Триазоло[1,5-a]хинолины в качестве лигандов рецептора аденозина а3

Триазоло[1,5-a]хинолины в качестве лигандов рецептора аденозина а3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к лигандам рецептора аденозина A₃ общей формулы (I), из них предпочтительно к антагонистам, к их солям, сольватам, N-оксидам и изомерам, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения общей формулы (I), их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры, к применению соединений общей формулы (I), их солей, сольватов, N-оксидов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I), их солей, сольватов, N-оксидов и изомеров, а также к новым промежуточным соединениям общей формулы (II), (VI), (XI), (XII) и (XV), и к их получению.

Аденозин является известным компонентом нескольких биологически активных эндогенных молекул (АТФ, НАД⁺, нуклеиновые кислоты). Кроме того, он играет важную регуляторную роль во многих физиологических процессах. Эффект аденозина на сердечную функцию был обнаружен уже в 1929 году (Drury and Szentgyörgyi, J Physiol 68:213, 1929). Идентификация возрастающего числа физиологических функций, опосредуемых аденозином, и открытие новых подтипов рецепторов аденозина дает возможности для терапевтического применения определенных лигандов (Poulse S.A. and Quinn R.J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).

До настоящего времени рецепторы аденозина были классифицированы в три основных класса: А₁, A₂ и A₃. Подтип А₁ частично отвечает за ингибирование аденилатциклазы путем связывания с мембранным белком G_i, частично влияет на другие системы вторичных мессенджеров. Подтип рецептора A₂ может быть подразделен на два следующих подтипа - A_2a и A_2b - которые стимулируют активность аденилатциклазы. Последовательность рецепторов аденозина A₃ была недавно идентифицирована из библиотеки кДНК яичка крысы. Позже было доказано, что она соответствует новому функциональному рецептору аденозина. Активация рецепторов A₃ связана также с несколькими системами вторичных мессенджеров, например, с ингибированием аденилатциклазы и стимуляцией фосфолипазы C и D.

Рецепторы аденозина обнаружены в нескольких органах и регулируют их функции. Как А₁, так и A_2a рецепторы играют важные роли в центральной нервной системе и сердечно-сосудистой системе. В ЦНС аденозин ингибирует высвобождение синаптических медиаторов, и этот эффект опосредуется рецепторами А₁. В сердце также рецепторы А₁ опосредуют отрицательные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты аденозина. Рецепторы аденозина A_2a, которые локализованы в относительно более высоком количестве в полосатом теле, показывают функциональное взаимодействие с рецепторами допамина в регуляции синаптического проведения. Рецепторы аденозина A_2a на эндотелиальных и гладкомышечных клетках ответственны за индуцируемое аденозином сосудорасширение (Baraldi P.G. et al. Chem. Rev. 2008, 108, 238-263).

На основе идентификации мРНК рецепторы аденозина A_2b широко распределены в различных тканях. Они были идентифицированы почти в каждом типе клеток, но их экспрессия является самой высокой в кишечнике и мочевом пузыре. Этот подтип вероятно также выполняет важную регуляторную функцию в регуляции тонуса гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и играет роль в функции тучных клеток (Volpini R. et al. Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 427-443).

Уровни экспрессии рецепторов аденозина A₃ являются довольно низкими по сравнению с другими подтипами и сильно зависят от вида. Рецепторы аденозина A₃ экспрессируются прежде всего в центральной нервной системе, яичке и иммунной системе и, по-видимому, участвуют в модуляции высвобождения медиатора тучными клетками в реакции гиперчувствительности немедленного типа и в миграции нейтрофильных гранулоцитов (Y.Chen et al., Science 2006,314:1792-1795).

Для терапевтического использования важно убедиться, что молекулы селективны к другим рецепторам аденозина, поэтому не связываются, или связываются только в случае очень высокой концентрации, с подтипами А₁, A_2a и A_2b рецепторов аденозина.

Антагонисты A₃, описанные в литературе на сегодняшний день, принадлежат к группам флавоноидов, производных 1,4-дигидропиридина, тиазолонафтиридинов, тиазолопиримидинов и аминохинолинов. Однако многие из эффективных и селективных к подтипам аденозина антагонистов имеют сильно олеофильный характер, следовательно, они имеют недостаточную водорастворимость. Это свойство препятствует их применению in vivo. Как можно увидеть из литературы, растет число исследований, направленных на получение растворимых в воде антагонистов рецептора A₃ аденозина (Ch. E. Mϋller et al., J. Med. Chem. 45:3440, 2002; A. Maconi et al., J. Med. Chem. 45:3579, 2002).

В заявке на патент WO 03/053968 описаны производные триазоло-хинолина, новая структурная группа эффективных антагонистов аденозина A₃. Соединения общих формул (1) и (1a) заявки на патент WO 03/053968 представляют собой антагонисты аденозина A₃ с высокой селективностью.

В заявке на патент WO 03/053968 заявлены соединения общих формул (1) и (1a), в которых

R^1' означает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

R^2' означает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

R^3' означает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или фенил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный одним или более прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или атом галогена, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одним или более прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена;

R^6' обозначает атом водорода или циано-группу, аминокарбонил, C_1-4 алкоксикарбонил или карбоксильную группу;

R^7' означает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или фенил, бензил, тиенил, фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена,

R^8', R^9', R^10' и R^11' независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, прямой или разветвленный C_1-4 алкокси, гидроксильную группу или атом галогена; или

R^8' и R^11' обозначают атом водорода, и R^9' и R^10' вместе образуют метилендиокси-группу;

X обозначает группу -CH₂-, группу -NH-, группу -NR^8'- или атом серы или атом кислорода или сульфогруппу или сульфокси-группу, причем R^8' обозначает прямой или разветвленный C_1-4 алкил или C_3-6 циклоалкил;

n имеет значение ноль, 1 или 2

и их соли, сольваты и оптически активные изомеры и их соли, сольваты.

Эти соединения также имеют тот характерный недостаток, что они очень плохо растворяются в воде, иногда не растворяются совсем, что затрудняет их применение в качестве лекарственных средств.

Авторы изобретения ставили своей целью получить новые лиганды аденозина A₃ с хинолиновым скелетом хинолина, из них предпочтительно антагонисты, которые оказывали бы сильный антагонистический эффект и были бы селективны в отношении рецептора A₃, то есть ингибировали рецептор A₃ при намного меньшей концентрации по сравнению с рецепторами А₁, A_2a и A_2b. Целью авторов изобретения также было обеспечение стабильности, биодоступности, метаболизма, терапевтического индекса, токсичности и растворимости новых соединений, которые позволили бы разработку лекарственного средства на их основе. Следующая цель состояла в том, чтобы соединения, вследствие их благоприятной абсорбции в тонком кишечнике, могли вводиться перорально.

Авторы изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I),

- в которой

R¹ обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

R² обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

R³ обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или C_3-6 циклоалкил, или

фенил, или тиенил, или фурил, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами или атомами галогена;

R⁴ обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или атомами галогена, или

группу общей формулы (a),

- в которой

R⁶ и R⁷ независимо обозначают атом водорода, C_3-6 циклоалкил или бензил, или

прямой или разветвленный C_1-4 алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, гидроксильную группу, карбоксильную группу или прямую или разветвленную C_1-4 алкокси-групу, или

группу общей формулы (b),

- в которой

R⁸ и R⁹ независимо обозначают прямой или разветвленный C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил или гидроксильную группу;

Z обозначает атом кислорода, атом серы, группу -CHR¹¹- или группу -NR¹²-, где R¹¹ и R¹² независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензил или -CH₂-(прямой или разветвленный C_1-5 ацил)-, -CH₂-CH₂-O-(прямой или разветвленный C_1-4 алкил)- или прямой или разветвленный C_1-5 ацил;

W обозначает атом азота или группу -CH-;

m имеет значение 1, 2 или 3;

о имеет значение 1, 2 или 3;

p имеет значение ноль или 1;

r имеет значение ноль или 1;

t имеет значение ноль или 1;

R⁵ обозначает атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или

фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два или три или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более одинаковыми или разными прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами или атомами галогена;

R¹³ обозначает циано-группу, аминокарбонильную группа, -CO-O-(прямой или разветвленный C_1-4 алкил) или карбоксильную группу;

X обозначает группу -CH₂-, группу -NH-, группу -NR¹⁰- или атом серы, или атом кислорода, или группу -SO- или -SO₂-, где R¹⁰ обозначает прямой или разветвленный C_1-4 алкил или C_3-6 циклоалкил;

n имеет значение ноль, 1 или 2;

и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры, а также их соли и сольваты, отвечают определенным выше критериям, они имеют лучшую растворимость, чем известные производные триазоло-3-цианохинолина, и в то же самое время они оказывают сильный аденозин A₃ антагонистический эффект и селективность.

Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I) согласно изобретению демонстрируют выдающийся противовоспалительный эффект.

Другое преимущество соединений общей формулы (I) состоит в том, что они имеют очень благоприятные свойства метаболизма. Кольцо триазола является стабильным, в ходе его метаболизма нежелательные ароматические амины не образовывались.

Другое преимущество соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению состоит в том, что они имеют выгодные фармакокинетические свойства.

Детализированные значения вышеуказанных заместителей являются следующими:

Под атомом галогена подразумевают атом хлора, фтора, йода или брома.

Под прямым или разветвленным C_1-4 алкилом подразумевают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, предпочтительно этил или метил.

Под прямым или разветвленным C_1-4 алкокси подразумевают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор.-бутокси, трет.-бутокси, предпочтительно этокси или метокси.

Под C_3-6 циклоалкилом подразумевают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Под C_1-5 ацилом подразумевают формил, ацетил, пропионил, 2-метилпропионил, бутирил или валерил.

Под 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один, два, три или четыре атома азота подразумевают ароматическое кольцо или ненасыщенное, частично насыщенное или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо, например пиррол, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, пирролин, имидазолин, пиразолин. Это кольцо может быть замещено C_1-4 алкильной или алкокси-группой или гидроксильной группой или атомом галогена.

Гетероцикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, может быть ароматическим кольцом, ненасыщенным, частично насыщенным или насыщенным гетероциклом, таким как, например оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин. Это кольцо может быть замещено C_1-4 алкильной или алкокси-группой или гидроксильной группой или атомом галогена.

Группа (b) предпочтительно представляет собой пирролидин, пиперидино, пиперазино, 4-метилпиперазино, 4-ацетилпиперазино, 4-ацетилметилпиперазино, 4-этоксиэтилпиперазино, 4-бензилпиперазино, морфолино или 2,6-диметилморфолино группа.

Под солями соединений общей формулы (I) подразумевают соли, полученные неорганическими и органическими кислотами. Предпочтительными солями являются полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как, например, соляная кислота, серная кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота. Соли, которые образуются в ходе очистки или выделения, например метансульфонаты и тетрафторбораты, также входят в рамки изобретения.

Под сольватами подразумевают сольваты, полученные с различными растворителями, такими как, например, вода, метилэтилкетон или этанол.

Атомы азота в кольце триазоло-хинолина или, возможно, в заместителях R³, R⁴ или R⁵, могут быть окислены до N-оксидов.

Под изомерами подразумевают структурные или стереоизомеры. Структурные изомеры могут быть таутомерами, находящимися в равновесии, или они могут быть выделенными десмотропами, которые также являются объектами изобретения. Соединения общей формулы (I) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода (например, в зависимости от значений R¹, R² и R³) и, таким образом, они могут существовать в форме оптических изомеров, энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацематы, являются также объектами изобретения.

Более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,

- в которых

R¹ обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

R² обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

R³ обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или C_3-6 циклоалкил, или

фенил или тиенил, или фурил, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или атомами галогена;

R⁴ обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена, или группу общей формулы (a), - в которой

R⁶ и R⁷ независимо обозначают атом водорода, C_3-6 циклоалкил, бензил, или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, гидроксильными группами, карбоксильными группами или прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или

группу общей формулы (b), - в которой

R⁸ и R⁹ независимо обозначают прямой или разветвленный C_1-4 алкил или C_3-6 циклоалкил;

Z обозначает атом кислорода, атом серы, группу -CHR¹¹ или -NR¹², где R¹¹ и R¹² независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензил или -CH₂-(прямой или разветвленный C_1-5 ацил)-, -CH₂-CH₂-O-(прямой или разветвленный C_1-4 алкил)- или прямой или разветвленный C_1-5 ацил;

W обозначает атом азота или группу -CH-;

m имеет значение 1, 2 или 3;

о имеет значение 1, 2 или 3;

p имеет значение ноль или 1;

r имеет значение ноль или 1;

t имеет значение ноль или 1;

R⁵ обозначает атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена,

или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена;

R¹³ обозначает циано-группу, аминокарбонил, группу -CO-O-(прямой или разветвленный C_1-4 алкил) или карбоксильную группу;

X обозначает группу -CH₂-, группу -NH-, группу -NR¹⁰- или атом серы, или атом кислорода, или группу -SO- или -SO₂-, где R¹⁰ обозначает прямой или разветвленный C_1-4 алкил или C_3-6 циклоалкил;

n имеет значение ноль, 1 или 2;

и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры, а также их соли и сольваты.

Другая более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,

- в которых

R¹ обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

R² обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

R³ обозначает фенил или тиенил, или фурил, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное прямой или разветвленной C_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной C_1-4 алкокси-группой или атомом галогена;

R⁴ обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена, или

группу общей формулы (a), - в которой

R⁶ и R⁷ независимо обозначают атом водорода, C_3-6 циклоалкил или бензил, или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, гидроксильными группами, карбоксильными группами или прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или

группу общей формулы (b), - в которой

R⁸ и R⁹ независимо обозначают прямой или разветвленный C_1-4 алкил или C_3-6 циклоалкил;

Z обозначает атом кислорода, атом серы, группу -CHR¹¹ или -NR¹², где R¹¹ и R¹² независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензил или -CH₂-(прямой или разветвленный C_1-5 ацил)-, -CH₂-CH₂-O-(прямой или разветвленный C_1-4 алкил)- или прямой или разветвленный C_1-5 ацил;

W обозначает атом азота или группу -CH-;

m имеет значение 1, 2 или 3;

о имеет значение 1, 2 или 3;

p имеет значение ноль или 1;

r имеет значение ноль или 1;

t имеет значение ноль или 1;

R⁵ обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена;

R¹³ обозначает циано-группу;

X обозначает группу -NH-;

n имеет значение ноль, 1 или 2;

и их соли, сольваты и изомеры и их соли и сольваты.

Другая более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,

- в которых

R¹ обозначает атом водорода или метил;

R² обозначает атом водорода или метил;

R³ обозначает фенил или тиенил, или фурил, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена;

R⁴ обозначает 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, или

группу общей формулы (a), - в которой

R⁶ и R⁷ независимо обозначают прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или

группу общей формулы (b), - в которой

R⁸ и R⁹ независимо обозначают прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

Z обозначает атом кислорода или группу -NR¹²-, где R¹² обозначает атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, бензил или ацетил;

W обозначает атом азота;

m имеет значение 2;

o имеет значение 2;

p имеет значение ноль или 1;

r имеет значение ноль или 1;

t имеет значение ноль;

R⁵ обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена;

R¹³ обозначает циано-группу;

X обозначает группу -NH-;

n имеет значение ноль, 1 или 2;

и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.

Другая более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,

- в которых

R¹ обозначает атом водорода или метил;

R² обозначает атом водорода или метил;

R³ обозначает фенил, или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота;

R⁴ обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена, или

группу общей формулы (a), - в которой

R⁶ и R⁷ независимо обозначают атом водорода, C_3-6 циклоалкил, бензил или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, гидроксильными группами, карбоксильными группами или прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или

группу общей формулы (b), - в которой

R⁸ и R⁹ независимо обозначают прямой или разветвленный C_1-4 алкил или C_3-6 циклоалкил;

Z обозначает атом кислорода, атом серы, группу -CHR¹¹- или группу -NR¹²-, где R¹¹ и R¹² независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензил или -CH₂-(прямой или разветвленный C_1-5 ацил)-, -CH₂-CH₂-O-(прямой или разветвленный C_1-4 алкил)- или прямой или разветвленный C_1-5 ацил;

W обозначает атом азота или группу -CH-;

m имеет значение 1, 2 или 3;

о имеет значение 1, 2 или 3;

p имеет значение ноль или 1;

r имеет значение ноль или 1;

t имеет значение ноль или 1;

R⁵ обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена;

R¹³ обозначает циано-группу;

X обозначает группу -NH-;

n имеет значение ноль, 1 или 2;

и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.

Другая более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,

- в которых

R¹ обозначает атом водорода или метил;

R² обозначает атом водорода или метил;

R³ обозначает фенил или тиенил, или фурил гуппу, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена;

R⁴ обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами или атомами галогена, или

группу общей формулы (a), - в которой

R⁶ и R⁷ независимо обозначают атом водорода, C_3-6 циклоалкил, бензил или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, гидроксильными группами, карбоксильными группами или прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, или

группу общей формулы (b), - в которой

R⁸ и R⁹ независимо обозначают прямой или разветвленный C_1-4 алкил или C_3-6 циклоалкил;

Z обозначает атом кислорода, атом серы, группа -CHR¹¹- или группу -NR¹²-, где R¹¹ и R¹² независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензил или -CH₂-(прямой или разветвленный C_1-5 ацил)-, -CH₂-CH₂-O-(прямой или разветвленный C_1-4 алкил)- или прямой или разветвленный C_1-5 ацил;

W обозначает атом азота или группу -CH-;

m имеет значение 1, 2 или 3;

o имеет значение 1, 2 или 3;

p имеет значение ноль или 1;

r имеет значение ноль или 1;

t имеет значение ноль или 1;

R⁵ обозначает фенил, в случае необходимости замещенный метокси-группой, гидроксильной группой или атомом галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, или один атом азота и один атом серы;

R¹³ обозначает циано-группу;

X обозначает группу -NH-;

n имеет значение ноль, 1 или 2;

и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.

Другая узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,

- в которых

R¹ обозначает атом водорода или метил;

R² обозначает атом водорода или метил;

R³ обозначает фенил или тиенил, или фурил, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы;

R⁴ обозначает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, или

группу общей формулы (a), - в которой

R⁶ и R⁷ независимо обозначают атом водорода, C_3-6 циклоалкил, бензил, или прямой или разветвленный C_1-4 алкил, или

группу общей формулы (b), - в которой

R⁸ и R⁹ независимо обозначают прямой или разветвленный C_1-4 алкил;

Z обозначает атом кислорода или группу -NR¹²-, где R¹² обозначает атом водорода, прямой или разветвленный C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, бензил или -CH₂-ацетил, -CH₂-CH₂-O-СН₂-СН₃ или ацетил;

W обозначает атом азота или группу -CH-;

m имеет значение 2;

o имеет значение 2;

p имеет значение ноль или 1;

r имеет значение ноль или 1;

t имеет значение ноль;

R⁵ обозначает фенил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C_1-4 алкильными группами, прямыми или разветвленными C_1-4 алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы;

R¹³ обозначает циано-группу;

X обозначает группу -NH-;

n имеет значение 1;

и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.

Еще более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,

- в которых

R¹ обозначает атом водорода;

R² обозначает атом водорода;

R³ обозначает фенил, или

6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота;

R⁴ обозначает 6-членное гетероцикл