Тиа(диа)золы как быстро диссоциирующие антагонисты рецептора допамина 2

Тиа(диа)золы как быстро диссоциирующие антагонисты рецептора допамина 2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к производным [1-(бензил)пиперидин-4-ил]-([1,3,4]тиадиазол-2-ил)амина и [1-(бензил)пиперидин-4-ил]-(тиазол-2-ил)амина формулы (I), которые представляют собой быстро диссоциирующие антагонисты рецепторов допамина 2, к способам получения указанных соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента. Эти соединения можно использовать в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы, например, шизофрении, поскольку они оказывают антипсихотический эффект без побочных моторных эффектов.

Описание изобретения

Шизофрения представляет собой тяжелое хроническое заболевание психики, которое поражает приблизительно 1% населения. Клинические симптомы появляются в относительно раннем возрасте, как правило, у подростков или молодых людей. Симптомы шизофрении принято подразделять на так называемые позитивные, которые включают галлюцинации, бред и дезорганизованное мышление, и так называемые негативные, которые включают социальную самоизоляцию, обеднение эмоций, скупость речи и неспособность испытывать удовольствие. Кроме того, больные шизофренией страдают когнитивными нарушениями, такими как расстройство внимания и памяти. Этиология этого заболевания до сих пор неизвестна, однако существует предположение, что симптомы шизофрении могут быть связаны с нарушением функционирования нейромедиаторов. Допаминергическая гипотеза, являющаяся одной из наиболее распространенных, заключается в том, что позитивные симптомы, наблюдаемые у больных шизофренией, обусловлены повышенной активностью допаминовой передачи. Данная гипотеза основана на том, что лекарственные средства, усиливающие действие допамина, например, амфетамин или кокаин, могут индуцировать психоз, а также на корреляции клинических доз антипсихотических средств с их способностью блокировать рецепторы допамина D2. Терапевтическое действие всех присутствующих на рынке антипсихотических средств в отношении позитивных симптомов шизофрении опосредовано блокированием рецептора допамина D2. Помимо клинического действия основные побочные эффекты антипсихотических средств, например, экстрапирамидальные симптомы (EPS) и поздняя дискинезия, также связаны с антагонизмом в отношении допамина. Такие ослабляющие больных побочные эффекты чаще всего проявляются при использовании типичных антипсихотических средств, или антипсихотических средств первого поколения (например, галоперидола). Они выражены в меньшей степени при использовании атипичных антипсихотических средств, или антипсихотических средств второго поколения (например, рисперидона, оланзапина), и даже практически отсутствуют при лечении клозапином, который принято считать прототипом атипичных антипсихотических средств. Среди разных теорий, предложенных для объяснения пониженной встречаемости EPS при лечении атипичными антипсихотическими средствами, в течение последних пятнадцати лет большое внимание уделяется мультирецепторной гипотезе. Она основана на результатах исследований по рецепторному связыванию, демонстрирующих, что многие атипичные антипсихотические средства помимо рецепторов допамина D2 взаимодействуют с другими рецепторами нейромедиаторов, особенно с рецепторами серотонина 5-НТ2, тогда как типичные антипсихотические средства, такие как галоперидол, более избирательно связываются с рецепторами D2. В последние годы эта теория поставлена под сомнение, поскольку все основные атипичные антипсихотические средства в клинически приемлемых дозах полностью занимают рецепторы серотонина 5-НТ2, но все-таки отличаются друг от друга по индуцированию побочных моторных эффектов. В качестве альтернативы мультирецепторной гипотезе Kapur и Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369) выдвигают предположение, что атипичные антипсихотические средства можно отличить от типичных антипсихотических средств по скорости, с которой они отсоединяются от рецепторов допамина D2. Быстрая диссоциация комплексов с рецептором D2 делает антипсихотические средства более приспособленными для физиологической допаминовой передачи, то есть, позволяет реализовать антипсихотический эффект без побочных моторных эффектов. Эта гипотеза выглядит особенно убедительно в случае клозапина и кветиапина. Эти лекарственные средства характеризуются самой высокой скоростью диссоциации комплексов с рецепторами допамина D2 и самым низким риском индуцирования EPS у человека. И наоборот, типичные антипсихотические средства, характеризующиеся высокой частотой EPS, являются наиболее медленно диссоциирующими антагонистами рецептора допамина D2. Следовательно, идентификация новых лекарственных средств на основе скорости диссоциации их комплекса с рецептором D2 является эффективной стратегией создания новых атипичных антипсихотических средств. Дополнительной задачей является сочетание способности к быстрой диссоциации с избирательностью в отношении рецепторов D2. Считается, что многорецепторный профиль современных атипичных антипсихотических средств служит причиной других побочных эффектов, таких как увеличение массы и развитие сахарного диабета. Такой подход, как поиск селективных антагонистов D2, некоторое время игнорировался, однако авторы изобретения полагают, что применение в клинике более селективных соединений может уменьшить встречаемость метаболических нарушений, связанных с используемыми в настоящее время атипичными антипсихотическими лекарственными средствами.

Целью настоящего изобретения является предоставление новых соединений, представляющих собой быстро диссоциирующие антагонисты рецептора допамина D2, которые характеризуются благоприятным фармакологическим профилем, как описано выше, в особенности, уменьшением побочных моторных эффектов и умеренными или пренебрежимо малыми взаимодействиями с другими рецепторами, что приводит к низкому риску развития метаболических нарушений.

Указанная цель достигается новыми соединениями настоящего изобретения, которые соответствуют формуле (I):

их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами и сольватами, а также стереоизомерными формами, где

R обозначает водород или C_1-6алкил;

R¹ обозначает фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, перфторС_1-4алкил и перфторС_1-4алкокси; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и

С_1-4алкил; С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный гидроксилом,

С_3-8циклоалкилом или C_5-7циклоалкенилом;

R² обозначает водород или C_1-6алкил;

R³ обозначает водород, трифторметил или циано; и

Х обозначает N или CR⁴, где R⁴ обозначает водород, трифторметил или циано.

Соединения настоящего изобретения представляют собой быстро диссоциирующие антагонисты рецептора D₂. Данное свойство делает соединения настоящего изобретения особенно пригодными для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики шизофрении, шизофреноподобного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, короткого психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства вследствие общего состояния здоровья, психотического расстройства, индуцированного веществами, недифференцированного психотического расстройства, психоза, связанного с деменцией, большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, недифференцированного депрессивного расстройства, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, недифференцированного биполярного расстройства, расстройства настроения вследствие общего состояния здоровья, расстройства настроения, индуцированного веществами, недифференцированного расстройства настроения, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, умственной отсталости, общих расстройств психического развития, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, синдрома агрессивного поведения, параноидных расстройств личности, шизоидных расстройств личности, шизотипических расстройств личности, тиковых расстройств, синдрома Туретта, зависимости от веществ, злоупотребления веществами, синдрома отмены веществ, трихотилломании.

Опытный специалист может выбрать соединения на основе экспериментальных данных, приведенных ниже в экспериментальной части. Все выбранные соединения входят в объем настоящего изобретения.

К первой группе относятся соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, в которых

R обозначает водород;

R¹ обозначает фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, циано, C_1-4алкил, C_1-4алкилокси, перфторC_1-4алкил и трифторметокси; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и C_1-4алкил; C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный гидроксилом,

C_3-8циклоалкилом или C_5-7циклоалкенилом;

R² обозначает водород или метил;

X обозначает азот и

R³ обозначает трифторметил.

Ко второй группе относятся соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, в которых

R обозначает водород;

R¹ обозначает фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, циано, C_1-4алкил, C_1-4алкилокси, перфторC_1-4алкил и трифторметокси; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и C_1-4алкил; C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный гидроксилом,

C_3-8циклоалкилом или C_5-7циклоалкенилом;

R² обозначает водород или метил;

X обозначает азот и

R³ обозначает циано.

К третьей группе относятся соединения формулы (I) и их стереоизомерные формы, в которых

R обозначает водород;

R¹ обозначает фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, циано, C_1-4алкил, C_1-4алкилокси, перфторC_1-4алкил и трифторметокси; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и C_1-4алкил; C_1-4алкил или C_1-4алкил, замещенный гидроксилом,

C_3-8циклоалкилом или C_5-7циклоалкенилом;

R² обозначает водород или метил;

R³ обозначает водород; и

X обозначает CR⁴, где R⁴ обозначает трифторметил.

Среди соединений формулы (I) и их стереоизомерных форм наибольший интерес представляют, например:

[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-ил]-метил-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин (E1),

[1-(3-Фторбензил)пиперидин-4-ил]-метил-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин (E2),

[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-ил]-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин (E4),

[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил]-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин (E5),

[1-(3-Фтор-4-метилбензил)пиперидин-4-ил]-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин (E9),

[1-(3-Фтор-4-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин (E10),

[1-(3-Трифторметоксибензил)пиперидин-4-ил]-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин (E13),

5-[1-(3-Трифторметилбензил)пиперидин-4-иламино]-[1,3,4]тиадиазол-2-карбонитрил (E17),

5-[1-(3-Фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-иламино]-[1,3,4]тиадиазол-2-карбонитрил (E18),

5-[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-[1,3,4]тиадиазол-2-карбонитрил (E19),

5-[1-(3,4,5-Трифторбензил)пиперидин-4-иламино]-[1,3,4]тиадиазол-2-карбонитрил (E21),

[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил]-(4-трифторметилтиазол-2-ил)амин (E22),

(1-Бензилпиперидин-4-ил)-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин (D3) и

(1-Бензилпиперидин-4-ил)-(4-трифторметилтиазол-2-ил)амин (D8).

В настоящей заявке термин "C_1-4алкил", используемый отдельно или в сочетаниях, таких как "C_1-4алкилокси", "перфторC_1-4алкил", "диC_1-4алкиламино", включает, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, термин "перфторC_1-4алкил" включает, например, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и нонафторбутил; "C_3-8циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; "C_5-7циклоалкенил" включает циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин галоген включает фтор, хлор, бром и иод.

Фармацевтически приемлемые соли по определению включают терапевтически активные, нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно получить путем обработки основных форм соединений формулы (I) подходящими кислотами, например, неорганическими кислотами, такими как галогенводородная кислота, в частности, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, а также органическими кислотами, такими как уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памовая кислота и миндальная кислота. И, наоборот, указанные солевые формы можно преобразовать в свободные формы путем их обработки подходящим основанием.

Термин сольваты относится к гидратам и алкоголятам, которые могут образовывать соединения формулы (I).

Термин "стереохимические изомеры" в данном описании относится ко всем возможным изомерным формам соединений формулы (I). Если специально не оговорено, или не указано иначе, химическое название соединений охватывает смесь всех возможных стереохимических изомеров, причем такие смеси включают все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-конфигурацию по указанным двойным связям. Все стереохимические изомеры соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.

Соединения формулы (I), полученные с помощью описанных ниже способов, можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно разделить с помощью известных в данной области методов разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы разделяют, например, методом избирательной или фракционированной кристаллизации, после чего энантиомеры высвобождают путем обработки щелочами. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимические изомеры можно также получить из соответствующих чистых стереохимических изомеров подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно конкретный стереоизомер можно синтезировать с помощью стереоспецифических способов. В таких способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Фармакология

Чтобы найти антипсихотические соединения, активные против позитивных симптомов шизофрении и обладающие улучшенным профилем безопасности (низкой встречаемостью EPS и отсутствием метаболических расстройств), авторы изобретения подвергают скринингу соединения, способные селективно взаимодействовать с рецептором допамина D2 и быстро отсоединяться от этого рецептора. Вначале соединения подвергают скринингу на аффинность к D2 с помощью анализа связывания с использованием [³Н]спиперона и клеточных мембран, содержащих человеческий рецептор D2L. Чтобы определить скорость диссоциации, соединения, имеющие IC₅₀ менее 1 мкМ, тестируют с помощью адаптированного непрямого анализа, разработанного на основе метода, описанного Josee Е. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845.

Затем соединения подвергают скринингу по отношению более чем к 50 обычным G-белок-сопряженным рецепторам (CEREP), получая ровный профиль с низкой аффинностью к тестируемым рецепторам.

Некоторые соединения дополнительно тестируют на моделях in vivo, например, на "антагонизм по отношению к индуцированному апоморфином возбуждению у крыс", демонстрируя активность и биологическую доступность при пероральном введении.

Вышеупомянутые фармакологические свойства свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) пригодны для применения в качестве лекарственных средств, в особенности, антипсихотических. Более конкретно, указанные соединения можно использовать в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики шизофрении, шизофреноподобного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, короткого психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства вследствие общего состояния здоровья, психотического расстройства, индуцированного веществами, недифференцированного психотического расстройства, психоза, связанного с деменцией, большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, недифференцированного депрессивного расстройства, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, недифференцированного биполярного расстройства, расстройства настроения вследствие общего состояния здоровья, расстройства настроения, индуцированного веществами, недифференцированного расстройства настроения, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, умственной отсталости, общих расстройств психического развития, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, синдрома агрессивного поведения, параноидных расстройств личности, шизоидных расстройств личности, шизотипических расстройств личности, тиковых расстройств, синдрома Туретта, зависимости от веществ, злоупотребления веществами, синдрома отмены веществ, трихотилломании.

Чтобы оптимизировать лечение пациентов, страдающих от упомянутого в предыдущем параграфе нарушения, соединения формулы (I) можно вводить вместе с другими психотропными соединениями. Так, в случае шизофрении лечение может быть направлено на негативные и когнитивные симптомы.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения теплокровных животных, страдающих от таких нарушений, причем указанный способ включает системное введение терапевтического количества соединения формулы (I), эффективного для лечения вышеописанных нарушений.

Настоящее изобретение также относится к применению определенных выше соединений формулы (I) для получения лекарственного средства, в особенности, антипсихотического лекарственного средства, более конкретно, лекарственного средства для лечения или профилактики шизофрении, шизофреноподобного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, короткого психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства вследствие общего состояния здоровья, психотического расстройства, индуцированного веществами, недифференцированного психотического расстройства, психоза, связанного с деменцией, большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, недифференцированного депрессивного расстройства, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, недифференцированного биполярного расстройства, расстройства настроения вследствие общего состояния здоровья, расстройства настроения, индуцированного веществами, недифференцированного расстройства настроения, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, умственной отсталости, общих расстройств психического развития, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, синдрома агрессивного поведения, параноидных расстройств личности, шизоидных расстройств личности, шизотипических расстройств личности, тиковых расстройств, синдрома Туретта, зависимости от веществ, злоупотребления веществами, синдрома отмены веществ, трихотилломании.

Специалисты, имеющие опыт в лечении указанных заболеваний, могут определить ежедневное терапевтически эффективное количество таких лекарств, опираясь на результаты описанных ниже исследований. Ежедневное терапевтически эффективное количество составляет приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно, приблизительно от 0,05 до 1 мг/кг веса тела.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Для простоты введения соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть получены в виде фармацевтических форм, предназначенных для разных способов введения. Соединения настоящего изобретения, в частности, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, стереохимические изомеры, N-оксиды, пролекарства или любые их подгруппы, или сочетания можно получить в виде фармацевтических форм, предназначенных для разных способов введения. В качестве подходящих композиций можно упомянуть композиции, традиционно используемые для системного введения лекарств. Фармацевтические композиции данного изобретения получают путем однородного смешивания эффективного количества конкретного соединения, необязательно в виде аддитивной соли, используемого в качестве активного ингредиента, с фармацевтически приемлемым носителем, причем такой носитель может широко варьировать в зависимости от формы препарата, необходимой для способа введения. Предпочтительно указанные фармацевтические композиции находятся в виде единичных дозированных форм, подходящих, в частности, для перорального, ректального, чрескожного, парентерального или ингаляционного введения. Например, при получении композиций в виде пероральной дозированной формы можно использовать любые традиционные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие средства, дезинтегрирующие средства и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные дозированные формы для перорального введения, для получения которых, естественно, используются твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных композиций обычно содержит стерильную воду, составляющую, по меньшей мере, большую его часть, хотя он может содержать и другие ингредиенты, например, повышающие растворимость. Для получения растворов для инъекций можно использовать, например, носитель, который содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Для получения растворов для инъекций можно использовать, например, носитель, который содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Чтобы обеспечить пролонгированное действие, растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть приготовлены в масле. Подходящими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические эфиры глицерина и длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси указанных и других масел. Чтобы получить суспензии для инъекций, используют подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В объем изобретения также входят твердые препараты, предназначенные для преобразования в жидкие препараты непосредственно перед применением. Для получения композиций, подходящих для чрескожного введения, можно использовать носитель, который необязательно содержит средство, усиливающее проницаемость, и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы, используемыми в минорных количествах, которые не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение лекарственного средства через кожу и/или получение желательных композиций. Такие композиции можно вводить разными способами, например, посредством трансдермального пластыря, точечного нанесения или мази. Для получения водных композиций предпочтительно использовать кислотно- или основно-аддитивные соли соединений формулы (I), поскольку они лучше растворяются в воде, чем соответствующие кислые или основные формы.

Особенно предпочтительно получать вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде единичных дозированных форм, обеспечивающих простоту введения и единообразие доз. Термин единичная дозированная форма в данном описании относится к физически дискретным единицам, подходящим для введения однократных доз, т.е. каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы получить желательный терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (в том числе рифленые или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и тому подобное, а также их раздельные сочетания.

Поскольку соединения настоящего изобретения обладают активностью при пероральном введении, особенно предпочтительны фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, которые предназначены для перорального введения.

Чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I), в состав фармацевтических композиций предпочтительно вводить α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, особенно гидроксиалкил-замещенные циклодекстрины, например, 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Кроме того, растворимость и/или стабильность соединений настоящего изобретения можно повысить путем добавления в фармацевтические композиции вспомогательных растворителей, таких как спирты.

Способы получения

Соединения формулы (I), где R, R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, а X обозначает азот, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (II),

где R² и R³ имеют указанные выше значения, а X обозначает азот, с реагентом формулы R¹-CHY-R (III-a), где R и R¹ имеют указанные выше значения, а Y обозначает уходящую группу, такую как галоген, например, хлор, бром или иод, или сульфонилоксильная группа, например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, или иммобилизованного на полимере 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ена, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, и в подходящих условиях реакции, таких как подходящая температура, которую обеспечивают либо путем обычного нагревания, либо путем микроволнового облучения, в течение периода времени, позволяющего достичь завершения реакции.

Альтернативно соединения формулы (I), где R, R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, а X обозначает азот, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (II), где R² и R³ имеют указанные выше значения, а X обозначает азот, с реагентом формулы R¹-C(=O)-R (III-b), где R и R¹ имеют указанные выше значения, методом восстановительного N-алкилирования в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия или иммобилизованный на полимере триацетоксиборгидрид, подходящего кислого катализатора, такого как уксусная кислота, в подходящем для реакции инертном растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (II), где R² и R³ имеют указанные выше значения, а X обозначает азот, можно получить после удаления защитной группы с промежуточного соединения формулы (IV)

где L обозначает подходящую уходящую группу, такую как бензилоксикарбонил, бензил или трет-бутоксикарбонил, R² и R³ имеют указанные выше значения, а X обозначает азот, в подходящих условиях, таких как присутствие хлористоводородной кислоты, если L обозначает бензилоксикарбонильную группу, присутствие трифторуксусной кислоты в дихлорметане, если L обозначает трет-бутоксикарбонильную группу, или путем взаимодействия с 1-хлорэтилхлорформиатом, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в дихлорметане, если L обозначает бензильную группу.

Соединения формулы (IV), где R² и R³ имеют указанные выше значения, X обозначает азот, а L обозначает подходящую уходящую группу, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (V),

где R² имеет указанные выше значения, а L обозначает подходящую уходящую группу, такую как бензилоксикарбонил, бензил или трет-бутоксикарбонил, с 5-хлор-[1,3,4]тиадиазолом формулы (VI)

где R³ имеет указанные выше значения, а X обозначает азот, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, и в подходящих условиях реакции, таких как подходящая температура, которую обеспечивают либо путем обычного нагревания, либо путем микроволнового облучения, в течение периода времени, позволяющего достичь завершения реакции.

5-Хлор-[1,3,4]тиадиазол формулы (VI), где R³ обозначает трифторметил, а X обозначает азот, можно получить с помощью способов, подобных описанным в DE 82/3218482.

5-Хлор-[1,3,4]тиадиазол формулы (VI), где R обозначает циано, а X обозначает азот, можно получить с помощью способов, подобных описанным в US 5736545.

Соединения формулы (I), где R, R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, а X обозначает азот, также можно получить путем взаимодействия 5-хлор-[1,3,4]тиадиазола формулы (VI), где R³ обозначает трифторметил или циано, а X обозначает азот, с производным пиперидина формулы (VII)

где R, R¹ и R² имеют указанные выше значения, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, и в подходящих условиях реакции, таких как подходящая температура, которую обеспечивают либо путем обычного нагревания, либо путем микроволнового облучения, в течение периода времени, позволяющего достичь завершения реакции.

Соединения формулы (VII), где R и R¹ имеют указанные выше значения, а R²=H, можно получить путем взаимодействия трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (VIII)

с реагентом формулы R¹-CHY-R (III-a), где R и R¹ имеют указанные выше значения, а Y обозначает уходящую группу, такую как галоген, например, хлор, бром или иод, или сульфонилоксильная группа, например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с последующим удалением защитной трет-бутилоксикарбонильной группы с промежуточного соединения формулы (IX) путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением соединения формулы (VII), где R²=H.

Альтернативно, соединения формулы (VII), где R и R¹ имеют указанные выше значения, можно получить путем взаимодействия трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты с реагентом формулы R¹-C(=O)-R (III-b), где R и R¹ имеют указанные выше значения, методом восстановительного N-алкилирования в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, подходящего кислого катализатора, такого как уксусная кислота, в подходящем для реакции инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим удалением защитной трет-бутилоксикарбонильной группы с промежуточного соединения формулы (IX) путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением соединения формулы (VII), где R²=H.

Соединения формулы (VII), в которых R² обозначает C_1-4алкил, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (X)

где R и R¹ имеют указанные выше значения, с C_1-4алкиламином формулы R²-NH₂ (XI) в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как водород, подходящего катализатора, такого как палладий на угле, и в подходящем для реакции инертном растворителе, таком как этанол.

Соединения формулы (X), где R и R¹ имеют указанные выше значения, можно получить путем взаимодействия 4,4-этилендиоксипиперидина (XII)

с реагентом формулы R¹-C(=O)-R (III-b), где R и R¹ имеют указанные выше значения, в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, подходящего кислого катализатора, такого как уксусная кислота, в подходящем для реакции инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим удалением защитной группы с промежуточного соединения формулы (XIII)

где R и R¹ имеют указанные выше значения, путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота.

Соединения формулы (I), где R, R¹, R² и R⁴ имеют указанные выше значения, R³ обозначает водород, X обозначает углерод, а R⁴ обозначает трифторметил, можно получить путем взаимодействия соединения формулы (II),

где R² и R⁴ имеют указанные выше значения, R³ обозначает водород, а X обозначает углерод, с реагентом формулы R¹-CHY-R (III-a), где R и R¹ имеют указанные выше значения, а Y обозначает уходящую группу, такую как галоген, например, хлор, бром или иод, или сульфонилоксильная группа, например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, и в подходящих условиях реакции, таких как подходящая температура, которую обеспечивают либо путем обычного нагревания, либо путем микроволнового облучения, в тече