Гетероциклическое соединение

Гетероциклическое соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению, которое полезно в качестве агента для профилактики или лечения диабета, гиперлипидемии и аналогичных; и аналогичным.

Предпосылки изобретения

Известно, что ретинол-связывающий белок 4 (далее называемый иногда для краткости “RBP4”) является единственным белком, транспортирующим ретинол в крови, продуцируемым главным образом в печени.

В последние годы, кроме того, полагают, что RBP4 является фактором, индуцирующим инсулинорезистентность, как показано ниже.

(1) Поскольку экспрессия RBP4 увеличивается в адипоцитах GLUT4 нокаутированных мышей, показывая стойкость к инсулину, полагают, что RBP4 является потенциальным адипоцитокином, индуцирующим стойкость к инсулину (см. 436, 356-362 (2005) (непатентный документ 1)).

(2) Сверхэкспрессия RBP4 у мышей показывает гипергликемию и гиперинсулинемию, и RBP4 нокаутированные мыши показывают содействие переносимости глюкозы и чувствительности к инсулину в качестве фенотипа (см. 436, 356-362 (2005) (непатентный документ 1)).

(3) Мыши, вскармливаемые кормом с высоким содержанием жира, обнаруживают высокий показатель RBP4 в крови, что соотносится с индуцированием стойкости к инсулину (см. 436, 356-362 (2005) (непатентный документ 1)).

(4) Мыши с моделью заболевания, показывающей диабет и патологию ожирения, такие как ob/ob мыши, мыши с 11β-HCD1 сверхэкспрессией (со специфичной адипозной тканью), MC4R нокаутированные мыши, GLUT4 нокаутированные мыши (со специфичной адипозной тканью и скелетной мышцей) и аналогичные также обнаруживают высокий показатель RBP4 в крови (см. Nature 436, 356-362 (2005) (непатентный документ 1)).

(5) Сообщалось, что концентрация RBP4 в крови и чувствительность к инсулину и скорость удаления сахара у людей соотносятся обратно пропорционально. В испытании с зажимом эугликемической гиперинсулинемической глюкозы скорость вливания глюкозы снижается по мере того, как концентрация RBP4 в крови увеличивается (см. Cell Metab., 6, 79-87 (2007) (непатентный документ 2)).

(6) Хотя известно, что физическая зарядка улучшает чувствительность к инсулину, проявляется крайне высокая корреляция между таким улучшающим эффектом и понижением концентрации RBP4 в крови (см. N. Engl. J. Med., 354, 2552-2563 (2006) (непатентный документ 3)).

(7) WO 2005/059564 (патентная ссылка 1) описывает, что соединение, которое контролирует или регулирует активность RBP4, полезно для лечения стойкости к инсулину.

RBP4 стабильно присутствует в крови в форме комплекса, получающегося в результате связывания ретинола и TTR (транстиретина). Когда RBP4 диссоциируется из TTR и становится свободным, он разлагается и сравнительно быстро выводится из почек. Фенретинид, производное ретинола, ингибирует связывание RBP4 и ретинола, и впоследствии ингибирует образование комплекса с TTR. Известно, что введение фенретинида животным индуцирует понижение RBP4 в крови (см. Biochim. Biophys. Acta, 1294, 48-54 (1996) (непатентный документ 4)).

На основании таких указанных выше находок ожидается, что соединение, которое ингибирует образование комплекса RBP4 и TTR путем ингибирования связывания RBP4 и ретинола, понижает концентрацию RBP4 в крови и впоследствии индуцирует коррекцию гиперглицемии и улучшения стойкости к инсулину.

Как упоминалось выше, соединение способное к понижению концентрации RBP4 в крови, может быть терапевтическим лекарством от диабета.

Кроме того, в последние годы имеется сообщение, свидетельствующее, что показатель RBP4 в крови и TG (триглицерида) в крови или показатель LDL холестерина положительно коррелируют у людей, а показатель RBP4 в крови отрицательно коррелирует с показателем HDL холестерина (см. J. Atheroscler. Thromb., 13, 209-215 (2006) (непатентный документ 5), N. Engl. J. Med., 355, 1392-1395 (2006) (непатентный документ 6), Diabetes, 56 (Supplement 1), A378 (1477-P) (2007) (непатентный документ 7)), предполагая, таким образом, взаимосвязь между RBP4 и метаболизмом липидов.

Ввиду вышеизложенного, лекарственное средство, оказывающее действие по понижению показателя (концентрации) RBP4 в крови (называемое также “RBP4 понижающим действием” в настоящем описании) (называемый в настоящем описании также “RBP4 понижающим агентом”), может быть агентом для профилактики или лечения гиперлипидемии.

Как упоминается выше, лекарственное средство, обладающее действием по понижению показателя (концентрации) RBP4 в крови (называемым также в настоящем описании “RBP4 понижающим действием”) (называемый также в настоящем описании “RBP4 понижающим агентом”), может быть широко применимым от заболеваний, связанных со стилем жизни (диабета, гиперлипидемии и аналогичных).

В качестве соединения, имеющего структуру, сходную со структурой соединения настоящего изобретения, известны следующие соединения.

1) WO 03/031984 (патентный документ 2) раскрывает следующее соединение

2) Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao (1991), 22(6), 330-3 (непатентный документ 8) раскрывает следующее соединение

CAS регистрационный №: 143247-34-1

3) Следующие соединения зарегистрированы в STN базе данных.

CAS регистрационный №: 736168-64-2

CAS регистрационный №: 452358-00-8

CAS регистрационный №: 1094556-59-8

4) патент США 2004/116417 (патентный документ 3) раскрывает следующее соединение

в которых

R₁ представляет собой ароматическую кольцевую группу (ароматическая кольцевая группа необязательно замещена галогеном, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилом (включая циклический алкил), C_1-4 алкилтио, нитро, трифторметилом, трифторметокси, метилендиокси, необязательно замещенным азотсодержащей гетероциклической группой и аналогичными);

R₂ представляет водород, C_1-3 алкил (необязательно замещенный необязательно сложноэтерифицированной карбоновой кислотой) или аналогичные; и

R₃ и R₄ представляют собой независимо водород или C_1-4 алкил.

5) WO 2006/043064 (патентный документ 4) раскрывает следующие соединения

6) WO 95/33719 (патентный документ 5) раскрывает следующие соединения

7) ЕР 200415 А (патентный документ 6) раскрывает следующие соединения

8) JP-A-02-053780 (патентный документ 7) раскрывает следующее соединение

Однако не сообщалось, что вышеупомянутое соединение обладает RBP4 понижающим действием.

Перечень ссылок

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2005/059564

Патентный документ 2: WO 03/31984

Патентный документ 3: US 2004/116417

Патентный документ 4: WO 2006/043064

Патентный документ 5: WO 95/33719

Патентный документ 6: ЕР 200415 А

Патентный документ 7: JP-A-02-053780

Непатентные документы

Непатентный документ 1: 436, 356-362 (2005)

Непатентный документ 2: Cell Metab., 6, 79-87 (2007)

Непатентный документ 3: N. Engl. J. Med., 354, 2552-2563 (2006)

Непатентный документ 4: Biochim. Biophys. Acta, 1294, 48-54 (1996)

Непатентный документ 5: J. Atheroscler. Thromb., 13, 209-215 (2006)

Непатентный документ 6: N. Engl. J. Med., 355, 1392-1395 (2006)

Непатентный документ 7: Diabetes, 56(Supplement 1), A378 (1477-P) (2007)

Непатентный документ 8: Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao (1991), 22(6), 330-3

Краткое содержание изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение направлено на предоставление соединения, обладающего RBP4 понижающим действием, полезного в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения диабета, гиперлипидемии и аналогичных.

Средства решения проблем

В результате интенсивных исследований соединений, обладающих RBP4 понижающим действием, авторы изобретения неожиданно обнаружили соединения, представленные следующей формулой (I), их соль или их пролекарство обладает превосходным RBP4 понижающим действием, что привело в результате к открытию настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение относится к

[1] соединению, представленному формулой

в которой

кольцо А представляет собой 5-членный неароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем;

кольцо В представляет собой необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо; и

Х представляет собой связь, O, CH₂O, OCH₂, CH₂, (CH₂)₂, S, CH₂S, SCH₂, S(O), CH₂S(O), S(O)CH₂, S(O)₂, CH₂S(O)₂ или S(O)₂CH₂,

при условии, что

{(3S,5R)-1-[4-(трифторметил)бензил]-5-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил}уксусная кислота,

{(3S,5R)-1-[2,5-бис(трифторметил)бензил]-5-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил}уксусная кислота,

{4-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазолидин-5-ил}уксусная кислота,

{2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил}уксусная кислота,

{3-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}уксусная кислота,

{4-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}уксусная кислота,

{3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-оксо-1,3-тиазолидин-5-ил}уксусная кислота, и

{5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил}уксусная кислота

исключаются,

или к его соли;

[2] соединению упомянутой выше формулы [1], в которой Х представляет собой O, CH₂O, OCH₂, CH₂, S, CH₂S, SCH₂, S(O) или S(O)₂;

[3] соединению упомянутой выше формулы [1], в которой кольцо В представляет бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена,

(b) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(с) C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

[4] соединению упомянутой выше формулы [1], в которой кольцо А представляет собой 5-членный неароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем, выбранным из C_1-6 алкильной группы и оксогруппы;

[5] соединению упомянутой выше формулы [1], в которой кольцо А представляет собой пирролидиновое кольцо или тетрагидрофурановое кольцо, каждое из которых необязательно дополнительно замещено одной оксогруппой;

[6] соединению упомянутой выше формулы [1], в которой кольцо А представляет собой 5-членный неароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем, выбранным из C_1-6 алкильной группы и оксогруппы;

кольцо В представляет бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена,

(b) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(с) C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена; и

Х представляет собой O, CH₂O, OCH₂, CH₂, S, CH₂S, SCH₂, S(O) или S(O)₂;

[7] соединению упомянутой выше формулы [1], в которой кольцо А представляет собой пирролидиновое кольцо или тетрагидрофурановое кольцо, каждое из которых необязательно дополнительно замещено одной оксогруппой;

кольцо В представляет бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена,

(b) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(с) C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена; и

Х представляет связь;

[8] соединению упомянутой выше формулы [1], в которой кольцо А представляет собой 5-членный неароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем, выбранным из C_1-6 алкильной группы и оксогруппы;

кольцо В представляет необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо; и

Х представляет собой O, S или CH₂;

[9] ({(3S)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил}окси)уксусной кислоте или ее соли;

[10] ({1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил}сульфанил)уксусной кислоте или ее соли;

[11] 3-{(2R,5S)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тетрагидрофуран-2-ил}пропановой кислоте или ее соли;

[12] пролекарству соединения упомянутой выше формулы [1];

[13] лекарственному средству, включающему в себя соединение упомянутой выше формулы [1] или его пролекарство;

[14] лекарственному средству упомянутого выше п.[13], которое является агентом, понижающим ретинол-связывающий белок 4;

[15] лекарственному средству упомянутого выше п.[13], которое является агентом для профилактики или лечения заболевания, связанного с ретинол-связывающим белком 4;

[16] лекарственному средству упомянутого выше п.[13], которое является агентом для профилактики или лечения диабета;

[17] к способу понижения ретинол-связывающего белка 4 у млекопитающих, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения упомянутой выше формулы [1] или его пролекарства;

[18] способу профилактики или лечения диабета у млекопитающих, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения упомянутой выше формулы [1] или его пролекарства;

[19] к применению соединения упомянутой выше формулы [1] или его пролекарства для производства агента, понижающего ретинол-связывающий белок 4;

[20] к применению соединения упомянутой выше формулы [1] или его пролекарства для производства агента для профилактики или лечения диабета;

и аналогичным.

В качестве еще одного воплощения настоящее изобретение относится к

[21] соединению, представленному формулой

в которой

кольцо А' представляет собой необязательно дополнительно замещенный 5-членный неароматический гетероцикл;

кольцо В представляет собой необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо; и

Х представляет собой связь, O, CH₂O, OCH₂, CH₂, (CH₂)₂, S, CH₂S, SCH₂, S(O), CH₂S(O), S(O)CH₂, S(O)₂, CH₂S(O)₂ или S(O)₂CH₂,

при условии, что

({1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}сульфанил)уксусная кислота;

3-{5-оксо-2-тиоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-4-ил}пропановая кислота;

({2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил}сульфанил)уксусная кислота; и

({2,5-диоксо-1-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-3-ил}сульфанил)уксусная кислота

исключаются,

или его соли;

[22] соединению упомянутого выше п.[21], в котором кольцо А' представляет собой 5-членный неароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем, выбранным из C_1-6 алкильной группы и оксогруппы;

[23] пролекарству соединения упомянутого выше п.[21];

[24] лекарственному средству, включающему в себя соединение упомянутого выше п.[21] или его пролекарство;

[25] лекарственному средству упомянутого выше п.[24], которое является агентом, понижающим ретинол-связывающий белок 4;

[26] лекарственному средству упомянутого выше п.[24], которое является агентом для профилактики или лечения диабета;

или аналогичным.

Подробное описание изобретения

Определение каждого символа в формуле (I) и формуле (I') описывается подробно далее.

“Атом галогена” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

“C_1-3 алкилендиоксигруппа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, метилендиокси, этилендиокси или аналогичные.

“C_1-6 алкильная группа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил или аналогичные.

“C_1-6 алкоксигруппа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси или аналогичные.

“C_1-6 алкоксикарбонильная группа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или аналогичные.

“C_1-6 алкилкарбонильная группа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, ацетил, пропаноил, бутаноил, изобутаноил, пентаноил, изопентаноил, гексаноил или аналогичные.

“C_6-14 арилкарбонильная группа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, бензоил, нафтилкарбонил, бифенилкарбонил или аналогичные.

“C_1-6 алкилтиогруппа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 1,1-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2-этилбутилтио или аналогичные.

“C_1-6 алкилсульфинильная группа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, неопентилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, изогексилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил или аналогичные.

“C_1-6 алкилсульфонильная группа” в настоящем описании обозначает, если не указано иное, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил или аналогичные.

Кольцо А представляет собой 5-членный неароматический гетероцикл, необязательно замещенный одним заместителем.

Примеры “5-членного неароматического гетероцикла” “5-членного неароматического гетероцикла, необязательно замещенного одним заместителем” для кольца А включают пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, оксазолидин, оксазолин, тиазолидин, тиазолин, 1,1-диоксидотиазолидин, 1,1-диоксидотиазолин, изоксазолидин, изоксазолин, изотиазолидин, изотиазолин, 1,1-диоксидоизотиазолидин, 1,1-диоксидоизотиазолин, тетрагидрофуран, дигидрофуран, тетрагидротиенил, дигидротиенил, 1,1-диоксидотетрагидротиенил, 1,1-диксидодигидротиенил, диоксолил, диоксоланил и аналогичные. Из них пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран и 1,1-диоксидоизотиазолидин являются предпочтительными, пирролидин и тетрагидрофуран - более предпочтительными, и пирролидин является особенно предпочтительным.

Кольцо А имеет, помимо кольца В и Х группы, один заместитель в замещаемом положении.

Примеры заместителя включают

(1) C_3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил);

(2) C_6-14 арильную группу (например, фенил, нафтил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(b) гидроксигруппы,

(с) C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(d) атома галогена,

(3) ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, фурил, пиридил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(b) гидроксигруппы,

(с) C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(d) атома галогена;

(4) неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(b) гидроксигруппы,

(с) C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(d) атома галогена, и

(е) оксогруппы;

(5) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(лями), выбранным из

(а) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(b) C_1-6 алкилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(с) C_6-14 арилкарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(d) C_1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(е) C_1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, бутилсульфонила, пентилсульфонила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(f) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6 алкильной группой (ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(g) ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиридила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила);

[6] C_1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена,

[7] C_1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена,

(b) C_1-6 алкоксигруппы, и

(с) C_6-14 арильной группы (например, фенила);

[8] C_1-6 алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

[9] карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем(лями), выбранными из

(а) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(b) C_1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, бутилсульфонила, пентилсульфонила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(с) C_6-14 арилсульфонильной группы (например, фенилсульфонила), необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой (например, тиенилом, фурилом, пиридилом, пиразолилом, имидазолилом, тетразолилом, оксазолилом, тиазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом), и

(d) ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиридила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила);

[10] тиокарбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

[11] сульфамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6 алкильной группой(ами), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

[12] карбоксигруппу;

[13] гидроксигруппу;

[14] C_1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена,

(b) карбоксигруппы,

(c) C_1-6 алкоксигруппы,

(d) C_1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 C_6-14 арильными группами (например, фенилом), и

(e) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(лями), выбранными из C_1-6 алкильной группы и C_1-6 алкоксикарбонильной группы;

[15] C_2-6 алкенилоксигруппу (например, этенилокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

[16] C_7-13 аралкилоксигруппу (например, бензилокси);

[17] C_6-14 арилоксигруппу (например, фенилокси, нафтилокси);

[18] C_1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, трет-бутилкарбонилокси);

[19] C_6-14 арилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена, и

(b) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

[20] неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, 1-оксидотиоморфолинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

[21] меркаптогруппу;

[22] C_1-6 алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена, и

(b) C_1-6 алкоксикарбонильной группы;

[23] C_7-13 аралкилтиогруппу (например, бензилтио);

[24] C_6-14 арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио);

[25] цианогруппу;

[26] нитрогруппу;

[27] атом галогена;

[28] C_1-3 алкилендиоксигруппу;

[29] ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, пиразолилкарбонил, пиразинилкарбонил, изоксазолилкарбонил, пиридилкарбонил, тиазолилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

[30] формильную группу;

[31] C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена,

(b) карбоксигруппы,

(с) гидроксигруппы,

(d) C_1-6 алкоксикарбонильной группы,

(е) C_1-6 алкоксигруппы, и

(f) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6 алкильной группой(ами);

[32] C_2-10 алкенильную группу (например, этенил, 1-пропенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) атома галогена,

(b) карбоксигруппы,

(c) гидроксигруппы,

(d) C_1-6 алкоксикарбонильной группы,

(e) C_1-6 алкоксигруппы,

(f) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6 алкильной группой(ами), и

(g) неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофурила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила, тиазолидинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из

(i) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(ii) гидроксигруппы,

(iii) C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(iv) атома галогена, и

(v) оксогруппы;

[33] C_7-13 аралкильную группу (например, бензил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из

(а) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(b) гидроксигруппы,

(с) C_1-6 алкоксигруппы, и

(d) атома галогена,

[34] оксогруппу,

и аналогичные.

В качестве заместителя предпочтительны C_1-6 алкильная группа и оксогруппа, а особенно предпочтительной является оксогруппа.

Кольцо А предпочтительно представляет собой 5-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран, 1,1-диоксидоизотиазолидин), необязательно дополнительно замещенный одним заместителем, выбранным из C_1-6 алкильной группы и оксогруппы, более предпочтительно 5-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран, 1,1-диоксидоизотиазолидин), необязательно дополнительно замещенный одной оксогруппой, более предпочтительно пирролидин или тетрагидрофуран, каждый из которых дополнительно замещен одной оксогруппой, особенно предпочтительно пирролидин, не замещенный иным заместителем, чем кольцо В и Х группа.

Кольцо A' представляет собой необязательно дополнительно замещенный 5-членный неароматический гетероцикл.

Примеры “5-членного неароматического гетероцикла” “необязательно дополнительно замещенного 5-членного неароматического гетероцикла” для кольца A' включают в себя гетероциклы, сходные с “5-членным неароматическим гетероциклом” “5-членного неароматического гетероцикла, необязательно дополнительно замещенного одним заместителем” для кольца A. Из них предпочтительными являются пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран и 1,1-диоксидоизотиазолидин, более предпочтительными являются пирролидин и тетрагидрофуран, и особенно предпочтительным пирролидин.

Кольцо A' необязательно имеет, кроме кольца В и Х группы, 1-3 заместителя в замещаемом положении(ях). Примеры заместителя включают заместители, приведенные для примера в качестве “заместителя”, который необязательно имеет для кольца А “5-членный неароматический гетероцикл” “5-членного неароматического гетероцикла, необязательно дополнительно замещенного одним заместителем”. Когда число заместителей составляет не менее 2, соответствующие заместители могут быть одними и теми же или различными.

В качестве заместителя предпочтительными являются C_1-6 алкильная группа и оксогруппа, и особенно предпочтительна оксогруппа.

Кольцом A' предпочтительно является 5-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран, 1,1-диоксидоизотиазолидин), необязательно дополнительно замещенный одним заместителем, выбранным из C_1-6 алкильной группы и оксогруппы, более предпочтительно 5-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран, 1,1-диоксидоизотиазолидин), необязательно дополнительно замещенный одной оксогруппой, более предпочтительно пирролидин и тетрагидрофуран, каждый из которых дополнительно замещен одной оксогруппой, особенно предпочтительно пирролидин, не замещенный иным заместителем, чем кольцо В и Х группа.

Кольцо В представляет собой необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо.

Кольцо В имеет необязательно, помимо кольца А и трифторметильной группы, 1-4 заместителя в замещаемом положении. Примеры заместителя включают заместители, приведенные для примера в качестве “заместителя” (исключая оксогруппу), который необязательно имеет для кольца А “5-членный неароматический гетероцикл” “5-членного неароматического гетероцикла, необязательно дополнительно замещенного одним заместителем”. Когда число заместителей составляет не менее 2, соответствующие заместители могут быть одними и теми же или различными.

В качестве заместителя предпочтительными являются

(1) атом галогена (предпочтительно атом фтора, атом хлора, атом брома),

(2) C_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора),

(3) C_1-6 алкоксигруппа, необязательно дополнительно замещенная 1-3 атомами галогена,

(4) цианогруппа,

(5) аминогруппа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(лями), выбранным из

(а) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(b) C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

(6) неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, тиоморфолинилкарбонил, 1-оксидотиоморфолинилкарбонил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

и аналогичные.

Кольцо В предпочтительно является бензольным кольцом, необязательно дополнительно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из

(1) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора, атома брома),

(2) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), (предпочтительно трифторметил),

(3) C_1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

(4) цианогруппы,

(5) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(лями), выбранным из

(а) C_1-6 алкильной группы (предпочтительно метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(b) C_1-6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(6) неароматической гетероциклилкарбонильной группы (например, тиоморфолинилкарбонила, 1-оксидотиоморфолинилкарбонила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена.

Кольцо В предпочтительно является бензольным кольцом, необязательно дополнительно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора, атома брома), и C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), (предпочтительно трифторметила).

В качестве еще одного воплощения кольцо В более предпочтительно является бензольным кольцом, необязательно дополнительно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из

(1) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора, атома брома),

(2) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), (предпочтительно трифторметила), и

(3) C_1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена.

Согласно еще одному воплощению кольцом В более предпочтительно является бензольное кольцо, дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из

(1) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора, атома брома),

(2) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), (предпочтительно трифторметила), и

(3) C_1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена.

Согласно данному воплощению кольцо В далее представляет собой более предпочтительно бензольное кольцо, дополнительно замещенное одним заместителем, выбранным из

(1) атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора, атома брома),

(2) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), (предпочтительно трифторметила), и

(3) C_1-6 алкоксигруппы (предпочтительно метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,

где заместитель присоединен в 3-положении, а трифторметильная группа связана с кольцом В в 5-положении, при этом положением присоединения кольца А является 1-положение.

А именно, далее кольцом В является более предпочтительно бензольное кольцо, представленное формулой:

в которой

R^A представляет

(1) атом галогена (предпочтительно атом фтора, атом хлора, атом брома),

(2) C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), (предпочтительно трифторметил), и

(3) C_1-6 алкоксигруппу (предпочтительно метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена.

Особенно предпочтительно кольцом В является бензольное кольцо, представленное формулой:

в которой

R^A представляет

(1) атом галогена (предпочтительно атом фтора, атом хлора, атом брома),

(2) C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), (предпочтительно трифторметил),

Х представляет собой связь, O, CH₂O, OCH₂, CH₂, (CH₂)₂, S, CH₂S, SCH₂, S(O), CH₂S(O), S(O)CH₂, S(O)₂, CH₂S(O)₂ или S(O)₂CH₂,

Х представляет собой предпочтительно связь, O, CH₂, S, CH₂S, SCH₂, S(O) или S(O)₂, более предпочтительно O, CH₂ или S.

Согласно еще одному воплощению Х представляет собой предпочтительно O, CH₂O, OCH₂, CH₂, S, CH₂S, SCH₂, S(O) или S(O)₂, более предпочтительно O, CH₂O, СН₂, S, SCH₂, S(O) или S(O)₂.

Согласно еще одному воплощению Х представляет собой предпочтительно связь.

Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.

[Соединение I-А]

Соединение, представленное формулой:

в которой

кольцом A предпочтительно является 5-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран, 1,1-диоксидоизотиазолидин), необязательно дополнительно замещенный одним заместителем, выбранным из C_1-6 алкильной группы и оксогруппы;

кольцо В является бензольным кольцом, необязательно дополнительно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена (предпочтительно атома фтора, атома хлора, атома брома), и C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), (предпочтительно трифторметила); и

Х представляет собой O, S или CH₂,

или его соль.

[Соединение I-В]

Соединение, представленное формулой: