Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4н)-она

Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4н)-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она.

Изобретение касается разработки способа получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она общей формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие биологической активностью.

Соединение	R	R1	R2
1а	СН3	Н	Н
1б	С2Н5	Н	Н
1в	t-Вu	Н	Н
1г	СН3	СН3	Н
1д	СН3	Ph	Н
1е	СН3	Н	n-СlС6Н4
1ж	СН3	Н	n-FС6Н4

В настоящее время известно, что производные пирроло[1,2-а]пиразина могут оказывать антиамнестическое, противогипоксическое [Середенин С.Б., Воронина Т.А., Бешимов А., Пересада В.П., Лихошерстов A.M., патент РФ №2099055, 1997], психотропное [Seredenin S.B., Voronina Т.А., Likhosherstov A.M., Peresada V.P., Molodavkin G.M., Halikas J.A., US 5378846, 1995] действие, а также проявлять противоишемическую активность в сердечно-сосудистых системах [Пересада В.П., Медведев О.С., Лихошерстов A.M., Сколдинов А.П., Химико-фармацевтический журнал, 1987, 21(9), 1054-1059].

В литературе описано всего два подхода к синтезу производных пирроло[1,2-a]пиразинов.

Первый подход основан на использовании исходных соединений с уже готовым пиррольным циклом и последующем замыкании пиразинового кольца. Так, в результате гидразинолиза фталимидоалкилпирролов получены соответствующие пирроло[1,2-а]пиразиноны [Stetter Н., Lappe P., Liebigs Ann. Chem., 1980, 703-714]. Внутримолекулярная циклизация эфира N-замещенных 2-(2-аминометил-1H-пирролил-1)уксусной кислоты в водно-метанольном растворе в присутствии карбоната натрия также приводит к 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-онам [a) Olsson К., Pernemalm P. - A., Асta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry, 1979, 33, 125-132; б) Мокров Г.В., Лихошерстов A.M., Троицкая B.C., Гудашева Т.А., Журн. орг. хим., 2009, 45 (12), 1832-1836].

Также производные пирроло[1,2-a]пиразинона синтезированы из 2-(2-формил-1Н-пирролил-1)уксусной кислоты при взаимодействии с различными аминами и изоцианидами в условиях реакции Уги [Nenajdenko V.G., Reznichenko A.L., Balenkova E.S., Tetrahedron, 2007, 63 (14), 3031-3041].

Другим примером данного подхода является синтез пирроло[1,2-a]пиразинов на основе 1-(2-ацетиламиноэтил)пиррола в условиях реакции Бишлера-Напиральского [Jirkovsky I., Baudy R., Synthesis, 1981, 6, 481-483] и при конденсации N-пирролиламинов с различными альдегидами [a) Jirkovsky I., Baudy R., Synthesis, 1981, 6, 481-483; 6) Katritzky A.R., Jain R., Xu Y. - J., Steel P.J, J. Org. Chem., 2002, 67 (23), 8220-8223].

К основным недостаткам этих методов можно отнести необходимость применения исходных соединений, содержащих готовый пиррольный фрагмент, которые, зачастую, могут быть труднодоступными.

Наиболее близким к заявляемому методу является второй подход к синтезу производных пирроло[1,2-a]пиразина, основанный на нуклеофильной реакции рециклизации фурансодержащих соединений. Так, при кипячении 1-фурил-3-арилпропанона-1 с избытком водного этилендиамина в течение 10 часов происходит нуклеофильное раскрытие фуранового кольца и дальнейшее формирование пирролопиразинового каркаса в соответствующие 1,2,3,4,-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразины [Пересада В.П., Цорин И.В., Кирсанова Г.Ю., Лихошерстов A.M., Чичканов Г.Г., Сколдинов А.П., Химико-фармацевтический журнал, 1987, 22 (10), 1193-1197]. Однако этот метод не применим для синтеза 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-онов.

В основе предлагаемого способа получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она 1 лежит кислотно-катализируемая реакция рециклизации фурансодержащих соединений, описанная в работах [а) Бутин А.В., Строганова Т.А., Василин В.К., Крапивин Г.Д., Неволина Т.А. патент РФ №2323939, 2008; б) Butin A.V., Nevolina Т.А., Shcherbinin V.A., Trushkov I.V., Cheshkov D.A., Krapivin G.D., Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3316-3327; в) Nevolina Т.А., Shcherbinin V.A., Serdyuk O.V., Butin A.V., Synthesis, 2011, 21, 3547-3551], в которых происходит одновременное формирование пиррольного и диазепинового колец с образованием пирролодиазепинов.

Задачей создания изобретения является разработка нового способа получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она 1.

Техническим результатом является синтез производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она 1, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации фуранового цикла, позволяющий обеспечить одновременное формирование пиразинового и пиррольного колец.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она 1а-ж реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамидов 3а-ж проводят при комнатной температуре в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в течение 24 часов, после чего добавляют гидрокарбонат натрия (1 г на 1 мл соляной кислоты) и кипятят 5 минут. Очевидно, реакция протекает через промежуточное образование 1,4-дикарбонильных соединений 4а-ж, которые затем при кипячении с гидрокарбонатом натрия циклизуются в соответствующие 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-оны 1а-ж.

Исходные амиды 2а-ж (таблица 1) получены ацилированием производных фурфуриламина хлорангидридом 2-(фталимидо)уксусной кислоты, аналогично методике, приведенной в [Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия, М.: Мир, 2004. - 704 с.]. Дальнейшее снятие фталимидной защиты гидразингидратом в этаноле приводит к соответствующим производным 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамида 3а-ж [Butin A.V., Nevolina T.A., Shcherbinin V.A., Uchuskin M.G., Serdyuk O.V., Trushkov I.V., Synthesis., 2010, 17, 2969-2978].

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она, используя доступные фурановые субстраты.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемый технический результат.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-ж подтверждены данными ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопии и элементного анализа (таблица 2).

Таблица 1
Физико-химические характеристики соединений 2а-ж
№	Заместители	tпл,°С	Найдено, % Вычислено, %	Спектр 1Н ЯМР (δ, м. д. и КССВ, J, Гц)
R	R1	R2	С	Н	N
1	2	3	4	5	6	7	8	9
2а	СН3	Н	Н	250-251	64.2164.42	4.654.73	9.419.39	(300 МГц, DMSO-d6) 2.23 (с, 3Н, СН3), 4.21 (д, J=4.5, 2Н, СН2), 4.22 (с, 2Н, СН2), 5.99 (д, J=3.0, 1H, HFur), 6.11 (д, J=3.0, 1H, HFur), 7.84-7.93 (м, 4Н, НPht), 8.67 (t, J=4.5, 1H, NH)
2б	С2Н5	H	Н	201-202	65.2165.38	5.045.16	8.968.97	(300 МГц, DMSO-d6) 1.15 (т, J=7.6, 3Н, СH2СН3), 2.58 (кв, J=7.6, 2Н, СH2СН3), 4.22 (д, J=5.2, 2Н, СН2), 4.23 (с, 2Н, СН2), 6.00 (д, J=3.0, 1H, НFur), 6.12 (д, J=3.0, 1H, HFur), 7.85-7.92 (м, 4Н, НPht), 8.68 (t, J=5.2, 1H, NH)
2в	t-Bu	Н	Н	191-192	67.1767.05	5.765.92	8.248.23	(300 МГц, СDСl3): 1.21 (с, 9Н, t-Вu), 4.33 (с, 2Н, СН2), 4.37 (d, J=6.0, 2Н, СН2), 5.83 (д, J=3.0, 1H, HFur), 6.06 (д, J=3.0, 1H, HFur), 6.23 (уш.т, J=6.0, 1H, NH), 7.69-7.74 (м, 2Н, НPht), 7.81-7.85 (м, 2Н, HPht)
2г	СН3	СН3	H	>250	65.2965.38	5.035.16	8.878.97	(300 МГц, DMSO-d6) 1.34 (д, J=6.9, 3Н, СНСH3), 2.23 (с, 3Н, СН3), 4.21 (с, 2Н, СН2), 4.92 (дкв, J=6.9, J=8.1, 1H, СHСН3), 5.99 (д, J=3.0, 1H, HFur), 6.10 (д, J=3.0, 1H, HFur), 7.85-7.93 (м, 4Н, НPht), 8.60 (д, J=8.1, 1H, NH)
2д	СН3	Ph	H	222-223	70.7370.58	4.744.85	7.507.48	(300 МГц, CDCl3) 2.24 (с, 3Н, СН3), 4.39 (с, 2Н, СН2), 5.88 (д, J=3.0, 1H, HFur), 6.01 (д, J=3.0, 1H, HFur), 6.19 (д, J=8.1, 1H, CH), 6.47 (д, J=8.1, 1H, NH), 7.25-7.30 (м, 5Н, НPh), 7.71-7.74 (м, 2Н, НPht), 7.85-7.88 (м, 2Н, НPht)
2е	СН3	Н	n-СlС6Н4	160-161	64.6964.63	4.084.19	6.906.85	(400 МГц, CDCl3) 2.22 (с, 3Н, СН3), 4.12 (с, 2Н, СН2), 4.78 (с, 2Н, СН2), 5.82 (д, J=3.0, 1H, НFur), 5.99 (д, J=3.0, 1H, HFur), 7.17-7.20 (м, 2Н, НAr), 7.39-7.41 (м, 2Н, НAr), 7.67-7.73 (м, 2Н, НPht). 7.81-7.87 (м, 2Н, НPht)
2ж	СН3	Н	n-FC6H4	138-139	67.4667.34	4.184.37	7.217.14	(400 МГц, СDСl3) 2.23 (с, 3Н, СН3), 4.12 (с, 2Н, СН2), 4.78 (с, 2Н, СН2), 5.83 (д, J=3.2, 1H, НFur), 5.99 (д, J=3.2, 1H, HFur), 7.10-7.14 (м, 2Н, HPht), 7.21-7.24 (м, 2Н, НPht), 7.70-7.72 (м, 2Н, НAr), 7.84-7.86 (м, 2Н, НAr)

Таблица 2Выходы и физико-химические характеристики производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4Н)-она 1а-ж
№	Заместители	Выход,%	tпл, °С	Найдено, % Вычислено, %	Спектр 1Н ЯМР (СDСl3), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц)	Спектр 13С ЯМР (CDCl3), (δ, м. д.)
R	R1	R2	С	Н	N
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
1a	СН3	Н	Н	55	215	64.1163.98	6.946.71	18.5318.65	(300 МГц) 2.11 (с, 3Н, СН3), 4.33 (с, 2Н, СН2), 4.45 (с, 2Н, СН2), 5.79 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 5.82 (д, J=3.6, 1Н, НPyr). 7.18 (уш.с, 1Н, NH)	(75 МГц) 11.3, 39.8, 45.9, 102.5, 107.2, 120.2, 126.8, 167.5.
1б	С2Н5	H	Н	61	205-206	65.8865.83	7.277.37	16.9617.06	(400 МГц) 1.26 (т, J=7.6, 3Н, СН3СH3) 2.55 (кв, J=7.6, 2Н, СH2СН3), 4.49 (с, 2Н, СН2), 4.59 (с, 2Н, CH2), 5.95 (уш.с, 2Н, НPyr), 7.40 (уш.с, 1Н, NH)	(100 МГц) 13.0, 19.2, 40.1, 45.8, 102.9, 105.8, 120.0, 133.5, 167.9
1в	t-Bu	Н	Н	73	168-169	69.0268.72	8.208.39	14.6614.57	(400 МГц) 1.36 (с, 9Н, t-Bu), 4.52 (с, 2Н, СН2), 4.73 (с, 2Н, СН2), 5.89 (д, J=3.6, 1Н, НPyr), 5.97 (д, J=3.6, 1Н, НPyr), 7.63 (уш.с, 1Н, NH)	(100 МГц) 30.4 (3С), 31.9, 39.5, 48.9, 102.3, 105.7, 122.1, 140.5, 168.2
1г	СН3	СН3	H	32	154-155	66.0565.83	7.197.37	17.1417.06	(300 МГц) 1.54 (д, J=6.6, 3Н, СНСH3), 2.21 (с, 3Н, СН3), 4.39 (д, J=17.7, 1Н, СН2), 4.50 (д, J=17.7, 1Н, СН2), 4.75 (кв, J=6.6 Гц, 1Н, CH), 5.89 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 5.93 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 7.91 (уш.с, 1Н, NH)	(75 МГц) 11.6, 22.5, 45.8, 46.4, 102.1, 107.2, 126.7 (2С), 167.9
1д	СН3	Ph	H	15	144-145	72.9074.31	5.906.24	12.1712.38	(400 МГц) 2.23 (с, 3Н, СН3), 4.47 (д, J=17.6, 1Н, СН2), 4.54 (д, J=17.6, 1Н, СН2), 5.61 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 5.70 (с, 1Н, CH), 5.88 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 6.85 (уш.с, 1Н, NH), 7.30-7.40 (м, 5Н, HPh)	(100 МГц) 11.6, 46.1, 55.4, 104.5, 107.5, 125.2, 127.1, 127.2 (2С),128.6, 129.1 (2С), 140.7, 167.3
1е	СН3	Н	n-СlС6Н4	70	178-179	64.6264.50	5.145.03	10.6710.74	(400 МГц) 2.16 (с, 3Н, СН3), 4.53 (с, 2Н, СН2), 4.75 (с, 2Н, СН2), 5.84 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 5.87 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 7.15-7.19 (м, 2Н, НAr), 7.28-7.32 (м, 2Н, НAr)	(100 МГц) 11.5, 47.2, 48.2, 102.8, 107.3, 121.1, 126.9 (2С), 127.2, 129.6 (2С), 132.9, 140.1, 165.3
1ж	СН3	Н	n-FС6Н4	65	168-169	68.9368.84	5.215.36	11.5211.47	(400 МГц) 2.27 (с, 3Н, СН3), 4.64 (с, 2Н, СН2), 4.85 (с, 2Н, СН2), 5.94 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 5.97 (д, J=3.6, 1Н, HPyr), 7.11-7.15 (м, 2Н, НAr), 7.29-7.32 (м, 2Н, НAr)	(100 МГц) 11.5, 47.2, 48.6, 102.7, 107.3, 116.4 (d, 2С, 2JCF=23.0), 121.1, 127.2, 127.5 (d, 2С, 3JCF=9.0), 137.5 (d, 2C, 3JCF=9.0), 137.5, (d, 1C, 4JCF=3.0), 161.5 (d, 1C, 1JCF=246), 165.3

Примеры осуществления предлагаемого способа получения 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она(1е)

Пример 1.

К раствору амида 2е (1.47 г, 3.6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют гидразингидрат (1,47 мл) и кипятят в течение 5 минут (контроль ТСХ). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом и упаривают при пониженном давлении досуха. К остатку добавляют воду (50 мл), тщательно перемешивают и экстрагируют серным эфиром (5×50 мл). Органические фракции объединяют, сушат и упаривают при пониженном давлении досуха. К полученному амину 3е добавляют ледяную уксусную кислоту (20 мл) и концентрированную соляную кислоту (3 мл) и выдерживают 24 часа при комнатной температуре (контроль ТСХ). Затем в реакционную смесь порциями добавляют гидрокарбонат натрия (3 г), кипятят 5 минут, выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до рН~7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и очищают через слой Аl₂О₃ (элюент: бензол - петролейный эфир = 1:1 по объему). Перекристаллизацией из смеси бензол - петролейный эфир получают соединение 1е в виде бесцветных кристаллов. Выход 70% (0.66 г).

Т_пл=178-179°С.

Найдено для С₁₄Н₁₃СlN₂О, %: С 64.62; Н 5.14; N 10.67.

Вычислено, %: С 64.50; Н 5.03; N 10.74.

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.16 (с, 3Н, СН₃), 4.53 (с, 2Н, СН₂), 4.75 (с, 2Н, СН₂), 5.84 (д, J=3.6, 1Н, Н_Pyr), 5.87 (д, J=3.6, 1H, H_Pyr), 7.15-7.19 (м:, 2Н, Н_Ar), 7.28-7.32 (м, 2Н, Н_Ar).

Спектр ¹³С ЯМР (СDСl₃), (δ, м. д.): 11.5, 47.2, 48.2, 102.8, 107.3, 121.1, 126.9 (2С), 127.2, 129.6 (2С), 132.9, 140.1, 165.3

Пример 2.

2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-он (1е) получают аналогично, выдерживая амин 3е в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты 24 часа при комнатной температуре, после добавления гидрокарбоната натрия реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре еще 24 часа. Выход продукта реакции в следовых количествах.

Пример 3.

2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-он (1е) получают аналогично, выдерживая амин 3е в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты 24 часа при комнатной температуре и нагревая реакционную смесь с гидрокарбонатом натрия при температуре 60°С в течение 30 минут. Выход продукта реакции 60% (0.61 г).

Пример 4.

2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-он (1е) получают аналогично, нагревая амин 3е в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты 2 часа при 60°С. Затем реакционную смесь кипятят с гидрокарбонатом натрия в течение 5 минут. Выход продукта реакции 21% (0.2 г).

Пример 5.

2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-он (1е) получают аналогично, амин 3е кипятят в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты в течение 1 часа. Затем реакционную смесь кипятят с гидрокарбонатом натрия в течение 5 минут. Выход продукта реакции 12% (0.11 г).

В таблице 3 приведены данные о влиянии времени реакции и температуры реакционной смеси на выход 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она (1е) (примеры 1-5).

Таблица 3 - Влияние реакционных условий на выход 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она (1е)

Пример	HCl/AcOH	NaHCO3	Выход, %
Температура, °С	Время реакции	Температура, °С	Время реакции
1	комнатная	24 ч	кипячение	5 минут	65
2	комнатная	24 ч	комнатная	24 ч	следы
3	комнатная	24 ч	60	30 минут	60
4	60	2 ч	кипячение	5 минут	21
5	кипячение	1 ч	кипячение	5 минут	12

Как видно из таблицы 3, на выход пирролопиразина 1е влияет как температура выдерживания амина 3е в смеси уксусной и соляной кислот, так и температура обработки реакционной смеси гидрокарбонатом натрия. Так, нагревание и кипячение амина 3е в смеси уксусной и соляной кислот сопровождается сильным осмолением и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Надо отметить, что обработка реакционной смеси гидрокарбонатом натрия при комнатной температуре в течение 24 часов и более приводит к образованию следовых количеств целевого продукта, при этом в смеси наблюдается промежуточный дикетон 4е (ТСХ контроль). Однако циклизация дикарбонильного соединения 4е в пирролопиразинон 1е полностью происходит при кипячении или при нагревании 60°С реакционной смеси с гидрокарбонатом натрия.

Поэтому оптимальным условием синтеза целевого продукта 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она (1е) является выдерживание амина 3е в смеси уксусной и соляной кислот 24 часа при комнатной температуре и кипячение с гидрокарбонатом натрия в течение 5 минут. В этом случае выход 2-(4-хлорфенил)-6-метил-1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-он (1е) достигает 70%.

Заявляемым способом получен ряд производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4H)-она 1а-ж.

Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3(4H)-она общей формулы 1:

Соединение	R	R1	R2
1а	СН3	Н	Н
1б	С2Н5	Н	Н
1в	t-Bu	Н	Н
1г	СН3	СН3	Н
1д	СН3	Ph	Н
1е	СН3	Н	n-ClC6H4
1ж	СН3	Н	n-FC6H4

характеризующийся тем, что реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамидов проводят при комнатной температуре в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в течение 24 часов, после чего добавляют гидрокарбонат натрия и кипятят в течение 5 минут.