Соединения, подходящие для применения в качестве ингибиторов киназы raf

Соединения, подходящие для применения в качестве ингибиторов киназы raf

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения,где Cy¹ представляет собой фенил или 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;Cy² представляет собой 5-14-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, где указанное кольцо может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4алкила и 1-метилциклопропила;L¹ представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь С_1-6;L² представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь С_1-6, при этом один или два метиленовых звена в группе L² могут быть независимо замещены на -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;каждая группа R независимо представляет собой водород или алифатическую группу C_1-6;R¹ представляет собой водород или алифатическую группу C_1-6;каждый из R^x и R^y независимо выбран из следующих групп: -R², -галоген, -CN, -OR², -SR², -N(R²)₂, -CO₂R², -C(O)N(R²)₂, -N(R²)C(O)R², -N(R²)N(R²)₂, -N(R²)SO₂N(R²)₂, -NHСН₂СН₂СН₂N(СН₃)₂ или -N(R²)SO₂R²: икаждый R² независимо представляет собой водород или группу, выбранную из следующих групп: алифатической C_1-6, моноциклического или бициклического арильного кольца С_6-10 или 5-10-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического или бициклического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, илидве группы R² у одного и того же атома азота совместно с указанным атомом азота образуют 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

2. Соединение по п.1, в котором каждый из R^x и R^y независимо выбран из следующих групп: R², галоген, -OR², -N(R²)₂, -N(R²)C(O)R², -N(R²)N(R²)₂, -N(R²)SO₂N(R²)₂, или -N(R²)SO₂R².

3. Соединение по п.2, в котором R^x представляет собой водород, алифатическую группу C_1-6 или галоген.

4. Соединение по п.2, в котором группа R^y выбрана из R², -OR² или -N(R²)₂.

5. Соединение по п.4, в котором R^y представляет собой -NH₂, -NНСH₃, -NHCH₂CH₃, -NНСН₂СН₂СН₃, -NHСН(СН₃)₂, -NH(C₃H₅), -NHCH₂CH₂CH₂OH, -N(CH₂CH₂)₂O или -NНСН₂СН₂СН₂N(СН₃)₂.

6. Соединение по п.4, в котором R^y представляет собой алифатическую группу С_1-6.

7. Соединение по п.6, в котором R^y представляет собой группу, выбранную из С_2-6алкенильной или С_2-6алкинильной группы.

8. Соединение по п.4, в котором R^y представляет собой 5-10-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

9. Соединение по п.8, в котором R^y представляет собой группу, выбранную из:(a) 5-6-членного насыщенного моноциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;(b) 5-6-членного ароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или(c) 8-10-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

10. Соединение по п.8, в котором R^y представляет собой группу, выбранную из фенила, октагидроазоцинила, тиоциклопентанила, тиоциклогексанила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидротиопиранила, тетрагидротиофенила, дитиоланила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, диоксанила, тиоксанила, морфолинила, оксатиоланила, имидазолидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиофенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинида, пиридазинила, триазинила, тетразинила, тетрагидропиридинила, бензофуранила, тианафтенила, пиролизинила, индолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, имидазопиридинила, пуринила, индазолила, пирролопиридинила, циннолинила, хиназолинила, фталазинила, нафтиридинила или хиноксалинила.

11. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой водород, a L¹ представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь C_1-4.

12. Соединение по п.11, в котором L¹ представляет собой разветвленную алкиленовую цепь С_1-4.

13. Соединение по п.1, в котором Cy¹ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

14. Соединение по п.13, в котором Cy¹ представляет собой пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиофенильную, фуранильную, тиазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, оксазолильную, изоксазолильную или оксадиазолильную группу.

15. Соединение по п.1, в котором L² представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь С_1-4, при этом один или два метиленовых звена в группе L² замещены на -N(R)- или -C(O)N(R)-.

16. Соединение по п.15, в котором L² представляет собой -C(O)N(R)-.

17. Соединение по п.16, в котором L² представляет собой -C(O)N(H)-.

18. Соединение по п.1, в котором Cy² представляет собой группу, выбранную из:(a) 5-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода;(b) фенила или 6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, содержащего от 1 до 4 атомов азота; или(c) 5-10-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, содержащего от 1 до 4 атомов азота;где указанный циклический заместитель может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4 алкила и 1-метилциклопропила.

19. Соединение по п.18, в котором Cy² представляет собой группу, выбранную из:(а) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода;(b) фенила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 атомов азота; или(c) 5,6-конденсированного бициклического гетероарильного цикла, содержащего от 1 до 4 атомов азота,где указанный циклический заместитель может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4 алкила и 1-метилциклопропила.

20. Соединение по п.19, в котором Cy² представляет собой группу, выбранную из фенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, тетразинила, пиролизинила, индолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, имидазопиридинила, индазолила, пуринила, циннолинила, хипазолинила, фталазинила, нафтридинила, хиноксалинила, тианафтенила или бензофуранила;где указанный циклический заместитель может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4 алкила и 1-метилциклопропила.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы II или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы II-а или II-b

23. Соединение по п.22, в котором Cy¹ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

24. Соединение, выбранное из нижеследующих соединений: