Производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она

Производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она, фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и к применению этих соединений для приготовления лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное давление на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социо-экономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия замедленного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарств и вызывает трудности в лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к β-лактаму, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea являются резистентными по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. Aeruginosa являются резистентными по отношению к Р-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственной резистентности грамотрицательных штаммов таких, как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, постоянно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp., которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Вследствие этого существует необходимость в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамотрицательных бактерий таких, как A. baumannii, ESBL-продуцируемых Е. coli и Klebsiella видов и Pseudomonas aeruginosa (George H. Talbot et al., Clinical Infectious Diseases, (2006), 42, 657-68).

Помимо этого, микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующими факторами некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

WO 02/50040 описывает некоторые производные пиперазина в качестве антибактериальных агентов, среди которых два соединения, имеющие структуры (А1) и (А2), представленные ниже:

WO 2004/032856 раскрывает ингибиторы рецептора хемокина CCR8 формулы (A3)

где

n=0 или 1; m=0 или 1; р=1,2 или 3;

Ar обозначает незамещенный хинолинил, [1,5]нафтиридинил или пиридинил; или замещенные хинолинил, [1,5]нафтиридинил или пиридинил одним или более радикалами, выбранными из (предпочтительно) C_1-6алкоксигруппы, галогена и цианогруппы; и

R представляет собой (предпочтительно) незамещенный или замещенный фенил-низший алкил, незамещенный или замещенный пиридил-низший алкил, незамещенный или замещенный индолил-низший алкил, незамещенный или замещенный N-(низший алкил)индолил-низший алкил, незамещенный или замещенный хинолинил-низший алкил, незамещенный или замещенный нафтил-низший алкил, незамещенный или замещенный бензофуранил-низший алкил, незамещенный или замещенный бензотиофенил-низший алкил; где, в случае замещения, группа является замещенной одним или более радикалом, выбранным из группы, включающей С_1-6алкоксигруппу, С_1-6алкил, галоген, цианогруппу и тригалометил.

Кроме того, WO 2004/050036 описывает антибактериальные соединения формулы (А4)

где

один из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ является N, один является CR^1a, а оставшиеся представляют собой CH, или один или два из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой независимо CR^1a, а оставшиеся представляют собой СН;

R¹ и R^1a представляют собой независимо (предпочтительно) водород, галоген, С_1-6алкоксигруппу или цианогруппу;

каждый R² представляет собой независимо (предпочтительно) водород, ОН или NH₂;

R³ представляет собой H или незамещенный или замещенный С_1-6алкил;

R⁴ представляет собой группу -U-R⁵, где U является СН₂, С=O или SO₂, и R⁵ является предпочтительно бициклической гетероциклической кольцевой системой такой, как 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он-6-ил, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил или 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил.

Заявитель неожиданно обнаружил, что соединения формулы (I), описанные далее, применимы в качестве антибактериальных агентов.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

i) Изобретение, в первую очередь, относится к соединениям формулы (I)

где

один или два (и, предпочтительно, два) из U, V, W и Х представляют собой N, остальные представляют собой CH или, в случае X, могут также представлять собой CR^a, где R^a является фтором;

R¹ представляет собой алкоксигруппу, галоген или цианогруппу;

R² представляет собой Н, СН₂ОН, CH₂N₃, CH₂NH₂, алкилкарбониламинометил или триазол-1-илметил;

R³ представляет собой Н или, когда n=1, R³ может также представлять собой ОН, NH₂, NHCOR⁶ или триазол-1-ил;

А представляет собой CR⁴;

К представляет собой О, NH, OCH₂, NHCO, NHCH₂, CH₂NH, CH₂CH₂, СН=СН, СНОНСНОН или CHR⁵;

R⁴ представляет собой Н или вместе с R⁵ образует связь, или R⁴ может также представлять собой ОН, когда К не является О, NH, OCH₂ или NHCO;

R⁵ представляет собой ОН или вместе с R⁴ образует связь;

R⁶ представляет собой алкил;

m=0 или 1 и n=0 или 1; и

G представляет собой группу

где Z¹ представляет собой N, Z² представляет собой СН и Z³ представляет собой СН; или

Z¹ представляет собой СН, Z² представляет собой N и Z³ представляет собой СН или N; или

Z¹ представляет собой СН, Z² представляет собой СН и Z³ представляет собой СН или N;

и кольцо Р выбрано из следующих групп:

в которых Q представляет собой О или S;

и солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) могут содержать один или более стереогенных или асимметрических центров таких, как например, один или более асимметрических атомов углерода. Заместители при двойной связи могут присутствовать в Z- или Е-конфигурации, если не указано иначе. Соединения формулы (I) могут вследствие этого представлять собой смесь стереоизомеров или, предпочтительно, чистые стереоизомеры. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способами, известными специалистам в области техники.

Относительная конфигурация (xR*,yR*) стереоизомеров, где х и у являются целыми числами, обозначена, как суммарная у следующего примера: 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-4-[1,2,3]триазол-1-илпирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он именуется, как 6-{(R)-5-[(3R,4R)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-4-[1,2,3]триазол-1-илпирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он, или 6-{(R)-5-[(3S,4S)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-4-[1,2,3]триазол-1-илпирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он, или смесь этих двух стереоизомеров.

В следующих абзацах представлены определения различных химических остатков для соединений согласно изобретению. Указанные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе, и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин «алкил», используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин «C_1-xалкил» (х обозначает целое число) относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до х атомов углерода.

Термин «алкоксигруппа», используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Термин «С_1-xалкоксигруппа» относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до х атомов углерода.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

Термин «алкилкарбониламинометил» относится к метильной группе, где один атом водорода замещен алкилкарбониламиногруппой, при этом алкильная группа представляет собой описанную ранее. Типичные примеры алкилкарбониламинометильных групп включают, не лимитируя, метиламинокарбонилметил и этиламинокарбонилметил (предпочтительно, метиламинокарбонилметил).

Связь, прерванная волнистой линией, в настоящем описании указывает на точку присоединения радикала. Например, радикал, изображенный ниже,

является 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ильной группой.

Кроме того, в настоящем описании, когда К является ассиметричным радикалом, левая часть радикала, представленного ниже, (например, О в ОСН₂) присоединена к ароматическому фрагменту

в то время как правая часть представленного радикала (например, СН₂ в OCH₂) присоединена к пиперидиновому фрагменту

Кроме того, термин «комнатная температура», используемый в настоящем описании, относится к температуре 25°С.

Когда речь идет не о температурах, термин «приблизительно», расположенный перед численной величиной «X», относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х до Х плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х до Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин «приблизительно», расположенный, перед температурой «Y» относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 С до Y плюс 10°С, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 С до Y плюс 5 С.

ii) В другом варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), имеющим значения, указанные в варианте i) выше, или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), где G представляет собой следующие группы:

или

где Z¹, Z², Z³ и Q имеют значения, указанные в варианте i) выше.

iii) В другом варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), имеющим значения, указанные в варианте i) или ii) выше, или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), где

R¹ представляет собой алкоксигруппу;

R³ представляет собой Н или, когда n=1, R³ может также представлять собой ОН, NH₂ или триазол-1-ил;

К представляет собой О, NH, OCH₂, NHCO, NHCH₂, СН₂СН₂, СН=СН, СНОНСНОН или CHR⁵, где R⁵ имеет значения, указанные в варианте i) выше; и

G представляет собой группу

где Z представляет собой N или СН, и кольцо Р выбрано из следующих групп:

в которых Q представляет собой О или S.

iv) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые также являются соединениями формулы (I)_CE

где

U и V каждый представляет собой N, и W и Х каждый представляет собой CH, или U и V каждый представляет собой СН, и W и Х каждый представляет собой N, или также U и W каждый представляет собой N, и V и Х каждый представляет собой CH;

R¹ представляет собой алкоксигруппу (и, предпочтительно, метоксигруппу);

R² представляет собой Н, СН₂ОН, CH₂N₃, CH₂NH₂, алкилкарбониламинометил или триазол-1-илметил;

R³ представляет собой И, или, когда n=1, R³ может также представлять собой ОН, NH₂ или триазол-1-ил;

А представляет собой CR⁴;

К представляет собой О, NH, NHCO, NHCH₂, CH₂CH₂, СН=СН, СНОНСНОН или CHR⁵;

R⁴ представляет собой Н или вместе с R⁵ образует связь, или R⁴ может также представлять собой ОН, когда К не является О, NH или NHCO;

R⁵ представляет собой ОН, или вместе с R⁴ образует связь;

m=0 или 1 и n=0 или 1; и

G представляет собой одну из групп, представленных ниже

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I)_CE.

v) Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), имеющие значения, указанные в вариантах i)-iv) выше, или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), должны быть такими, в которых R¹ являлся С_1-3алкоксигруппой (предпочтительно метоксигруппой или этоксигруппой и, в частности, метоксигруппой).

vi) Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), имеющим значения, указанные в вариантах i)-v) выше, или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), где U и V каждый представляет собой N, и W и Х каждый представляет собой СН, или U и V каждый представляет собой СН, и W и Х каждый представляет собой N, или также U и W каждый представляет собой N, и V и Х каждый представляет собой СН.

vii) Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения vi), представленному выше, соединения формулы (I) или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых U и V каждый представлял собой N, и W и Х каждый представлял собой СН.

viii) Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения vi), представленному выше, соединения формулы (I) или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых U и V каждый представляет собой СН, и W и Х каждый представляет собой N.

ix) Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения vi), представленному выше, соединения формулы (I) или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых U и W каждый представляет собой N, и V и Х каждый представляет собой СН.

х) Еще один другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), имеющим значения, указанные в вариантах i)-ix), представленных выше, или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) где:

К представляет собой NHCO или NHCH₂, А представляет собой CH, тип каждый = 0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой CH, тип каждый = 0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, NHCO, СН₂СН₂ или СН=СН, А представляет собой СН, m=1 и n=0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=0 и n=1, R² представляет собой Н и R³ представляет собой ОН;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m и n каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=0 и n=1, R² представляет собой Н и R³ представляет собой NH₂ или триазол-1-ил;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=1 и n=0, R² представляет собой СН₂ОН, CH₂NH₂, ацетиламинометил или триазол-1-илметил и R³ представляет собой Н;

К представляет собой CR⁵, А представляет собой CR⁴, R⁴ и R⁵ вместе образуют связь (т.е. группа КА представляет собой СН=С), m и n каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой CHR⁵, R⁵ представляет собой ОН, А представляет собой CR⁴, R⁴ представляет собой ОН, тип каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н; или

К представляет собой СНОНСНОН, А представляет собой СН, m=1 и n=0 и R² и R³ каждый представляет собой Н.

xi) Согласно одному из предпочтительных вариантов х), настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) в которых:

К представляет собой NHCO или NHCH₂, А представляет собой СН, m и n каждый = 0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m и n каждый = 0 и R² и R³ каждый представляет собой H;

К представляет собой О, NHCO, СН₂СН₂ или СН=СН, А представляет собой СН, m=1 и n=0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=0 и n=1, R² представляет собой Н и R³ представляет собой ОН;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m и n каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=0 и n=1, R² представляет собой Н и R³ представляет собой NH₂ или триазол-1-ил;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=1 и n=0, R² представляет собой СН₂ОН, CH₂NH₂, ацетиламинометил или триазол-1-илметил и R³ представляет собой Н; или

К представляет собой CR⁵, А представляет собой CR⁴, R⁴ и R⁵ вместе образуют связь (то есть, группу КА представляет собой СН=С), тип каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н.

xii) Предпочтительно, соединения формулы (I) согласно варианту xi) или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых:

К представляет собой NHCO или NHCH₂, А представляет собой СН, m и n каждый = 0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m и n каждый = 0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, NHCO, СН₂СН₂ или СН=СН, А представляет собой СН, m=1 и n=0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=0 и n=1, R² представляет собой Н и R³ представляет собой ОН;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m и n каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=0 и n=1, R² представляет собой Н и R³ представляет собой NH₂ или триазол-1-ил;

К представляет собой О, А представляет собой СН, m=1 и n=0, R² представляет собой СН₂ОН или триазол-1-илметил и R³ представляет собой Н; или

К представляет собой CR⁵, А представляет собой CR⁴, R⁴ и R⁵ вместе образуют связь (то есть, группа КА представляет собой СН=С), тип каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н.

xiii) Более предпочтительно, соединения формулы (I) согласно варианту xi) или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых А представляет собой СН и:

К представляет собой NHCO или NHCH₂, m и n каждый = 0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, m и n каждый = 0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, NHCO, СН₂СН₂ или СН=СН, m=1 и n=0 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой О, m=0 и n=1, R² представляет собой Н и R³ представляет собой ОН; или

К представляет собой О, m и n каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н.

xiv) Согласно другому предпочтительному варианту х), настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) где:

К представляет собой CHR⁵, R⁵ представляет собой ОН, А представляет собой CR⁴, R⁴ представляет собой ОН, m и n каждый = 1 и R² и R³ каждый представляет собой Н;

К представляет собой СНОНСНОН, А представляет собой СН, m=1 и n=0 и R² и R³ каждый представляет собой Н.

xv) Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I) или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов i)-xiii), должны быть такими, в которых m и n каждый = 0.

xvi) Согласно следующему одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I) или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов i)-xiii), должны быть такими, в которых m=0 и n=1.

xvii) Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I) или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов i)-xiv), должны быть такими, в которых m=1 и n=0.

xviii) Согласно еще одному другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I) или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов i)-xiv), должны быть такими, в которых m и n каждый = 1.

xix) Согласно еще одному другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов i)-xviii) выше, или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых кольцо Р группы G представляет собой

где Q представляет собой О или S (и, в частности, S).

хх) Согласно еще одному другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов i)-xviii) выше, или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых кольцо Р группы G представляет собой

xxi) Предпочтительно, соединения формулы (I), имеющие значения, приведенные выше в вариантах xix) или хх), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых Z обозначает СН.

xxii) Более предпочтительно, соединения формулы (I), имеющие значения, приведенные выше в вариантах xix) или хх), или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых группа G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил (в частности, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил).

xxiii) Особый вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), имеющим значения, приведенные в одном из вариантов i)-xiii) и xv)-xxii) выше, или к их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), где К представляют собой О или ОСН₂.

xxiv) Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), имеющим значения, приведенные в одном из вариантов i)-xiii) и xv)-xxii) выше, или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), где К представляет собой NH, NHCO или NHCH₂.

xxv) Согласно подварианту особого варианта xxiv) соединения формулы (I), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов xxiv) выше, или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых К представляет собой NH.

xxvi) Согласно другому подварианту особого варианта xxiv), соединения формулы (I), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов xxiv) выше, или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными) должны быть такими, в которых К представляет собой NHCO.

xxvii) Согласно еще одному подварианту особого варианта xxiv), соединения, имеющие значения, приведенные в одном из вариантов xxiv) выше, или их соли (среди которых фармацевтически приемлемые солям являются предпочтительными) должны быть такими, в которых К представляет собой NHCH₂.

xxviii) Еще один предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), имеющим значения, приведенные выше в одном из вариантов i)-xxii), или их солям (среди которых фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными), где К представляет собой СН₂СН₂, СН=СН, СНОНСНОН или CHR⁵.

xxix) Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), имеющие значения, приведенные в одном из вариантов i)-iv):

6-{(R)-5-[3-(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-илокси)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(R)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Д-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(S)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-[3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-оксазолидин-2-он;

6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-гидроксиметил-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-азидометил-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)амид 1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты;

(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)амид 1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пирролидин-3-карбоновой кислоты;

6-((R)-5-{3-[(Е)-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)винил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{3-[2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{3-[(1R,2R)-1,2-дигидрокси-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(3-метоксихиноксалин-5-илметилен)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{4-гидрокси-4-[гидрокси(3-метоксихиноксалин-5-ил)метил]пиперидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{3-[(6-метокси-[1,5]нафтиридин-4-иламино)метил]азетидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-аминометил-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-4-[1,2,3]триазол-1-илпирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

N-{(2S,4S)-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пирролидин-2-илметил}ацетамид;

6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-амино-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(2S,4S)-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-2-[1,2,3]триазол-1-илметилпирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-гидрокси-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-гидрокси-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

ххх) Кроме того, особенно предпочтительны следующие соединения формулы (I), имеющие значения, представленные в одном из вариантов i)-iv):

6-{(R)-5-[3-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-илокси)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(R)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(S)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-[(R)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-оксазолидин-2-он;

(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-[(S)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]оксазолидин-2-он;

6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-гидроксиметил-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-азидометил-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)амид 1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты;

(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)амид (R)-1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пирролидин-3-карбоновой кислоты;

(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)амид (S)-1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пирролидин-3-карбоновой кислоты;

6-((R)-5-{(R)-3-[(E)-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)винил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{(S)-3-[(E)-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)винил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{(R)-3-[2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{(S)-3-[2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{(R)-3-[(1R,2R)-1,2-дигидрокси-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{(S)-3-[(1R,2R)-l,2-дигидрокси-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]пирролидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(3-метоксихиноксалин-5-илметилен)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{4-гидрокси-4-[(R)-гидрокси-(3-метоксихиноксалин-5-ил)метил]пиперидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{4-гидрокси-4-[(S)-гидрокси-(3-метоксихиноксалин-5-ил)-метил]пиперидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{3-[(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-иламино)метил]азетидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-аминометил-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-4-[1,2,3]триазол-1-илпирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

N-{(2S,4S)-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пирролидин-2-илметил} ацетамид;

6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-амино-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(2S,4S)-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-2-[l,2,3]триазол-l-илметилпирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-гидрокси-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-гидрокси-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xxxi) Кроме того, следующие соединения формулы (I), имеющие значения, представленные в одном из вариантов i)-iv), особенно предпочтительны:

6-{(R)-5-[3-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-иламино)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-иламино)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(6-метоксихинолин-4-иламино)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-((R)-5-{3-[(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-илметил)амино]азетидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-((R)-5-{3-[(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-илметил)амино]азетидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-((R)-5-{3-[(3-фтор-6-метоксихинолин-4-илметил)амино]азетидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-((R)-5-{3-[(6-метоксихинолин-4-илметил)амино]азетидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-[3-(6-метоксихиназолин-4-илоксиметил)азетидин-1-илметил]оксазолидин-2-он;

6-{(R)-5-[4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

N-{(3R*,4R*)-4-(6-метоксихиназолин-4-илокси)-1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пирролидин-3-ил}ацетамид;

(R)-3-(6,7-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-ил)-5-[3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]оксазолидин-2-он (особенно такой как (R)-3-(6,7-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-ил)-5-[(R)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]оксазолидин-2-он или (R)-3-(6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-ил)-5-[(R)-3-(6-метоксихиназолин-4-илокси)пирролидин-1-илметил]-оксазолидин-2-он);

6-((R)-5-{3-[(3-метоксихиноксалин-5-илметил)амино]азетидин-1-илметил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-иламино)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-иламино)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(6-метоксихинолин-4-иламино)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]азетидин-3-иламино}хинолине-6-карбонитрил;

6-{(R)-5-[3-(6-фторхинолин-4-иламино)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-иламино)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(6-метоксихинолин-4-иламино)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-[3-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-иламино)азетидин-1-илметил]оксазолидин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(6-фторхинолин-4-иламино)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-[3-(6-метоксихинолин-4-илокси)азетидин-1-илметил]оксазолидин-2-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

Соединения формулы (I) согласно изобретению, т.е. согласно одному из вариантов i)-xxxi), являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии, а также в качестве субстанций для сохранения неорганических и органических материалов, в частности, любых типов органических материалов, например, полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактерий и подобных бактериям организмов, и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные