Противоопухолевые соединения

Противоопухолевые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается новых противоопухолевых соединений, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в качестве противоопухолевых агентов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В работе 1990 Gunasekera SP et al. сообщается о выделении нового полигидроксилированного лактона (+)-дискодермолида из глубоководной карибской губки Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915, и J. Org. Chem. 1991, 56, 1346).

(+)-Дискодермолид

Было обнаружено, что это соединение является сильнодействующим антимитотическим агентом (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, 287-293 и ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), способ действия которого аналогичен способу действия клинически доказанного противоракового агента паклитаксела (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665-667). Оба природных продукта задерживают клеточный цикл на фазе M, промотируют образование микротрубочек и имеют аналогичные ингибирующие эффекты против злокачественной карциномы молочной железы (IC₅₀ 2,4 нМ и 2,1 нМ, соответственно).

С другой стороны, выделены некоторые редкие линейные дипептиды, содержащие N-ациленамидную функциональность, из миксобактерий, принадлежащих роду Chondromyces (Kunze B et al., J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 и Jansen R et al., J. Org. Chem. 1999, 1085-1089). Конкретно, эти соединения представляют собой крокацины A, B, C и D и образуют группу ингибиторов транспорта электронов.

Крокацин А, R=Me

Крокацин В, R=H

Крокацин С

Крокацин D

Крокацины A-D умеренно ингибируют рост некоторых грамм-положительных бактерий и являются сильнодействующими ингибиторами животных клеточных культур и некоторых дрожжей и грибов. Наиболее активным является крокацин D, который демонстрирует MIC 1,4 нг/мл против гриба Saccharomyces cerevisiae и сильную токсичность (IC₅₀ 0,06 мг/л) относительно культуры мышиных фибробластных клеток L929.

В работах Gudasheva et al. (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2007, 44(4), 413-420 и Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, 40(7), 367-372) сообщается о модели дипептидных соединений на основе структуры эндогенного тетрапептида холесцистокинина-4 (CCK-4). В этом отношении, раскрыто, что производные L-триптофана демонстрируют анксиолитические свойства, и производные D-триптофана демонстрируют анксиогенные свойства. Два раскрытых Gudasheva et al. дипептидных соединения представляют собой следующие:

Соединение R

Соединение U

и в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений R и U раскрыты следующие соединения:

Соединение S

Соединение T

Соединение V

Рак является главной причиной смерти животных и людей. Огромные усилия предпринимались и все еще предпринимаются для получения противоопухолевого агента, активного и безопасного для введения пациентам, страдающим от рака. Проблемой, которую должно решить настоящее изобретение, является создание соединений, которые пригодны при лечении рака.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение касается соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров, пролекарств или стереоизомеров.

где Y выбран из -CHR_ay-, -CHR_ay-CHR_by-, -CR_ay=CR_by-, -C≡C-, -CHR_ay-CHR_by-CHR_cy-, -CHR_ay-CR_by=CR_cy- и -CHR_ay-C≡C-;

каждый R_ay, R_by и R_cy независимо выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂алкинила;

каждый R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂алкинила;

R₆ выбран из NR₈R₉ и OR₁₀;

W выбран из O и NR₇;

R₇ выбран из атома водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного C₁-C₁₂ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂алкинила; или R₇ и R₅ вместе с соответствующими атомами N и C, к которым они присоединены, могут образовывать замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;

R₈ выбран из атома водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂алкинила и замещенного или незамещенного C₄-C₁₂алкенинила;

R₁₀ выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂ алкенила и замещенного или незамещенного C₂-C₁₂алкинила;

каждая пунктирная линия представляет необязательную дополнительную связь при условии, что присутствует одна или более дополнительных связей, но когда имеется тройная связь между атомами C, к которым присоединены R₁ и R₂, то R₁ и R₂ отсутствуют, и если имеется тройная связь между атомами C, к которым присоединены R₃ и R₄, то R₃ и R₄ отсутствуют;

R₉ выбран из атома водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₂алкинила и замещенного или незамещенного C₄-C₁₂алкенинила;

каждый R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R₁₅ независимо выбран из следующих групп: атом водорода, галоген, OR_a, COR_a, COOR_a, OCOR_a, OCOOR_a, OCONR_aR_b, CONR_aR_b, OS(O)R_a, OSO₂R_a, OP(O)(R_a)OR_b, OSiR_aR_bR_c, NR_aR_b, NR_aCOR_b, NR_aCONR_aR_b, NR_aS(O)R_b, NR_aSO₂R_b, NR_aC(=NR_a)NR_aR_b, SR_a, S(O)R_a, SO₂R_a, S(O)NR_aR_b, SO₂NR_aR_b, S(O)OR_a, SO₂OR_a, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкенил и замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкинил; и каждый

R_a, R_b и R_c независимо выбран из следующих групп: атом водорода, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа.

В другом аспекте настоящее изобретение также касается соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, пролекарства или стереоизомера для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящее изобретение также касается соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, пролекарства или стереоизомера для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение также касается применения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров, пролекарств или стереоизомеров при лечении рака или при получении лекарственного средства для лечения рака.

Другие аспекты данного изобретения касаются способов лечения и соединений для применения в этих способах. Таким образом, настоящее изобретение также касается способа лечения любого млекопитающего, в особенности, человека, страдающего от рака, который включает введение страдающему индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, пролекарства или стереоизомера.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение также касается соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, пролекарства или стереоизомера для применения в качестве противоракового агента.

В другом аспекте настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, пролекарство или стереоизомер вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

Настоящее изобретение касается соединений общей формулы I, которые определены выше.

В этих соединениях группы могут быть выбраны в соответствии со следующим указанием:

алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными и предпочтительно имеют от 1 до примерно 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкильных групп имеет от 1 до примерно 6 атомов углерода. Еще более предпочтительны алкильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Особо предпочтительными алкильными группами в соединениях по настоящему изобретению являются метил, этил, пропил, изопропил и бутил, в том числе трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Другой предпочтительный класс алкильных групп имеет от 6 до примерно 10 атомов углерода; и еще более предпочтительно 7, 8 или 9 атомов углерода. Наиболее предпочтительными алкильными группами этого класса являются гептил, октил и нонил.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях по настоящему изобретению могут быть разветвленными или неразветвленными и имеют одну или более ненасыщенных связей и от 2 до примерно 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкенильных и алкинильных групп имеет от 2 до примерно 6 атомов углерода. Еще более предпочтительны алкенильные и алкинильные группы, имеющие 2, 3 или 4 атома углерода. Другой предпочтительный класс алкенильных и алкинильных групп имеет от 4 до примерно 10 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до примерно 10 атомов углерода; и еще более предпочтительно 7, 8 или 9 атомов углерода.

Заявители определяют алкенинильную группу как алкильную группу, содержащую одну или более двойных связей и одну или более тройных связей, и предпочтительными алкенинильными группами являются группы, имеющие от 4 до примерно 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкенинильных групп имеет от 6 до примерно 10 атомов углерода.

Подходящие арильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают соединения с одним или несколькими циклами, в том числе соединения с несколькими циклами, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных циклов и от 6 до примерно 18 кольцевых атомов углерода. Предпочтительно, если арильные группы содержат от 6 до примерно 10 кольцевых атомов углерода. Особо предпочтительные арильные группы включают замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный фенантрил и замещенный или незамещенный антрил.

Подходящие гетероциклические группы включают гетероароматические и гетероалициклические группы, содержащие от 1 до 3 отдельных или конденсированных циклов и от 5 до примерно 18 кольцевых атомов. Предпочтительно, если гетероароматические и гетероалициклические группы содержат от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, наиболее предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых атомов. Подходящие гетероароматические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включают, например, кумаринил, в том числе 8-кумаринил, хинолил, в том числе 8-хинолил, изохинолил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиримидинил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридазинил, триазинил, циннолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридил. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S и включают, например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3-азабицикло[4.1.0]гептил, 3H-индолил и хинолизинил.

Упоминаемые выше группы могут быть замещенными по одному или большему количеству доступных положений одной или большим количеством подходящих групп, таких как OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', защищенная OH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждая из групп R' независимо выбрана из группы, включающей атом водорода, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, COH, COалкил, CO₂H, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. В тех случаях, когда сами такие группы являются замещенными, заместители могут быть выбраны из приведенного выше списка.

Подходящие галогеновые заместители в соединениях по настоящему изобретению включают F, Cl, Br и I.

Подходящие защитные группы для OH хорошо известны специалистам в данной области. Широкий обзор защитных групп в органической химии дан Wuts, PGM и Greene TW в работах Protecting Groups in Organic Synthesis, 4-е издание, Wiley-Interscience, и Kocienski PJ в Protecting Groups, 3-е издание, Georg Thieme Verlag. В этих работах приведены разделы по защитным группам для OH. Все эти работы включены в виде ссылок во всей своей полноте. Примеры таких защищенных OH включают простые эфиры, силиловые простые эфиры, сложные эфиры, сульфонаты, сульфенаты и сульфинаты, карбонаты и карбаматы. В случае простых эфиров защитная группа для OH может быть выбрана из следующих групп: метил, метоксиметил, метилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, [(3,4-диметоксибензил)окси]метил, п-нитробензилоксиметил, о-нитробензилоксиметил, [(R)-1-(2-нитрофенил)этокси]метил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, [(пара-фенилфенил)окси]метил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-цианоэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, метоксиметил, о-бис(2-ацетоксиэтокси)метил, тетрагидропиранил, фтористый тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил S,S-диоксид, 1-[{2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1-(2-фторфенил)-4-метоксипиперидин-4-ил, 1-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 2-гидроксиэтил, 2-бромэтил, 1-[2-(триметилсилил)этокси]этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 1-метил-1-феноксиэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-дианизил-2,2,2-трихлорэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилизопропил, 1-(2-цианоэтокси)этил, 2-триметилсилилэтил, 2-(бензилтио)этил, 2-фенилселенилэтил, трет-бутил, циклогексил, 1-метил-1'-циклопропилметил, аллил, пренил, циннамил, 2-феналлил, пропаргил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, п-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,6-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, пентадиенилнитробензил, пентадиенилнитропиперонил, галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,6-дифторбензил, п-цианобензил, фтористый бензил, 4-фторалкоксибензил, триметилсилилксилил, п-фенилбензил, 2-фенил-2-пропил, п-ациламинобензил, п-азидобензил, 4-азидо-3-хлорбензил, 2-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, п-(метилсульфинил)бензил, п-силетанилбензил, 4-ацетоксибензил, 4-(2-триметилсилил)этоксиметоксибензил, 2-нафтилметил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксидо, 2-хинолинилметил, 6-метокси-2-(4-метилфенил-4-хинолинметил, 1-пиренилметил, дифенилметил, 4-метоксидифенилметил, 4-фенилдифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, трис(4-трет-бутилфенил)метил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4”-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4"-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4"-трис(бензоилоксифенил)метил, 4,4'-диметокси-3”-[N-(имидазолилметил)]тритил, 4,4'-диметокси-3”-[N-(имидазолилэтил)карбамоил]тритил, бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 4-(17-тетрабензо[a,c,g,i]флуоренилметил)-4,4”-диметокситритил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-фенилтиоксантил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и 4,5-бис(этоксикарбонил)-[1,3]-диоксолан-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксидо. В случае силиловых простых эфиров защитная группа для OH может быть выбрана из следующих групп: триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, ди-трет-бутилметилсилил, бис(трет-бутил)-1-пиренилметоксисилил, трис(триметилсилил)силил, (2-гидроксистирил)диметилсилил, (2-гидроксистирил)диизопропилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил, трет-бутоксидифенилсилил, 1,1,3,3-тетраизопропил-3-[2-(трифенилметокси)этокси]дисилоксан-1-ил и фторсилил. В случае сложных эфиров защитная группа для OH может быть выбрана из следующих групп: формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трихлорацетамидат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, фенилацетат, дифенилацетат, 3-фенилпропионат, бисфторпропаноил, 4-пентеноат, 4-оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, 5-[3-бис(4-метоксифенил)гидроксиметилфенокси]левулинат, пивалоат, 1-адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат, 4-бромбензоат, 2,5-дифторбензоат, п-нитробензоат, пиколинат, никотинат, 2-(азидометил)бензоат, 4-азидобутират, (2-азидометил)фенилацетат, 2-{[(тритилтио)окси]метил}бензоат, 2-{[(4-метокситритилтио)окси]метил}бензоат, 2-{[метил(тритилтио)амино]метил}бензоат, 2-{{[(4-метокситритил)тио]метиламино}метил}бензоат, 2-(аллилокси)фенилацетат, 2-(пренилоксиметил)бензоат, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-2-нитробензоат, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-4-нитробензоат, 4-бензилоксибутират, 4-триалкилсилилоксибутират, 4-ацетокси-2,2-диметилбутират, 2,2-диметил-4-пентеноат,2-йодбензоат, 4-нитро-4-метилпентаноат, o-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2-(хлорацетоксиметил)бензоат, 2-[(2-хлорацетокси)этил]бензоат, 2-[2-(бензилокси)этил]бензоат, 2-[2-(4-метоксибензилокси)этил]бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (E)-2-метил-2-бутеноат, о-(метоксикарбонил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил N,N,N',N'-тетраметилфосфордиамидат и 2-хлорбензоат. В случае сульфонатов, сульфенатов и сульфинатов защитная группа для OH может быть выбрана из следующих групп: сульфат, аллилсульфонат, метансульфонат, бензилсульфонат, тозилат, 2-[(4-нитрофенил)этил]сульфонат, 2-трифторметилбензолсульфонат, 4-монометокситритилсульфенат, алкил 2,4-динитрофенилсульфенат, 2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-он-1-сульфинат, борат и диметилфосфинотиолил. В случае карбонатов защитная группа для OH может быть выбрана из следующих групп: метилкарбонат, метоксиметилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат, этилкарбонат, бромэтилкарбонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 2-(триметилсилил)этилкарбонат, 2-[диметил(2-нафтилметил)силил]этилкарбонат, 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат, 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат, цис-[4-[[(метокситритил)сульфенил)окси]тетрагидрофуран-3-ил]оксикарбонат, изобутилкарбонат, трет-бутилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат, циннамилкарбонат, пропаргилкарбонат, п-хлорфенилкарбонат, п-нитрофенилкарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, 6-бром-7-гидроксикумарин-4-илметилкарбонат, бензилкарбонат, о-нитробензилкарбонат, п-нитробензилкарбонат, п-метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, антрахинон-2-илметилкарбонат, 2-дансилэтилкарбонат, 2-(4-нитрофенил)этилкарбонат, 2-(2,4-динитрофенил)этилкарбонат, 2-(2-нитрофенил)пропилкарбонат, алкил 2-(3,4-метилендиокси-6-нитрофенил)пропилкарбонат, 2-циано-1-фенилэтилкарбонат, 2-(2-пиридил)амино-1-фенилэтилкарбонат, 2-[N-метил-N-(2-пиридил)]амино-1-фенилэтилкарбонат, фенацилкарбонат, 3',5'-диметоксибензоинкарбонат, метилдитиокарбонат и S-бензилтиокарбонат. И в случае карбаматов защитная группа для OH может быть выбрана из диметилтиокарбамата, N-фенилкарбамата, N-метил-N-(o-нитрофенил)карбамата. Упоминание этих групп не следует интерпретировать как ограничение области изобретения, так как они упоминаются только в качестве иллюстрации защитных групп для OH, но специалистам в данной области могут быть известны дополнительные группы, обладающие указанной функцией, и следует понимать, что они также включены в настоящее изобретение.

Выражение "фармацевтически приемлемые соли, пролекарства" касается любой фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или любого другого соединения, которое после введения пациенту способно обеспечить (прямо или косвенно) соединение, которое здесь описано. Однако следует принять во внимание, что соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также попадают в область изобретения, так как они могут быть полезны при получении фармацевтически приемлемых солей. Получение солей и пролекарств можно осуществить способами, известными в данной области.

Например, фармацевтически приемлемые соли приведенных в описании соединений синтезируют общеизвестными химическими способами из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент. Обычно такие соли получают, например, взаимодействием свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в смеси обоих растворителей. Обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат и аддитивные соли органических кислот, такие как, например, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры аддитивных солей щелочей включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция и аммония и органические соли щелочей, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина и основные соли аминокислот.

Соединения по изобретению могут представлять собой свободные соединения или сольваты (например, гидраты) в кристаллическом виде, и предполагается, что обе формы входят в область настоящего изобретения. Методы сольватации обычно известны в данной области.

Любое соединение, которое является пролекарством соединения формулы I, соответствует области и духу изобретения. Используемое в данной заявке выражение "пролекарство" определено в описании как химическое соединение, подвергающееся химическому преобразованию, такому как замещение или добавление дополнительной химической группы, для изменения (с целью фармацевтического применения) некоторого из его физико-химических свойств, таких как растворимость или биодоступность, например, сложноэфирные и эфирные производные активного соединения, которые дают активное соединение как таковое после введения субъекту. Примеры хорошо известных способов получения пролекарств данного действующего соединения известны специалистам в данной области и могут быть обнаружены, например, в работе Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (April 2002).

Предполагается, что любое указанное в описании соединение представляет собой такое специфическое соединение, а также некоторые его вариации и формы. В частности, указанные в описании соединения могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры упоминаемых в описании соединений и их смеси считаются входящими в область настоящего изобретения. Таким образом, предполагается, что любое данное соединение, упоминаемое в описании, представляет собой рацемат или одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, одну или более атропоизомерных форм или их смесь. В частности, соединения по настоящему изобретению, представленные описанной выше формулой I, могут включать энантиомеры, в зависимости от их асимметрии или диастереоизомеры. Возможна также стереоизомерия вокруг двойной связи, следовательно, в некоторых случаях молекула может существовать в виде (E)-изомера или {Z)-изомера. Если молекула содержит несколько двойных связей, то каждая двойная связь будет иметь собственную стереоизомерию, которая может быть такой же, как стереоизомерия других двойных связей молекулы, или отличаться. Отдельные изомеры и смеси изомеров попадают в область настоящего изобретения.

Кроме того, упоминаемые в описании соединения могут существовать в виде геометрических изомеров (например, цис- и транс-изомеров), таутомеров или атропоизомеров. Конкретно, выражение «таутомер» относится к одному из двух или большего количества структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Обычными таутомерными парами являются амин-имин, амид-имид, кето-енол, лактам-лактим и др. Кроме того, предполагается, что любое упоминаемое в описании соединение представляет собой гидраты, сольваты, полиморфы и их смеси, если такие формы существуют в среде. Кроме того, упоминаемые в описании соединения могут существовать в виде изотопно меченных форм. Все геометрические изомеры, таутомеры, атропоизомеры, гидраты, сольваты, полиморфы и изотопно меченные формы упоминаемых в описании соединений и их смеси считаются включенными в область настоящего изобретения.

Для получения более краткого описания некоторые данные в описании количественные выражения не определяют с использованием выражения "примерно". Используется ли выражение "примерно" явно или нет, понятно, что каждое данное в описании количество, как считается, обозначает фактически данное значение, а также приближение к такому данному значению, которое специалист в данной области разумно подразумевает для такого данного значения (включая эквиваленты и приближения), исходя из условий эксперимента и/или измерения.

В соединениях общей формулы I особо предпочтительными Y являются -CHR_ay-, -CR_ay=CR_by- и -CHR_ay-CR_by=CR_cy-, где R_ay, R_by и R_cy такие, как определено выше.

Особо предпочтительными R_ay, R_by и R_cy являются атом водорода и замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил. Более предпочтительными R_ay, R_by и R_cy являются атом водорода и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, и еще более предпочтительны атом водорода, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный изопропил и замещенный или незамещенный бутил, в том числе замещенный или незамещенный трет-бутил, замещенный или незамещенный изобутил и замещенный или незамещенный втор-бутил. Предпочтительными заместителями указанных групп являются OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', защищенная OH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждая из групп R' независимо выбрана из группы, включающей атом водорода, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, COH, COалкил, COOH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. В тех случаях, когда сами такие группы являются замещенными, заместители могут быть выбраны из приведенного выше списка. Еще более предпочтительными заместителями упоминаемых выше групп являются OH, SCH₃, SH, NH₂, NHC(=NH)NH₂, CONH₂, COOH, фенил, п-, м- или о-гидроксифенил, индолил, в том числе 1-, 2- и 3-индолил, и имидазолил, в том числе 4- и 5-имидазолил. Атом водорода и метил являются наиболее предпочтительными группами R_ay, R_by и R_cy. Конкретно, если Y обозначает -CHR_ay-, то особо предпочтительным R_ay является метил, если Y обозначает -CR_ay=CR_by-, то особо предпочтительным R_ay является атом водорода и особо предпочтительным R_by является метил, и если Y обозначает -CHR_ay-CR_by=CR_cy-, то особо предпочтительным R_ay является атом водорода или метил, особо предпочтительным R_by является атом водорода и особо предпочтительным R_cy является метил.

Особо предпочтительными R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются атом водорода и замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил. Более предпочтительными R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются атом водорода и замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, и еще более предпочтительны атом водорода, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный изопропил и замещенный или незамещенный бутил, в том числе замещенный или незамещенный трет-бутил, замещенный или незамещенный изобутил и замещенный или незамещенный втор-бутил. Предпочтительными заместителями указанных групп являются OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', защищенная OH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂ алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждая из групп R' независимо выбрана из группы, включающей атом водорода, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, COH, COалкил, COOH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. В тех случаях, когда сами такие группы являются замещенными, заместители могут быть выбраны из приведенного выше списка. Еще более предпочтительными заместителями упоминаемых выше групп являются OH, SCH₃, SH, NH₂, NHC(=NH)NH₂, CONH₂, COOH, фенил, п-, м- или о-гидроксифенил, индолил, в том числе 1-, 2- и 3-индолил и имидазолил, в том числе 4- и 5-имидазолил. Атом водорода, метил, изопропил, трет-бутил и бензил являются наиболее предпочтительными R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ группами. Конкретно, особо предпочтительными R₁, R₂, R₃ и R₄ являются атомы водорода и особо предпочтительными R₅ являются метил, изопропил и трет-бутил.

Особо предпочтительным W является NR₇, где R₇ такой, как определено ранее. Особо предпочтительными R₇ являются атом водорода и замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил. Более предпочтительными R₇ являются атом водорода и замещенный или незамещенный C₁-C₆алкил; и еще более предпочтительны атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, в том числе трет-бутил. Наиболее предпочтительным является атом водорода.

В другом варианте особо предпочтительно, если R₇ и R₅ вместе с соответствующим атомом N и атомом C, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. В этом отношении предпочтительной гетероциклической группой является гетероалициклическая группа, содержащая один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, наиболее предпочтительно один атом N, и имеющая от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, наиболее предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых атомов. Наиболее предпочтительной является пирролидиновая группа.

Особо предпочтительными R₆ являются NR₈R₉ и OR₁₀, где R₈, R₉ и R₁₀ такие, как определено выше, и еще более предпочтительным R₆ является NR₈R₉.

Особо предпочтительным R₅ является атом водорода.

Особо предпочтительными R₉ являются атом водорода, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил и замещенный или незамещенный C₄-C₁₂алкенинил. Предпочтительный замещенный алкенил, замещенный алкинил и замещенный алкенинил могут представлять не только один, но два или более заместителей. Более предпочтительными алкенильными группами являются группы, имеющие от 6 до примерно 10 атомов углерода; и еще более предпочтительно 7, 8 или 9 атомов углерода. Наиболее предпочтительными алкенильными группами являются окта-1,6-диенил, окта-1,5-диенил, окта-1,4-диенил, окта-1,3-диенил, нона-1,7-диенил, нона-1,6-диенил, нона-1,5-диенил, нона-1,4-диенил, нона-1,3-диенил, гепта-1,5-диенил, гепта-1,4-диенил, гепта-1,3-диенил. С другой стороны, более предпочтительными алкинильными группами являются группы, имеющие от 6 до примерно 10 атомов углерода; и еще более предпочтительно 7, 8 или 9 атомов углерода. Наиболее предпочтительными алкинильными группами являются окт-7-инил, окт-6-инил, окт-5-инил, окт-4-инил, окт-3-инил, окт-2-инил, окт-1-инил, нон-8-инил, нон-7-инил, нон-6-инил, нон-5-инил, нон-4-инил, нон-3-инил, нон-2-инил, нон-1-инил, гепт-6-инил, гепт-5-инил, гепт-4-инил, гепт-3-инил, гепт-2-инил и гепт-1-инил. С другой стороны, более предпочтительными алкенинильными группами являются группы, имеющие от 6 до примерно 10 атомов углерода; и еще более предпочтительно 7, 8 или 9 атомов углерода. Наиболее предпочтительными алкенинильными группами являются окт-1-ен-7-инил, окт-1-ен-6-инил, окт-1-ен-5-инил, окт-1-ен-4-инил, окт-1-ен-3-инил, нон-1-ен-8-инил, нон-1-ен-7-инил, нон-1-ен-5-инил, нон-1-ен-5-инил, нон-1-ен-4-инил, нон-1-ен-3-инил, гепт-1-ен-6-инил, гепт-1-ен-5-инил, гепт-1-ен-4-инил и гепт-1-ен-3-инил. Предпочтительными заместителями для указанных алкенильных, алкинильных и алкенинильных групп являются OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', защищенная OH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждая из групп R' независимо выбрана из группы, включающей атом водорода, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, COH, COалкил, COOH, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкенил, замещенный или незамещенный C₂-C₁₂алкинил, замещенный или незамеще