Производные пирроло[2,3-d]пиримидина

Производные пирроло[2,3-d]пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Описаны N-метил(4-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)метансульфонамид, его аналоги, их применение в качестве ингибиторов янус-киназы (JAK), фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы получения этих соединений.

Уровень техники

Протеинкиназы, которые являются семействами ферментов, которые катализируют фосфорилирование определенных остатков в белках, в широком смысле классифицированы как тирозинкиназа и серин/треонинкиназа. Несвойственная активность киназы, являясь результатом мутации, чрезмерной экспрессии или несвойственной регуляции, дисрегуляции или дерегуляции, также как сверх- или недопроизводство факторов роста или цитокинов было вовлечено во многие заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, астмы и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические расстройства и неврологические и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера. Несвойственная активность киназы вызывает множество биологических клеточных реакций, касающихся роста клеток, дифференцирования клеток, выживания, апоптоза, митогенеза, управления циклом клетки и подвижностью клеток, вовлеченных в вышеупомянутые и близкие заболевания.

Таким образом, протеинкиназы появились как важный класс ферментов в качестве цели для терапевтического вмешательства. В частности, семейство JAK клеточных протеинтирозинкиназ (JAK-1, JAK-2, JAK-3 и Tyk-2) играет центральную роль в передаче сигналов цитокина (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al., Genome Biology, 2004, 5, 253). После связывания с их рецепторами цитокины активируют JAK, которые затем фосфорилируют рецептор цитокина, тем самым создавая сайты установки сигнальных молекул, особенно элементов семейства преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT), которые, в конечном счете, приводят к экспрессии гена. Многочисленные цитокины, как известно, активируют семейство JAK.

Соответственно, остается потребность в альтернативных соединениях, которые эффективно ингибируют ферменты JAK, включая JAK-1, JAK-2, JAK-3 и/или Tyk-2.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли, в которой R¹ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой.

Конкретно, соединение формулы I, в которой R¹ представляет собой метил.

Конкретно, соединение формулы I, в которой R¹ представляет собой этил или циклобутил.

В другом аспекте настоящее изобретение также предоставляет:

- фармацевтические композиции, которые включают фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I,

- способы контроля или лечения нарушения или состояния, выбранного из следующего: отторжение трансплантированного органа, волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, рак, остеоартрит и диабеты, введением млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,

- способы контроля или лечения нарушения или состояния, выбранного из следующего: диабеты, рак, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, сухость глаз, болезнь Альцгеймера, лейкемия и другие показания, где иммуносупрессия или иммуномодуляция были бы желательны, введением млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,

- способы контроля или лечения нарушения или состояния, выбранного из следующего: аллергическая реакция, включая аллергический дерматит, экзема, атопический дерматит, зуд и другие состояния зуда и воспалительные заболевания, такие как заболевание кишечника у млекопитающих, введением млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,

- способы контроля или лечения нарушения или состояния, выбранного из следующего: астма и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, включая хроническую или запущенную астму, позднюю астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхит, бронхиальную астму, аллергическую астму, эндогенную астму, экзогенную астму, пылевую астму, рецидивную обструкцию дыхательных путей и хроническую обструктивную болезнь легких, введением млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,

- способы ингибирования протеинтирозинкиназ или JAK-1, JAK-2, JAK-3 и/или Tyk-2 введением млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,

- способы ингибирования протеинтирозинкиназ или JAK-1, JAK-2, JAK-3 и/или Tyk-2 введением млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и

- способы получения соединений по настоящему изобретению.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кислотно-аддитивной соли N-метил 1-{транс-(4-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклогексил}метансульфонамид с малеиновой кислотой (Форма А).

На фиг.2 показан день 27 VAS (ВАШ, визуальная аналоговая шкала) оценки соединения Примера 1b у собак с аллергией на блох в анализе снижения блошиного зуда и дерматита.

На фиг.3 показана продолжительность зуда, в секундах, за 4-часовую регистрацию для соединения Примера 1b у собак с аллергией на блох в анализе снижения блошиного зуда и дерматита.

Подробное описание

Относительно вышеупомянутого соединения по всей заявке и формуле изобретения следующие термины имеют значения, определенные ниже.

Термин "млекопитающее" относится к человеку или животным, включая домашний скот и животных-компаньонов. Фраза "животное-компаньон" или "животные-компаньоны" относится к животным, содержащимся как домашние любимцы. Примеры животных-компаньонов включают кошек, собак и лошадей. Термин "домашний скот" относится к животным, выращиваемым или разводимым в сельскохозяйственных условиях, чтобы производить продукты, такие как пища или волокно, или в качестве рабочей силы. В некоторых вариантах осуществления домашний скот является пригодным для потребления млекопитающими, например людьми. Примеры домашнего скота включают млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, козы, лошади, свиньи, овцы, включая ягнят, и кролики, так же как птиц, таких как цыплята, утки и индюки.

Термин "контролирование" или "лечение" заболевания включает (1) предотвращение заболевания, т.е. предотвращение развития клинических симптомов или признаков заболевания у млекопитающего, которое может быть подвергнуто воздействию заболевания или предрасположено к заболеванию, но еще не испытывает или не показывает симптомы/признаки заболевания; (2) замедление заболевания, т.е. задержку или снижение развития заболевания или его клинических симптомов/признаков; или (3) ослабление заболевания, т.е. вызывание регрессии заболевания или его клинических симптомов/признаков.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое, когда вводится млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным, чтобы осуществить такое лечение заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его серьезности, и возраста, веса, и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.

Термин "приблизительно", если используется для определения пика в порошковой дифрактограмме рентгеновских лучей, определяют как установленное 2-тета значение ±0,2 градуса 2-тета. Любое определение того, является ли кристаллическая форма формой А полиморфной модификации и охватывается ли формулой изобретения, должно интерпретироваться в свете вариабельности в этом тесте.

"Фармацевтически приемлемый" означает пригодный для использования млекопитающими, животными-компаньонами или домашним скотом.

Содержание атомов углерода различных углеводородсодержащих фрагментов указывают префиксами, определяющими минимальное и максимальное число атомов углерода фрагмента, т.е. префикс C_i-j указывает фрагмент с числом атомов углерода от "i" до "j" включительно. Таким образом, например, C_1-4 алкил относится к алкилу с одним-четырьмя атомами углерода, включительно.

Термин "алкил" относится к нормальным, разветвленным и циклическим насыщенным одновалентным углеводородным группам, но ссылка на индивидуальный радикал, такой как "пропил", включает только радикал с нормальной цепью, причем изомер с разветвленной цепью, такой как "изопропил" или циклический изомер, такой как циклопропилметил или циклопентил, упоминаются конкретно.

Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связи их атомов или расположением атомов в пространстве, называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве называют "стереоизомерами". Специалист в области техники заметит, что соединения формулы I могут существовать как ахиральные цис- и транс-диастереомеры. Конкретно, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы IA, которое имеет химическое наименование N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}метансульфонамид,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Все включенные в описание соединения являются изомерами (например, цис-, транс- или диастереомерами) соединений, описанных в настоящем документе, а также любыми их смесями. Все эти формы, включая энантиомеры, диастереомеры, цис, транс, син, анти, сольваты (включая гидраты), таутомеры и их смеси включены в описанные соединения.

Стереоизомерные смеси, например смеси диастереомеров, могут быть разделены на соответствующие изомеры известным способом посредством соответствующих методов разделения. Диастереомерные смеси, например, могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры посредством фракционной кристаллизации, хроматографии, распределения растворителя и подобных процедур. Это разделение может иметь место или на уровне одного из исходных соединений, или в соединении формулы I непосредственно. Энантиомеры могут быть разделены посредством образования диастереомерных солей, например образованием соли с энантиомерно-чистой хиральной кислотой, или посредством хроматографии, например ВЭЖХ, используя хроматографические субстраты с хиральными лигандами.

Способы введения

В терапевтическом использовании для лечения расстройств млекопитающих (т.е. человека и животных) соединение по настоящему изобретению или его фармацевтические составы могут вводиться перорально, парентерально, местно, ректально, трансмукозально или интестинально. Парентеральные введения включают непрямые инъекции, чтобы генерировать системный эффект, или прямые инъекции в пораженную область. Местные введения включают лечение кожи или органов, легко доступных при местном введении, например глаза или уши. Это введение также включает трансдермальное введение, чтобы генерировать системный эффект. Ректальное введение включает форму свеч. Предочтительными путями введения являются пероральный и парентеральный.

Фармацевтические соли

Соединение формулы I может использоваться в чистой форме или как соль. В случаях, где желательно образование устойчивой соли с нетоксичной кислотой или основанием, введение соединения как фармацевтически приемлемой соли может быть адекватным. Фармацевтически приемлемые соли соеднений формулы I включают ацетат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камфорсульфонат, цитрат, этан-1,2-дисульфонат, кетоглутарат, этансульфонат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, глицерофосфат, гексафторфосфат, 2-(4-гидроксибензоил)бензоат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, нафталин-2-сульфонат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Композиция/Препарат

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут быть произведены способами, известными в области техники, например, посредством обычного смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, захватывания, лиофилизации или сушки распылением.

Фармацевтические препараты для использования в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены обычным путем, используя один или более фармацевтически приемлемых носителей, включая инертные наполнители и вспомогательные средства, которые облегчают переработку активного соединения в препараты, которые могут использоваться фармацевтически. Соответствующий состав препарата зависит от выбранного пути введения. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители и носители известны специалистам в области техники и, таким образом, включены в настоящее изобретение. Такие инертные наполнители и носители описаны, например, в "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991).

Препараты по изобретению могут быть разработаны как препараты короткого действия, быстрого выделения, длительного действия и длительного выделения. Таким образом, фармацевтические препараты могут также быть составлены для контролируемого выделения или для замедленного выделения.

Дозировка

Фармацевтические препараты, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают составы, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточном, чтобы достичь намеченной цели, т.е. контроля или лечения нарушений или заболеваний. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективного, чтобы предотвратить, облегчить или улучшить симптомы/признаки заболевания или продлить жизнь субъекта лечения.

Количество активного компонента, который является соединением настоящего изобретения, в фармацевтическом составе и его стандартной лекарственной форме, может изменяться или регулироваться широко в зависимости от способа введения, потенциала определенного соединения и желательной концентрации. Определение терапевтически эффективного количества также находится в области компетенции специалиста в области техники. Обычно количество активного компонента будет изменяться от 0,01 до 99% вес. композиции.

Обычно терапевтически эффективное количество лекарственной формы активного компонента будет находиться в интервале от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса тела/день, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг веса тела/день, более предпочтительно от приблизительно 0,3 до 3 мг/кг веса тела/день, еще более предпочтительно от приблизительно 0,3 до 1,5 мг/кг веса тела/день. Следует понимать, что лекарственные формы могут изменяться в зависимости от потребностей каждого субъекта и серьезности нарушений или заболеваний, подлежащих лечению.

Желательная доза может обычно быть представлена как единичная доза или как разделенные дозы, вводимые через одинаковые интервалы, например, как две, три, четыре или больше поддоз в сутки. Сама поддоза может быть дополнительно разделена, например, на многие дискретные, свободно разделенные введения; такие как множественные ингаляции из инсуффлятора или применение в качестве глазных капель.

Кроме того, следует понимать, что начальная вводимая дозировка может быть увеличена по сравнению с упомянутым верхним уровнем, чтобы быстро достичь желательной плазменной концентрации. С другой стороны, начальная дозировка может быть меньше, чем оптимальная, и ежедневная дозировка может быть постепенно увеличена в течение курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. Если желательно, суточная доза может также быть разделена на много доз для введения, например, два-четыре раза в сутки.

Медицинское и ветеринарное применение

Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами янус-киназы (JAK-i) с эффективностью против януса-киназы 1 (JAK-1), янус-киназы 2 (JAK-2) и янус-киназы 3 (JAK-3). Соответственно, они полезны как терапевтические средства при отторжении трансплантатов органов, волчанке, рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, псориазе, диабете типа 1 и осложнениях диабета, раке, астме, аллергическом дерматите, аутоиммунных нарушениях щитовидной железы, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкемии, остеоартрите, контроле зуда, хроническом респираторном заболевании и других признаках, где иммуносупрессия/иммуномодуляция были бы желательны.

Кроме того, есть реальные потребности в безопасных и эффективных средствах контроля атопического дерматита у животных. На рынке препаратов для лечения атопического дерматита у животных в настоящее время доминируют кортикостероиды, которые вызывают недомогание и нежелательные побочные эффекты у животных, конкретно, у животных-компаньонов, таких как собаки. Антигистамины также используются, но слабо эффективны. Препарат для собак, циклоспорин (ATOPICA™), в настоящее время продается для лечения атопического дерматита, но дорог и отличается медленным проявлением эффективности. Кроме того, имеются проблемы желудочно-кишечной переносимости ATOPICA™. Составы по настоящему изобретению являются ингибиторами JAK с эффективностью против JAK-1 и JAK-3. Эти составы будут альтернативой использования стероида и обеспечат разрешение хронического зуда и воспаления, которые продолжали бы сохраняться при аллергическом дерматите или медленно регрессировать вслед за удалением аллергена или возбудителя, такого как блохи, в аллергическом дерматите, вызываемом блохами.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в фармацевтически приемлемой форме либо как таковые, либо в комбинации с одним или более дополнительными средствами, которые модулируют иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными средствами. Эти средства могут включать, но не ограничиваются ими, циклоспорин А (например, Sandimmune.RTM. или Neoral.RTM.), рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (например, Cellcept,RTM.), азатиоприн (например, Imuran.RTM.), даклизумаб (например, Zenapax.RTM.), OKT3 (например, Orthocolone.RTM.), AtGam, аспирин, акктаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон). Эти средства могут применяться как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм, через те же самые или различные пути введения и по тем же самым или различным планам введения согласно стандартной фармацевтической практике, известной специалисту в данной области.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способы лечения или предотвращения заболевания, состояния или нарушения, связанных с JAK субъекта, такого как человек или млекопитающее, не являющееся человеком, включая введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящем документе. JAK-ассоциированное заболевание, состояние или нарушение может быть связано с JAK-1, JAK-2, JAK-3 и/или Tyk-2. Подходящими субъектами, которые могут быть вылечены, являются домашние или дикие животные, животные-компаньоны, такие как собаки, кошки, лошади и т.п.; домашний скот, включая коров и других жвачных животных, свиней, домашнюю птицу, кроликов и т.п.; приматы, например обезьяны, такие как макаки-резус и обезьяны cynomolgus (также известные как крабоеды или длиннохвостые), игрунки, тамарины, шимпанзе, макаки и т.п.; и грызуны, такие как крысы, мыши, песчанки, гвинейские свинки и т.п. В одном варианте осуществления соединение вводят в фармацевтически приемлемой форме, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

Передача сигналов JAK/STAT вовлечена в посредничество многих патологических иммунных реакций, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (аллотрансплантата), ревматоидный артрит, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, также как в твердые и гематологические злокачественные состояния, такие как лейкемии и лимфомы. Обзор фармацевтического вмешательства пути JAK/STAT см. Frank, (1999), Mol. Med., 5:432:456 и Seidel et al., (2000), Oncogene, 19:2645-2656.

JAK-3, в частности, была вовлечена во множество биологических процессов. Как показано, например, пролиферация и выживание мышиных тучных клеток, вызванные IL-4 и IL-9, зависят от JAK-3 и передачи сигналов гамма-цепи. Suzuki et al., (2000), Blood, 96:2172-2180. JAK-3 также играет важную роль в реакциях дегрануляции тучных клеток, опосредованных рецептором IgE (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun., 257:807-813), и, как показано, ингибирование киназы JAK-3 предотвращает аллергические реакции типа I, включая анафилаксию (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem., 274:27028-27038). Также показано, что ингибирование JAK-3 приводит к иммунной супрессии отторжения аллотрансплантата (Kirken, (2001), Transpl. Proc., 33:3268-3270). Киназы JAK-3 были также вовлечены в механизм, включаемый в ранние и поздние стадии ревматоидного артрита (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal., 164:3894-3901); семейный амиотрофический боковой склероз (Trieu et al., (2000), Biochem. Biophys. Res. Commun. 267:22-25); лейкемию (Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res., 5:1569-1582); грибовидный микоз, форму Т-лимфоцитарной лимфомы (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA, 94:6764-6769); и патологический рост клеток (Yu et al., (1997), J. Immunol., 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity, 10:105-115).

JAK киназы, включая JAK-3, в изобилии экспрессируются в первичных лейкемических клетках детей с острой лимфобластной лейкемией, наиболее стандартной формой детского рака, и изучения коррелировали активацию STAT в определенных клетках с сигналами, регулирующими апоптоз (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol., 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood, 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun., 109:185-193; and Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem., 271: 19483-8). Они, как также известно, важны для дифференцирования лимфоцитов, функционирования и выживания. JAK-3, в частности, играет существенную роль в функционировании лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток. Учитывая значение этой JAK киназы, соединения, которые регулируют пути JAK, включая селективные для JAK-3, могут быть полезными для лечения болезней или состояний, где включается функционирование лимфоцитов, макрофагов или тучных клеток (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant., 4:51-57; Changelian (2003) Science, 302:875-878).

Состояния, в которых нацеливание пути JAK или регулирование JAK киназ, особенно JAK-3, как думают, должны являться терапевтически полезными, включают артрит, астму, аутоиммунные заболевания, рак или опухоли, диабет, определенные заболевания, нарушения или состояния глаз, воспаление, кишечные воспаления, аллергии или состояния, нейродегенеративные заболевания, псориаз, отторжение трансплантата и вирусную инфекцию. Состояния, которые могут быть выгодными для ингибирования JAK-3, подробно обсуждаются ниже.

Соответственно, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические препараты могут использоваться, чтобы лечить множество состояний или заболеваний, таких как

артрит, включая ревматоидный артрит, подростковый артрит и псориатический артрит;

астма и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, включая хроническую или запущенную астму, позднюю астму, гиперчувствительность дыхательных путей, бронхит, бронхиальную астму, аллергическую астму, эндогенную астму, экзогенную астму, пылевую астму, рецидивную обструкцию дыхательных путей и хроническую обструктивную болезнь легких;

аутоиммунные заболевания или нарушения, включая заболевания, обозначаемые как аутоиммунные заболевания одноклеточного или одноорганного типа, например тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный атрофический гастрит фатальной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, болезнь Гудпасчура, аутоиммунная тромбоцитопения, симпатическая офтальмия, тяжелая псевдопаралитическая миастения, болезнь Грейвса, первичный желчный цирроз, хронический агрессивный гепатит, неспецифический язвенный колит и мембранная гломерулопатия, заболевания, обозначаемые как включащие системное аутоиммунное нарушение, например системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системный склероз, узелковый полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид и дополнительные аутоиммунные заболевания, которые могут быть на основе O-клеток (гуморальные) или Т-лимфоцитов, включая синдром Когана, анкилозирующий спондилит, гранулематоз Вегенера, аутоиммунное облысение, ювенильный исходный диабет или диабет типа I и тиреоидит;

- рак или опухоли, включая рак пищевого/желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая опухоль тучной клетки и плоскоклеточную карциному, рак молочной железы и рак груди, рак яичников, рак простаты, лимфома, лейкемия, включая острую миелогенную лейкемию и хроническую миелогенную лейкемию, почечный рак, рак легкого, рак мышцы, рак кости, рак мочевого пузыря, рак мозга, меланому, включая ротовую и метастатическую меланому, саркому Капоши, миеломы, включая множественную миелому, миелопролиферативные нарушения, пролиферативную диабетическую ретинопатию и ангиогенные сопутствующие заболевания, включая твердые опухоли;

- диабет, включая диабет типа I и осложнения при диабете;

- заболевания глаз, нарушения или состояния, включая аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, включая увеит, связанный с болезнью Бехчета, и факогенный увеит, кератит, герпетический кератит, конический кератит, дистрофия эпителия роговицы, помутнение роговицы белого цвета, пемфигоид конъюнктивы, разъедающая язва роговицы (Мурена), склерит, офтальмопатия Граве, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (синдром сухого глаза), туберкулезно-аллергический кератит, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия, симпатический офтальмит, аллергический конъюнктивит и глазное образование новых сосудов;

- кишечные воспаления, аллергии или состояния, включая болезнь Крона и/или неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, брюшнополостные заболевания, проктит, эозинофильный гастроэнтерит и мастоцитоз;

- нейродегенеративные заболевания, включая заболевания моторных нейронов, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Хантингтона, мозговую ишемию или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, ударом, глутаматной нейротоксичностью или гипоксией; ишемическое/реперфузионное повреждение при ударе, ишемия миокарда, почечная ишемия, сердечные приступы, кардиальная гипертрофия, атеросклероз и артериосклероз, гипоксия органов и агрегация тромбоцитов;

- кожные заболевания, состояния или нарушения, включая атопический дерматит, экзему, псориаз, склеродермию, зуд и другие состояния зуда;

- аллергические реакции, включая аллергический дерматит млекопитающих, включая аллергические заболевания лошадей, такие как сверхчувствительность к укусам, летняя экзема и чесотка лошадей;

- отторжение трансплантата, включая отторжение трансплантата панкреатического островка, отторжение трансплантата костного мозга, реакцию "трансплантат-против-хозяина", отторжение трансплантата клеток и органа, такого как костный мозг, хрящ, роговица, сердце, межпозвоночный диск, панкреатический островок, почка, конечность, печень, легкое, мышца, миобласт, нерв, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка или трахея и ксенотрансплантация; и

- другой вариант осуществления обеспечивает способ ингибирования фермента JAK, включая JAK-1, JAK-2, JAK-3 и/или Tyk-2, который включает контактирование фермента JAK или с нетерапевтическим количеством или с терапевтически эффективным количеством одного или более из настоящих соединений. Такие способы могут иметь место in vivo или in vitro. In vitro контакт может включать скрининговый анализ, чтобы определить эффективность одного или большего количества соединений против выбранного фермента при различных количествах или концентрациях. In vivo контакт с терапевтически эффективным количеством одного или большего количества соединений может включать лечение описанного заболевания, нарушения или состояния или профилактики отторжения трансплантата органа у животного, в котором имеется контакт. Влияние одного или большего количества соединений на фермент JAK и/или животное-хозяин может также быть определено или измерено. Способы определения активности JAK включают способы, описанные в Примерах, также как способы, раскрытые в WO 99/65908, WO 99/65909, WO 01/42246, WO 02/00661, WO 02/096909, WO 2004/046112 или WO 2007/012953.

Следующие схемы реакции поясняют общие методики синтеза соединений по настоящему изобретению. Все исходные материалы получают по методикам, описанным в этих схемах, или по методикам, известным специалисту в области техники.

Схема I

Для специалистов в данной области техники очевидно, что чувствительные функциональные группы (Pg или Pg1), возможно, должны защищаться и лишаться защиты во время синтеза соединений по изобретению. Это может быть достигнуто обычными методами, например, как описано в Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999) и приведенных там ссылках.

На Схеме I, 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (a) может быть получен коммерчески. транс-4-(Метиламино)циклогексил]метанол (b) может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты, транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты, после обработки восстановителем, таким как алюмогидрид лития в апротонном, безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах 0-60°C в течение нескольких часов.

Как показано на Схеме I, соединение структуры (c) может быть синтезировано реакцией 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (a) с транс-4-(метиламино)циклогексил]метанолом (b) в подходящем апротонном, полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, водный диоксан или диметилсульфоксид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, при повышенных температурах до 90°C в течение нескольких часов.

Соединение структуры (d) может быть синтезировано двухстадийным методом из соединения структуры (c). Например, соединение структуры (d) синтезируют, во-первых, используя бромирующие реагенты, такие как тионилбромид или фосфортрибромид, в полярном, апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с получением незащищенного циклогексилметилбромида, и, во-вторых, добавлением соответствующего реагента защиты, такого как тозилхлорид, чтобы получить защищенное соединение структуры (d).

Соединение структуры (e) может быть получено при использовании простых способов защиты из соединения структуры (c). Например, когда Pg и Pg1, оба, имеют значение тозил, они могут быть произведены одностадийной реакцией после обработки незащищенного соединения структуры (c) тозилхлоридом в присутствии полярного, апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, катализатора, такого как DMAP, и слабого основания, такого как триэтиламин.

Соединение структуры (f) может быть синтезировано из соеднения структуры (e) S-алкилированием с использованием подходящего нуклеофила. Таким образом, соединения структуры (e), где защитная группа (Pg1) является соответствующей защитной группой для гидроксигруппы, такой как тозил или мезил, могут реагировать с тиоацетатом калия в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид или N-метилпирролидин при повышенных температурах до 75°C в течение времени до 2 часов, чтобы получить соединения структуры (f).

Соединение структуры (g) может быть синтезировано окислением из соединений формулы (f). Много условий окисления известны специалистам в области техники, например, условия, описанные в "Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising and Reducing Agents", S.D. Burke and R.L. Danheiser, ed. Например, соединение структуры (f), необязательно смоченное водой, можно обработать муравьиной кислотой, с последующим медленным добавлением пероксида водорода при перемешивании при комнатной температуре в течение приблизительно 15 часов с получением соединения структуры (g). Альтернативно, может быть использован оксон в полярном растворителе, таком как уксусная кислота, если реакцию выполняют в присутствии ацетата калия, и получают калиевую соль соединения формулы (g).

Предусматривают, что соединение структуры (g) может быть синтезировано прямо из соединения структуры (e) после обработки соответствующим серным нуклеофилом, таким как сульфит натрия в полярном растворителе. Точно так же соединение структуры (g) могло быть синтезировано из соединения структуры (d) после нуклеофильного замещения сульфитом натрия.

Обработка сульфокислот формулы (g) хлорирующим способом, таким как тионилхлорид, в апротонном полярном растворителе, таком как метиленхлорид с полярным сорастворителем, таким как N,N-диметилформамид, при кипячении с обратным холодильником дает хлорированные соединения. Хлорированное соединение затем реагирует в апротонном безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с соответствующими аминами в чистой газообразной форме или растворенный в апротонных, безводных растворителях, таких как тетрагидрофуран, при комнатной температуре, чтобы получить соединение структуры (h). Необязательно, безводное слабое основание, такое как триэтиламин, может использоваться, чтобы ликвидировать соляную кислоту, генерируемую в реакции.

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены из соединений формулы (h), в которой Pg является подходящей защитной группой, в соответствии с методиками удаления защиты, известными специалисту в данной области техники. Например, когда защитная группа (Pg) имеет значение тозил, соответствующие условия удаления защиты включают реакцию с основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид калия, в протонном растворителе, таком как метанол или изопропанол, и необязательно, смешанным с сорастворителем, таким как тетрагидрофуран и вода, при комнатной температуре в течение нескольких часов, чтобы получить незащищенный амин формулы I.

Соли соединений формулы I могут быть получены реакцией свободного основания соединений формулы I с подходящей кислотой, такой как малеиновая кислота, в присутствии протонного растворителя, такого как бутанол, и необязательно сорастворителя, такого как вода.

Альтернативно, соединения по этому изобретению могут быть получены в соответствии со Схемой II.

Схема II

На схеме II 4-метил-7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7H- пирроло[2,3-d]пиримидин (j) может быть получен из коммерчески доступного соединения (a) с использованием реагента защиты, такого как тозилхлорид с помощью методик, хорошо известных в данной области техники. Транс-4-(метиламино)циклогексил]метанол (b) может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты, транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты, после обработки восстановителем, таким как Vitride в безводном растворителе, таком как толуол, при температурах 0-110°C в течение нескольких часов.

Как показано на схеме II, соединение структуры (k) может быть синтезировано с помощью реакции 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (j) с транс-4-(метиламино)циклогексил]метанолом (b) в подходящем растворителе, таком как ацетон, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, с каталитическим количеством йодида калия при повышенных температурах до 60°C в течение нескольких часов.

Соединение структуры (k) может быть синтезировано путем добавления подходящего реагента мезилирования, такого как мезилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или диэтилизопропиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетон, при повышенных температурах до 6O°C, чтобы получить метансульфонильное соединение струк