким образом, если гетероциклическое кольцо содержит 1 атом N, тогда кольцо должно быть замещено одной группой NR_aR_b и может быть дополнительно необязательно замещено одной или более C_1-4алкильными группами. Если кольцо содержит 2 атома N, оно может быть необязательно замещено одной или более C_1-4алкильными группами, в то же время оно не может быть замещено ни одной NR_aR_b группой. Заместители, если присутствуют, могут быть размещены в любом доступном положении кольца, включая атом N в случае С_1-4алкильных групп.

Если в соединении формулы I n равно 2 или 3, или p равно 2, и следовательно имеется более одной группы R₄ и более одной группы R₅ в указанном соединении, каждую R₄ и каждую R₅ независимо выбирают из списка возможных значений для заместителей, указанных выше в определении соединения формулы I, и поэтому эти группы могут быть одинаковыми или разными.

Выражение "необязательно замещенный одним или более" означает, что группа может быть замещена одним или более, предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 заместителями, более предпочтительно, 1 или 2 заместителями, при условии, что указанная группа имеет достаточно доступных для замещения положений. Эти заместители могут быть одинаковыми или разными, и могут быть в любом доступном положении.

В данном описании выражения "лечение" болезни, "лечить" болезнь и подобные относятся как к медикаментозному лечению, а также паллиативному лечению и профилактическому лечению указанного заболевания. Для целей данного изобретения, предпочтительные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены ими, облегчение или смягчение одного или более симптомов, сокращение продолжительности болезни, стабилизация (т.е. не ухудшение) болезни, профилактика болезни у пациента, который предрасположен или еще не имеет симптомов болезни, задерживание или замедление развития болезни, облегчение или смягчение болезненного состояния и ремиссия (частичная или полная). Пациенты, нуждающиеся в таком лечении, включают пациентов, которые уже имеют заболевание или расстройство, а также тех, которые склонны к появлению заболевания или состояния, или тех, у которых предотвращено заболевание или состояние.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I, таким как описаны выше.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является:

(1) C_1-8алкилом;

(2) C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом; или

(3) арил-C_1-6алкилом;

где в группах (1)-(3) любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами, и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является:

(I) C_4-6алкилом;

(2) C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом; или

(3) арил-C_1-2алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом, где любая алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-6алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_4-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одной или более галогеновыми группами (предпочтительно, фтором), и C_3-8циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из C_1-4алкила, галогена (предпочтительно, фтора) и арила.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_4-6алкилом или C_3-8циклоалкил-C_0-1алкилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является изобутилом, 2,2-диметилпропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогексилметилом или циклопропилметилом.

В другом варианте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ является C_1-8алкилом или C_3-8циклоалкил-C₁алкилом, где алкильные группы могут бы