Замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4

Замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к новым замещенным метилфенилкетонам и их производным, к способам их получения, к указанным соединениям для применения в терапии, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, к способам лечения заболеваний с использованием указанных соединений и к применению указанных соединений для получения лекарственных средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фосфодиэстеразы представляют собой ферменты, которые катализируют гидролиз циклического АМФ и/или циклического ГМФ в клетках до 5-АМФ и 5-ГМФ, соответственно, а также они являются критическими в отношении клеточной регуляции уровней цАМФ или цГМФ. Из 11 фосфодиэстераз, идентифицированных на сегодняшний день, фосфодиэстераза (PDE) 4, PDE7 и PDE8 являются избирательными в отношении цАМФ. PDE4 является самым важным модулятором цАМФ, экспрессируемым в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты (Z. Huang and J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). Поскольку цАМФ является ключевым вторым медиатором в модуляции воспалительных реакций, было обнаружено, что PDE4 регулирует воспалительные реакции воспалительных клеток, модулируя провоспалительные цитокины, такие как TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF и LTB4. Ингибирование PDE4 стало поэтому привлекательной мишенью для терапии воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), ревматоидный артрит, атопический дерматит, болезнь Крона и т.д. (M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Поскольку пациенты, страдающие атопическим дерматитом (АД), имеют повышенную PDE-активность, PDE4-ингибирование также представляется жизнеспособным подходом к лечению АД (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6). Семейство генов PDE4 состоит по меньшей мере из четырех генов, A, B, C и D, которые имеют высокую степень гомологии (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы PDE4 дифференцированно экспрессируются в различных тканях и типах клеток. Таким образом, PDE4B преимущественно экспрессируется в моноцитах и нейтрофилах, но не экспрессируются в коре и эпителиоцитах, в то время как PDE4D экспрессируется в легком, коре, мозжечке и Т-лимфоцитах (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Сообщалось, что ингибирование PDE4D в мозге связано с побочными эффектами, наблюдаемыми при клиническом введении ингибиторов PDE4, прежде всего, с тошнотой и рвотой, тогда как ингибирование PDE4B связано с противовоспалительными эффектами (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). Однако считается, что ингибиторы PDE, разработанные на сегодняшний день, являются специфичными в отношении любой из четырех изоформ PDE4. Многочисленные ингибиторы PDE4 были изучены в отношении их терапевтического эффекта на воспалительные заболевания, прежде всего, астму и ХОЗЛ.

Первый из них, теофиллин, является слабым, неизбирательным ингибитором фосфодиэстеразы, используемым в лечении респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ. Лечение теофиллином может, однако, приводить как к умеренным, так и к тяжелым побочным эффектам, например, аритмии и судорогам, ограничивая клиническую пригодность теофиллина (Kroegel и Foerster, выше). Поскольку фосфодиэстераза остается привлекательной мишенью для противовоспалительной терапии, несколько других, более селективных ингибиторов PDE4 было разработано и исследовано в клинических условиях. Клиническая разработка многих из первого поколения ингибиторов PDE4, таких как ролипрам, была прекращена вследствие ограничивающих дозу побочных эффектов, прежде всего, тошноты и рвоты. Второе поколение ингибиторов PDE4 с очевидно менее выраженными побочными эффектами находится в настоящее время на стадии клинических испытаний (Houslay, выше). Ингибиторы PDE-4, например, раскрыты в ЕР 0771794 и ЕР 0943613. В WO95/20578 и WO96/31476 раскрыты структурно отличные 4-замещенные-3,5-дихлорпиридины, которые являются ингибиторами цАМФ-фосфодиэстеразы. Существует постоянная потребность в разработке новых ингибиторов PDE4, которые имеют более благоприятное терапевтическое окно, то есть меньше побочных эффектов, сохраняя их терапевтический противовоспалительный эффект. Краткий обзор предклинических и клинических испытаний с использованием селективных ингибиторов PDE4, включая такие ингибиторы, используемые для лечения псориаза, недавно был приведен в Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новые соединения согласно настоящему изобретению показывают избирательную PDE4-ингибирующую активность (имея >10 раз уменьшенную активность против PDE 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10 или 11) и что они могут быть использованы в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и системная красная волчанка; заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, ассоциированной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, инсультом и цереброваскулярными заболеваниями и т.п.; резистентного к инсулину диабета; ран; СПИДа и т.п.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть использованы для профилактики, лечения или облегчения различных заболеваний, таких как кожные заболевания или состояния, такие как пролиферативные и воспалительные нарушения кожи, и в частности, псориаз, воспаление эпидермиса, алопеция, атрофия кожи, индуцированная стероидами атрофия кожи, старение кожи, фотоиндуцированное старение кожи, угри, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, крапивница, зуд и экзема.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также иметь такие выгодные свойства, как низкая цитотоксичность, сниженное ингибирование HERG, низкая генотоксичность, уменьшенное раздражение кожи, улучшенные свойства метаболической стабильности и свойства метаболического выведения, свойства кожной доставки, характеристики системного экспонирования после кожной доставки, которые все могут сделать их особенно подходящими для использования в качестве активных фармацевтических ингредиентов в составах лекарственных средств для лечения кожных заболеваний.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению согласно формуле I

в которой Х₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ независимо друг от друга обозначают -CH- или N;

или X₃, X₄ и X₅ независимо друг от друга обозначают -CH- или N, и X₁ и X₂ независимо друг от друга обозначают C и являются частью дополнительного 6-членного ароматического кольца;

в которой R₁ обозначает алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкилкарбонил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₄, или R₁ обозначает водород;

R₂ обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₅; или R₂ обозначает водород или -CH₂-C(O)NR₉-R₁₂;

R₃ обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, арилалкил, алкилалкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₆; или R₃ обозначает водород, -CH₂-C(O)-гетероциклоалкил или -CH₂-C(O)NR₉-R₁₂;

R₄ обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, оксо, алкокси, гидрокси или галогеналкил;

R₅ обозначает алкиларил, карбокси, алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, гидрокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₇; или R₅ обозначает водород, оксо, галоген, циано или нитро;

R₆ обозначает алкиларил, карбокси, алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, арилкарбонил, гидрокси, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₈; или R₆ обозначает водород, оксо, галоген, циано или нитро;

R₇ обозначает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил, алкокси, галогеналкил, алкилтио, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, алкилкарбонил, гетероарил, арилокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, амино, гидрокси или карбокси; каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₁₀; или R₇ обозначает водород, галоген или оксо;

R₈ обозначает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил, алкокси, галогеналкил, алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, алкилкарбонил, гетероарил, арилокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, амино, гидрокси или карбокси; каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранные из R₁₀; или R₈ обозначает водород, галоген или оксо;

R₉ обозначает водород, алкил, галогеналкил или гидроксиалкил;

R₁₀ обозначает водород, алкил, оксо, гидрокси, галоген, карбокси, амино, алкокси, галогеналкил или гидроксиалкил;

R₁₁ обозначает один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из водорода, галогена, циано, амино, алкила, метилсульфинила, метилсульфонила, амино, циано или алкокси;

R₁₂ обозначает алкиларил, арилалкил, карбокси, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, карбамоил, гидроксиалкил, арилокси, алкоксикарбонилокси, алкоксикарбонил, алкокси, алкоксиалкил, арил, гетероциклическое кольцо, аминокарбонил, алкилтио, алкилкарбониламино, гидрокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилкарбонилокси или амино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₈; или R₁₂ обозначает водород;

при условии, что R₁, R₂ и R₃ не могут одновременно быть метилом;

при условии, что, когда R₂ и R₃, оба обозначают водород, R₁ не может быть метилом или водородом;

при условии, что, когда R₁ обозначает метил или водород, R₂ обозначает метил и R₃ обозначает водород, тогда кольцо B не может быть фенилом;

и к его фармацевтически приемлемым и физиологически расщепляемым сложным эфирам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I, как определено здесь, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемой основой (основами), в случае необходимости вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения согласно формуле I, как определено здесь, и его фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов, для получения лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, или острых или хронических нарушений, связанных с кожными ранами.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, или острых или хронических нарушений, связанных с кожными ранами, включающему введение человеку, страдающему по меньшей мере одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений формулы I, как определено здесь, и его фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов; в случае необходимости вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более эксципиентами, в случае необходимости в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I, включающему способ, описанный в любом месте настоящей заявки, такой как способ a), b), c), d), или такой как любой из общих способов или процедур, описанных в примерах или примерах получения, и в случае необходимости дополнительную обработку полученного соединения с получением соединение общей формулы I, как определено в любом месте настоящего описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин "углеводородный радикал" означает радикал, содержащий только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей, и он может включать циклические группы в комбинации с разветвленными или линейными группами. Указанный углеводород включает 1-20 атомов углерода, и предпочтительно включает 1-12, например, 1-6, например, 1-4, например, 1-3, например, 1-2 атома углерода. Термин включает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил и арил, как указано ниже.

Термин "арил" означает радикал из ароматических карбоциклических колец, включающих 6-20 атомов углерода, например, 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членных колец, включая конденсированные карбоциклические кольца по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, таким как фенил, нафтил, инденил и инданил.

Термин "гетероарил" означает радикалы из гетероциклических ароматических колец, включающих 1-6 гетероатомов (выбранных из O, S и N) и 1-20 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-3 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членных колец с 1-4 гетероатомами, выбранными из O, S и N, включая конденсированные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тиадиазолил, оксодиазолил, тетразолил, фуранил, пиридил, тиазолил, бензооксазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил.

В настоящем контексте термин "алкил" означает радикал, полученный в результате удаления одного атома водорода углеводорода. Указанный алкил включает 1-20, предпочтительно 1-12, например, 1-6, например, 1-4 или, например, 1-3 атома углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин "циклоалкил" означает насыщенный циклоалкановый радикал, включающий 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода, в частности, 3-8 атомов углерода, например, 3-6 атомов углерода, включая конденсированные бициклические кольца, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин "гетероциклоалкил" означает циклоалкановый радикал, как описано выше, в котором один или более атомов углерода заменены гетероатомами, включающий 1-20 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атома углерода, также включающий 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, например, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, [1,3]диоксоланил и [1,3]диоксолил, или включающий конденсированные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами, причем по меньшей мере одно кольцо включает гетероатом, и причем другое кольцо может, например, быть карбоциклическим кольцом, например, изоиндолилом.

Термин "алкенил" означает моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенный углеводородный радикал, включающий 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, например, этенил, пропенил (аллил), метилбутенил, бутенил, пентенил или гексенил.

Термин "циклоалкенил" означает моно-, ди-, три- или тетраненасыщенные неароматические циклические углеводородные радикалы, включающие 3-20 атомов углерода, включающие конденсированные бициклические кольца, обычно включающие 3-10 атомов углерода, например, 3, 4 или 6 атомов углерода, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил.

Термин "гетероциклоалкенил" означает циклоалкеновый радикал, как описано выше, в котором один или более атомов углерода заменены гетероатомами, включающий 1-20 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, также включающий 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, включающий конденсированные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами, причем по меньшей мере одно кольцо включает гетероатом, и причем другое кольцо может, например, быть карбоциклическим кольцом, например, дигидрофуранилом или 2,5-дигидро-1Н-пирролил.

Термин "алкинил" означает углеводородный радикал, включающий 1-5 тройных связей C-C и 2-20 атомов углерода, обычно включающий 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Термин "галоген" означает заместитель из 7-й главной группы периодической таблицы, такой как фтор, хлор и бром.

Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена, как определено выше, например, фтором или хлором, такой как дифторметил или трифторметил.

Термин "алкокси" означает радикал формулы -OR', в котором R' обозначает алкил, как определено выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.

Термин "гидроксиалкил" означает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более гидрокси, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.

Термин "амино" означает радикал формулы -NR"₂, в котором каждый R" независимо обозначает водород или углеводородный радикал, как указано выше, например, -NH₂, диметиламино, -NHMe, -NHEt, трет-бутиламино.

Термин "алкилтио" означает радикал формулы -S-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше, например, -SMe.

Термин "алкоксикарбонил" означает радикал формулы -C(O)-O-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.

Термин "аминокарбонил" означает радикал формулы -C(O)-NR"₂, в которой каждый R" имеет значение, определенное выше.

Термин "алкилкарбониламино" означает радикал формулы -NR"-C(O)-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше, и каждый R" имеет значение, определенное выше.

Термин "алкилкарбонил" означает радикал формулы -C(O)-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше, например, ацетил.

Термин "алкилкарбонилокси" означает радикал формулы -O-C(O)-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше.

Термин "алкоксикарбонилокси" означает радикал формулы -О-C(O)-O-R', в которой R' обозначает алкил, как определено выше.

Термин "гетероциклическое кольцо" включает определения гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил, как определено выше, включая аннелированные кольцевые системы друг с другом или с циклическими углеводородами, например, 2,5-дигидробензо(b)диоксоцин, 2,3,5,8-тетрагидро[1,4]диоксоцин, 5,8-дигидро[1,4]диоксоцин, 2,3-дигидро-1Н-изоиндол.

Термин "алкиларил" означает арильный радикал, как определено выше, который замещен алкильным радикалом, как определено выше, например, толил (=толоил), этилбензол и т.д.

Термин "арилалкил" означает алкильный радикал, как определено выше, который замещен арильным радикалом, как определено выше, например, бензил, фенилэтил, нафтилметил и т.д.

Термин "алкоксиалкил" означает алкильный радикал, как определено выше, который замещен алкокси-радикалом, как определено выше, то есть -R'-O-R', причем каждый R' обозначает алкилы, одинаковые или разные, как указано выше, например, метоксиметил, этоксиметил.

Термин "арилокси" означает -O-R′″, где R′″ является арилом, как обозначено выше, например, фенокси.

Термин "арилкарбонил" означает -C(O)-R"", где R"" является арильным радикалом, как определено выше, например, бензоилом, нафтилкарбонилом.

Термин "алкилалкоксикарбонил" означает -R'-C(O)-O-R', где каждый R' обозначает алкилы, одинаковые или разные, как указано выше, например, трет-бутоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, получемые реакцией соединения формулы I с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфамовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также быть получены взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммиак и т.п., или подходящими нетоксичными аминами, такими как (низшие) алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси(низшие)алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин, или бензиламины, например, N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин. Соли, полученные взаимодействием с подходящим основанием, включают, но не ограничены ими, соли натрия, соли холина, соли 2-(диметиламино)этанола, соли 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, соли L-лизина, соли N-(2-гидроксиэтил)пирролидина, соли этаноламина, соли калия, соли тетрабутиламмония, соли бензилтриметиламмония, соли цетилтриметиламмония, соли тетраметиламмония, соли тетрапропиламмония, соли трис(гидроксиметил)аминометана, соли N-метил-D-глюкамина, соли серебра, соли бензетония и соли триэтаноламина.

Термин "сольват" означает молекулу, образованную взаимодействием между соединением, например, соединением формулы I, и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, причем указанные молекулы находятся в твердой форме. Если растворителем является вода, указанную молекулу называют гидратом.

Соединения по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы или свободные группы карбоновой кислоты, могут также существовать в форме фармацевтически приемлемых, физиологически расщепляемых сложных эфиров и также включены в рамки настоящего изобретения. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры предпочтительно представляют собой производные сложного эфира пролекарства, такие как превращающиеся в результате сольволиза или расщепления в физиологических условиях в соответствующие соединения по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы или свободные группы карбоновой кислоты, соответственно, например, гидролизуемые in vivo.

Варианты осуществления настоящего изобретения

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо B представляет собой пиридил, пиразинил, хинолил, пиримидинил или пиридазинил, в случае необходимости замещенный одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, циано, метокси, -NH₂ или C_1-4амино.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо B, в случае необходимости замещенное R₁₁, представляет собой 2-(6-хлорпиразинил), 2-пиразинил, 4-(3-бромпиридил), 4-(3,5-дибромпиридил), 4-(6-хлорпиримидинил), 2-(4-хлорпиридил), 3-(2-хлорпиридил), 4-(2-метоксипиридил), 4-(2-цианопиридил), 3-пиридазинил, 4-(2-трет-бутиламино-3,5-дихлорпиридил), 4-(2-амино-3,5-дихлорпиридил), 4-(3,5-дихлорпиридил), 2-(3-бромпиразинил), 4-пиридил, 4-хинолил или 4-(3,5-дихлор-1-оксипиридил).

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения формула I представляет собой общую формулу Iz,

в которой X₃ обозначает -CH- или N, и в которой R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные в любом месте настоящего описания.

В одном или более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ обозначает алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкилкарбонил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₄, и/или

R₂ обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероциклоалкенил, алкиларил, алкилалкоксикарбонил, арилалкил, алкилкарбонилокси или алкоксиалкил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₅; или R₂ обозначает -CH₂-C(O)NR₉-R₁₂.

В одном или более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ обозначает метил или этил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ обозначает C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкенил, C₁-C₆алкоксиC₁-C₆алкил, гидроксиC₁-C₆алкил, галогенC₁-C₆алкил, C₁-C₆алкинил, C₁-C₆циклоалкил, C₁-C₆алкилC₆-C₁₀арил, C₁-C₆алкилC₁-C₆алкоксикарбонил или C₁-C₆алкилкарбонилокси, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₅.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ обозначает метил, этил, пропил, трет-бутоксикарбонилметил, аллил, дифторметил, этилбензол, метилбензол, бутенил, гидроксиэтил, этилфенил, толил, пентенил, метоксиэтил, бутинил, пропинил, циклопентил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₅.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ обозначает циклопропил, метилциклопропил, циклопентил, метил, этил, пропил или аллил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из гидрокси, фтора или алкокси.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ обозначает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гидроксиэтил, гексил, бутенил, пентенил, аллил, бутинил, метилбензол, этилбензол, толил, толуоил, пропилбензол, метилнафтил, этилнафтил, метилкарбонилметокси, метилкарбонилэтокси, метоксиэтил, метоксипропил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₆, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₈, или R₃ обозначает водород, -CH₂-C(O)-гетероциклоалкил или -CH₂-C(O)NR₉-R₁₂.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ обозначает метил, этил, пропил или аллил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из гидрокси, фтора или алкокси.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₅ обозначает метил, трет-бутокси, этенил, циклопропил, пропенил, фенил, бутенил, пропинил, этилгидрокси, этинил, аллил, этил или метокси, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₇, или R₅ обозначает водород, оксо, хлор, фтор или гидрокси.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₆ обозначает этенил, метил, трет-бутокси, изоксазолил, метокси, пропинил, бутенил, фенил, пиридил, бензоксазолил, тиазолил, [1,3,4]тиадиазолил, [1,2,4]оксадиазолил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, этокси, тиофенил, пропил, этил, бутил, пентил, аллил, изопропокси, изопропил, нафтил, циклогексил, гидрокси, циклопентил, фенокси, толил, толуоил, бензоил, карбонилнафталин, этилбензол, хинолинил, -NH₂, этоксикарбонил, метоксикарбонил, карбамоил, изоиндол, метиламин, пирролидил, морфолинил, метилсульфонил, метилсульфинил, бутиламин, пропиламин, этиламин, циклогептил, гидроксиэтил, гидроксипропил, инданил или этоксиэтил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₈, или R₆ обозначает водород, оксо, фтор, хлор или циано.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₈ обозначает метил, этил, пропил, бутил, фенил, циклопропил, этокси, метокси, аллил, этенил, этоксикарбонил, гидрокси, нафтил, циклогексил, метоксикарбонил, фенокси, изопропокси, -NH₂, метиламин, пирролидинил, морфолинил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклогептил, циклопентил, гидроксиметил, гидроксиэтил, диметиламино, фуранил, пиридил, толил, пиперидинил, ацетил, тиофенил, циклогептил, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R₁₀, или R₈ обозначает водород, оксо, хлор, бром, фтор, циано или трифторметил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₉ обозначает водород, метил или этил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₁₀ обозначает водород, оксо, метил, гидрокси, фтор, циано, хлор или метокси.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ обозначает метил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ и R₂, оба обозначают метил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ и R₃ обозначают метил и/или дифторметил.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ обозначает -CH₂-C(O)NH-R₁₂, -CH₂-C(O)NH-гетероциклоалкил, -CH₂CH₂-фенил-R₆ или -CH₂-фенил-R₆.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ и/или R₃ обозначает -CH₂COOH, метил, водород, аллил, этил, трет-бутоксикарбонилметил, дифторметил, 3-метил-5-метилизоксазол, 2-метоксиэтан, 2-бутин, 2-метил-2-бутен, 2-фенилэтан, бензил, 2-метил-1,3-бензоксазол, 4-метил-2-метилтиазол, 2-метил-5-циклопропил[1,3,4]тиадиазол, 3-метил[1,2,4]оксадиазол, этилацетат, 4-хлорбензил, 5-хлор-2-метилтиофен, феноксиэтан, (4-метилфенил)этан, 3-фенилпропан, (3-метоксифенил)этан, (4-метоксифенил)этан, (3-бромфенил)этан, (2-метоксифенил)этан, (4-фторфенил)этан, (2-фторфенил)этан, (3,4-диметоксифенил)этан, бензилацетат, изопропилацетат, метиловый эфир 3-метилбензойной кислоты, 3-метилбутан, 1-гексил, бут-1-ен, пент-1-ен, 1-пропил, 1-бутил, 2-метилпропан, этиловый эфир масляной кислоты, 4-метилбензил, 3-хлорбензил, пропоксибензол, 1-(4-метоксифенил)этанон, 4-метилбензонитрил, 2-метилнафталин, 1-пентил, метилциклогексан, 3-метилбензонитрил, 1-этокси-4-хлорбензол, 2-этилбутан, 2-гидроксиэтан, метиловый эфир 4-метилбензойной кислоты, 1-нафталин-2-илэтанон, 2,5-диметоксифенилэтанон, 1-п-толилэтанон, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 5-трифторметилбензил, 5-трифторметоксибензил, 3-фтор-5-трифторметилбензил, 1-(2-метоксифенил)этанон, 1-(2,4-диметилфенил)этанон, 4-хлорбензил, 2-дифторметоксибензил, 4-изопропилбензил, 2-фтор-6-трифторметилбензил, 2,3-дифтор-4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, пент-2-ен, 6-метил-2-метилхинолин, 2-хлорбензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, (3-хлорфенил)этан, 5-метилгексан, этилциклогексан, этиловый эфир пентановой кислоты, (пропоксиметил)бензол, ацетамид, 2-этилизоиндол-1,3-дион, 2-пропилизоиндол-1,3-дион, N-метилацетамид, метилциклопропан, бут-1-ен, 4-илбут-1-ен, 2-метилпент-2-ен, этанол, бензил, пент-2-ен, 2-метоксиэтан, бут-2-ин, пропин, ацетат, 1-пирролидин-1-илэтанон, N-бензилацетамид, 1-морфолин-4-илэтанон, N-фенилацетамид, N-метил-N-фенилацетамид, N-(3-гидрокси-3-метилбутил)ацетамид, N-н-пропилацетамид, N-этилацетамид, N-изопропилацетамид, N-бутилацетамид, N-циклопентилацетамид, N-(3-метилбутил)ацетамид, N-(4-метоксибензил)ацетамид, N-(2,2-диметилпропил)ацетамид, N-циклогексилацетамид, N-(3-метоксибензил)ацетамид, N-циклогептилацетамид, N-(2-метоксибензил)ацетамид, N-циклогексилметилацетамид, N-(2-гидроксиэтил)ацетамид, N-(1-фенилэтил)ацетамид, N-(3-гидроксипропил)ацетамид, N-(2-метоксиэтил)ацетамид, N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид, N-(3-диметиламинопропил)ацетамид, N-(1-фенилэтил)ацетамид, N-(3-изопропоксипропил)ацетамид, N-фуран-2-илметилацетамид, N-пиридин-2-илметилацетамид, N-пиридин-3-илметилацетамид, N-(2-феноксиэтил)ацетамид, N-пиридин-4-илметилацетамид, N-(4-этилбензил)ацетамид, N-(3,5-дифторбензил)ацетамид, N-(2,3-дифторбензил)ацетамид, N-(2-пиридин-2-илэтил)ацетамид, N-(2-метилбензил)ацетамид, N-(3-фторбензил)ацетамид, N-(3-метилбензил)ацетамид, N-(4-метилбензил)ацетамид, N-фенетилацетамид, N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид, N-(3-фенилпропил)ацетамид, N-(2-хлорбензил)ацетамид, N-(2-пиперидин-1-илэтил)ацетамид, N-(3-хлорбензил)ацетамид, N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид, N-(4-хлорбензил)ацетамид, N-(2-пиридин-3-илэтил)ацетамид, N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид, N-(2-aцетиламиноэтил)ацетамид, (R)-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид, (S)-N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)ацетамид, N-тиофен-2-илметилацетамид, N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]ацетамид, N-(2-гидроксииндан-1-ил)ацетамид, N-циклогептилметилацетамид, N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]ацетамид, N-(4-диметиламинобутил)ацетамид, циклопентан, циклопропилметил, этил, фенилэтан, бензиловый эфир уксусной кислоты, 2-метилбензонитрил, (1-оксипиридин-4-ил)этан, (4-пиридил)этан, (3-пиридил)этан, (2-пиридил)этан, (4-бензонитрил)этан, (4-этилсульфинилфенил)этан, (4-метилсульфонилфенил)этан, 1-фенилпропан, 2-фенилпропан или 1-метил-2-фенилэтан.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₁₂ обозначает алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, арил, арилалкил, алкилкарбониламино, каждый из которых может быть замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, гетероциклоалкила, гетероарила, арилокси, амино, гидрокси, галогена, окси, каждый из которых может быть замещен оксо или гидроксилом, или R₁₂ обозначает водород;

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₁₂ обозначает метил, этил, 1-пропил или 2-пропил, в случае необходимости замещенные одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома или метила; или R₁₂ обозначает водород.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению общей формулы Iz, в которой X₃ обозначает CH; R₁ и R₂, оба обозначают метил, и R₃ имеет значение, описанное в любом месте настоящего описания.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ и R₂ не могут оба быть водородом.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ и/или R₃ имеют значения, как описано относительно любого из соединений, проиллюстрированных в следующих далее примерах.

Настоящее изобретение включает все варианты осуществления, причем R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ комбинируются в любой комбинации, как описано в любом месте в настоящем описании.

В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения соединения общей структуры I имеют молекулярную массу ниже 800 Дальтон, например, ниже 750 Дальтон, например, ниже 700 Дальтон или ниже 650, 600, 550 или 500 Дальтон.

В частности, соединения формулы I мо