Фармацевтические композиции, содержащие чгр, для перорального введения

Фармацевтические композиции, содержащие чгр, для перорального введения

Реферат

Предпосылки создания настоящего изобретения

Гормон роста (ГР) является полипептидным гормоном, который обычно синтезируется и секретируется соматотропными клетками передней доли гипофиза. Секреция ГР строго регулируется совокупностью нервных, метаболических и гормональных факторов. Несмотря на то, что ГР продуцируется в течение всей жизни субъекта, его секреция зависит от возраста и пола субъекта.

ГР связывается со специфическими рецепторами на поверхности гепатоцитов, фибробластов и лимфоцитов. Известные физиологические функции ГР по-видимому связаны как с прямым, так и косвенным воздействием, которые опосредуются инсулиноподобными факторами роста (ИФР). ИФР также являются пептидными гормонами, секреция которых предварительно стимулируется при действии ГР. ИФР включают ИФР-I и ИФР-II. В основном ИФР продуцируются в печени, но могут продуцироваться и в других периферических участках.

ГР оказывает значительное действие не только на рост, но также и на состав тканей организма и метаболизм. С участием ИФР ГР активирует биосинтез белков за счет усиления потребления аминокислот и непосредственно ускоряя транскрипцию и трансляцию мРНК. Кроме того, ГР может снижать катаболизм белков, мобилизуя жиры в качестве эффективного источника энергии. Такое сберегающее белки действие ГР, является наиболее важным механизмом, по которому ГР ускоряет рост и развитие. Кроме того, ГР оказывает влияние на углеводный обмен. Предполагают, что кратковременное периодическое введение ГР оказывает инсулино-подобные эффекты, в то время как ГР в избытке снижает утилизацию углеводов и нарушает потребление глюкозы в клетках, и таким образом, проявляет антиинсулиновый эффект. Предполагают, что указанная индуцированная ГР резистентность к инсулину связана с пострецепторным нарушением действия инсулина и приводит к непереносимости глюкозы, которая в свою очередь стимулирует секрецию инсулина. При нормальном развитии ГР и ИФР связаны с множеством проявлений нормального роста. Дефицит гормона роста (ДГР) наблюдается у субъектов чрезвычайно низкой конституции.

Лечение ДГР начали проводить с 1958 г. В виду видоспецифичности ГР лечение можно проводить с использованием только гормона роста человека (чГР), который в то время получали при очистке ГР только из гипофиза трупов человека. В связи с ограниченным количеством ткани гипофиза человека во всем мире существовал дефицит чГР, и его применяли только для лечения детей с тяжелой степенью задержки роста. Применение методов с использованием рекомбинантной ДНК позволило получить биосинтетический ГР, идентичный чГР. Клинические испытания рекомбинантного чГР (р-чГР) проведенные в 1981, свидетельствовали об эффективности лечения детей с ДГР при введении р-чГР. Кроме того, наличие р-чГР позволило исследовать анаболическую активность указанного соединения. Современные исследования свидетельствуют о том, что при введении сверхфизиологических доз р-чГР наблюдается положительный азотистый баланс, улучшается белковый гемостаз в организме при катаболических состояниях, и ускоряется реабилитация при лечении критических состояний у различных групп субъектов.

В ряде случаев подкожное введение чГР связано с затруднениями, а также вызывает местное раздражение кожи. У детей отмечается наибольшее количество проблем при длительном подкожном введении препаратов чГР. Пероральная форма чГР соответствует требованиям пациента и способствует согласию пациента с курсом лечения, т.к. обеспечивает более приемлемый путь доставки при лечении с использованием пептидов.

В последнее время предпринималось множество попыток улучшить абсорбцию поли(аминокислот), таких как пептиды и белки, например, гормонов. В основном предполагается, что пептиды и белки необходимо защищать от воздействия среды желудочно-кишечного тракта, в которой содержится множество пептидаз и происходит значительная деградация пептидов и белков. Установлено, что нанесение энтеросолюбильного покрытия и добавление ингибиторов пептидаз в состав фармацевтических композиций эффективно повышает абсорбцию поли(аминокислот), например, белков и пептидов, при пероральном введении. Однако такие подходы сами по себе не обеспечивают достаточной защиты для достижения удовлетворительного уровня концентрации пептида или белка, такого как гормон роста человека, в плазме крови.

В литературе описаны носители и композиции, пригодные для доставки активных агентов, в том числе для доставки активных пептидов или белков. В заявке WO 98/34632 А1 в качестве носителей описаны производные аминокислот, пригодные для получения физических смесей с биологически-активными агентами. К указанным соединениям относится 8-(N-2-гидрокси-5-хлорбензил)аминокаприловая кислота (соединение №109). Указанное соединение также называют N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислотой (и в настоящем описании 5CNAC).

Кроме того, в заявке WO 98/34632 А1 описаны растворы, содержащие носитель и рекомбинантный гормон роста человека (пример 4). Исследовано несколько носителей, в том числе 5-CNAC (т.е. 8-(N-2-гидрокси-5-хлорбензил)аминокаприловая кислота, соединение №109). Соединение входит в состав композиции, предназначенной для введения в ободочную кишку, при этом массовое соотношение носитель/фактор роста составляет 25:1. После анестезии крысам в ободочную кишку по каплям вводят композицию для внурикишечного введения (пример 5), после введения определяют уровень гормона роста человека в крови.

В заявке WO 98/34632 А1 описаны также другие носители в виде растворов для перорального введения, которые исследовали на моделях крыс, при этом массовое соотношение носитель/фактор роста составляет 200:1.

В заявке WO 98/34632 А1 не приводятся данные о введении гормона роста человеку, а также отсутствуют данные о биологической активности введенного гормона роста.

В заявке не описаны твердые лекарственные формы для перорального введения, такие как капсула или таблетка.

В заявке WO 00/59863 А1 описаны динатриевые соли, моногидраты и сольваты этанола некоторых агентов для доставки, в том числе N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).

В заявке WO 00/59863 А1 предлагаются также композиции, содержащие различные активные агенты. Гормон роста человека указан в длинном списке активных агентов, однако не описаны конкретные примеры составов, содержащих гормон роста, а также отсутствуют данные о введении любых составов, содержащих гормон роста. В композиции, содержащей предпочтительный активный агент, которым, как описано в заявке WO 00/59863 А1 является кальцитонин, предлагается использовать 5-CNAC в массовом соотношении активный агент/5-CNAC приблизительно от 1:300 до 1:700 (WO 00/59863 А1, стр.8).

В заявке WO 2005/004900 А1 описаны фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие агент для доставки в тонкоизмельченной форме. При этом 5-CNAC указан в качестве одного из использованных агентов для доставки. Кроме того, в заявке WO 2005/004900 А1 описано применение гормона роста в качестве активного агента, однако отсутствует подробное описание конкретной комбинации, а также отсутствуют данные о введении пациентам гормона роста. В заявке описан только один пример состава, включающий кальцитонин лосося и 5-CNAC, в массовом соотношении 1:228.

Несмотря на то, что в предшествующем уровне техники в общих чертах предполагается использовать активные агенты, такие как чГР, в комбинации с носителем, таким как 5-CNAC, в литературе отсутствуют данные, которые подтверждают, что лекарственная форма для перорального введения, содержащая чГР, проявляет биологическую активность, например, стимулирует продуцирование ИФР. Кроме того, в предшествующем уровне техники указано, что для абсорбции биологически активного ингредиента, такого как гормон роста человека, необходимо использовать препараты, содержащие значительный избыток носителя по отношению к биологически активному ингредиенту. Тем не менее остается неясным, проявляет ли абсорбированный материал биологическую активность, характерную для гормона роста человека, например, ответную реакцию-стимуляцию продуцирования ИФР-I.

Несмотря на предложенные варианты доставки активных агентов (описанные в работах, указанных выше), таких как пептиды и белки, в настоящее время чГР по-прежнему вводят инъекцией. Таким образом, существует острая потребность в получении лекарственного средства для перорального введения, прежде всего, в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, такой как капсула или таблетка.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является разработка фармацевтических составов, пригодных для перорального введения чГР.

Кроме того, предлагается использовать относительно небольшое по отношению к активному агенту количество носителя или агента для доставки, прежде всего, в составе лекарственных форм, содержащих гормон роста человека в терапевтически эффективном количестве, например, в количестве 100 мг, при этом указанные лекарственные формы при введении характеризуются рядом преимуществ, например, такие лекарственные формы легче проглатываются пациентом.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения являются твердые лекарственные формы, пригодные для перорального введения, содержащие терапевтически эффективное количество гормона роста человека.

Не смотря на то, что 5-CNAC обычно характеризуется достаточно высокой переносимостью, необходимо исключить введение избыточных количеств указанного агента, прежде всего, в течение продолжительного курса лечения.

Таким образом, в еще одном объекте настоящего изобретения предлагаются лекарственные формы, содержащие гормон роста человека, пригодные для пероральной доставки активного агента и которые позволяют исключить воздействие большого количества агентов для доставки, таких как 5-CNAC, на пациента.

Краткое изложение сущности изобретения

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, которая обеспечивает эффективную доставку гормона роста человека (чГР) субъекту при пероральном введении.

Прежде всего, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента гормон роста человека в смеси с 5-CNAC в качестве агента для доставки, характеризующиеся пероральной биодоступностью, например, достаточной или оптимальной пероральной биодоступностью активного ингредиента, такого как гормон роста человека.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит гормон роста человека (чГР) и N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту (5-CNAC), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, в массовом соотношении чГР/5-CNAC от 1:0,2 до 1:50 (в расчете на массу 5-CNAC в форме свободной кислоты).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие гормон роста человека, можно использовать для лечения заболеваний, связанных с дефицитом гормона роста, а также состояний, при которых необходимо поддерживать повышенный уровень чГР по сравнению с физиологическим.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Гормон роста человека

Гормон роста человека (чГР) (или соматотропный гормон или соматотропин) представляет собой полипептидный гормон, секретируемый передней долей гипофиза, который ускоряет рост тела, прежде всего за счет стимуляции высвобождения соматомедина, и влияет на метаболизм белков, углеводов и липидов.

Термин чГР включает различные природные или синтетические соединения, регулирующие рост животных или растений, такие как гипофизарный гормон роста позвоночных и ауксины у растений. Термины "гормон роста человека" или "чГР", использованные в данном контексте, означают, прежде всего, гормон роста человека, полученный после экстракции гормона из природных источников и его очистки, а также полученный из рекомбинантных клеточных культур. Аминокислотная последовательность и физико-химические свойства чГР описаны, например, в статье Gueriguian и др., Hormone Drugs, U.S.P. Convention, Rockville, MD (1982).

Термины "гормон роста человека" или "чГР" также включают биологически активные эквиваленты гормона роста человека, например, отличающиеся по одному или более аминокислотным остаткам в общей последовательности. Более того, термин включает варианты ГР, полученные в результате замены, делеции и вставки аминокислотного остатка в полипептидной цепи или в результате посттрансляционных модификаций. Известны два варианта, природный пептид, содержащий 191 аминокислотный остаток (соматропин) и пептид, содержащий 192 аминокислотных остатков и N-концевой метионин (соматрем), который обычно получают рекомбинантными способами.

Согласно настоящему изобретению предпочтительной формой чГР является природный пептид, содержащий 191 аминокислотный остаток (соматропин). Таким образом, все композиции, описанные в данном контексте, предпочтительно содержат соматропин.

Другой предпочтительной формой гормона роста человека является полимерно-модифицированная форма чГР, например, полимерно-модифицированный соматропин. Термин "полимерно-модифицированный", означает, что одна или более полимерных цепей ковалентно присоединены к молекуле чГР, например, к молекуле соматропина.

Для модификации белков используют различные полимерные модификаторы, прежде всего, водорастворимые полимеры. ПЭГ (полиэтиленгликоль) является одним из наиболее широко используемых полимеров для модификации белков, на его основе получают пегилированные формы гормона роста человека, например, пегилированные формы соматропина, и установлено, что такие формы характеризуются рядом преимуществ. Свойства, а также способы получения пегилированных активных агентов, включая белки, такие как чГР, описаны в обзоре G. Pasut и др., Expert. Opin. Ther. Patents, 14(6), стр.859-894 (2004). Указанный обзор включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения во всех композициях, описанных в данном контексте, используют полимерно-модифицированный чГР, описанный выше, прежде всего пегилированный чГР, такой как пегилированный соматропин.

Гормон роста человека можно использовать в виде лиофильно высушенных препаратов. Лиофилизированные препараты чГР известны в данной области техники, например, описаны в статье М. Pikal и др., Pharmaceutical Research, т.8, №4, стр.427-436 (1991) и в статье М. Pikal и др., Develop. Biol. Standard, т.74, стр.21-38 (1991). Указанные статьи включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Агент для доставки

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в качестве агента для доставки 5-CNAC. Термин 5-CNAC, использованный в данном контексте, означает N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту. Указанное соединение также называют 8-(N-2-гидрокси-5-хлорбензил)аминокаприловой кислотой.

5-CNAC является известным соединением. Указанное соединение описано, например, в заявке WO 98/34632 А1 (8-(N-2-гидрокси-5-хлорбензил)аминокаприловая кислота, соединение №109).

5-CNAC можно получить по известным методикам, например, как описано в заявке WO 98/34632 А1. Указанная заявка включена в настоящее изобретение в полном объеме в качестве ссылки.

Свойства агентов для доставки и способы их получения подробно описаны в патенте US 5773647 и 5866536, указанные патенты включены в настоящее изобретение в полном объеме в качестве ссылки.

Обычно 5-CNAC используют в композициях по настоящему изобретению в форме фармацевтически приемлемой соли и сольвата, т.е. в виде соли, сольвата свободной кислоты или сольвата соли. Указанные формы 5-CNAC включают моно- и дисоли, например, мононатриевую и двунатриевую соли, этанол-сольваты солей и моногидраты солей, а также любые их комбинации, такие как этанол-сольваты натриевых солей и моногидраты натриевых солей. Соли, содержащие другие фармацевтически приемлемые катионы, такие как калий, литий и кальций, также включены в объем изобретения. Предпочтительно соль 5-CNAC означает соль двухвалентного катиона и двухвалентного аниона 5-CNAC.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения агентом для доставки является двунатриевая соль 5-CNAC (5CNAC dss), как правило, в форме сольвата или гидрата. Подразумевается, что все предпочтительные комбинации, описанные в данном контексте, содержат 5-CNAC dss.

Следует понимать, что термин 5-CNAC dss включает, без ограничения перечисленным, все фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты, прежде всего, моногидрат, а также гидраты, содержащие различное количество воды. Кроме того, можно использовать любые твердые формы, например, все кристаллические формы 5-CNAC dss и их сольватов или гидратов.

Соли и/или сольваты 5-CNAC, описанные выше, прежде всего, двунатриевая соль, а также их получение описаны в заявке WO 00/59863 А1, указанная заявка включена в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки.

5-CNAC и, прежде всего, формы 5-CNAC, описанные выше, такие, как соли, включающие двунатриевую соль, можно использовать в композициях по настоящему изобретению в тонкоизмельченной форме.

Наиболее предпочтительный класс фармацевтических композиций в качестве агента для доставки включает 5-CNAC. 5-CNAC находится в свободной форме или в форме соли и может содержать частицы различного размера в широком диапазоне, например, средний размер частиц составляет от 50 до 5 мкм. Предпочтительно агент для доставки находится в тонкоизмельченной форме. Средний размер частиц тонкоизмельченного агента для доставки, например 5-CNAC, определяют, например, измельчая крупные частицы 5-CNAC и периодически сравнивая полученные частицы со стандартными частицами известного размера до образования частиц с требуемым средним размером. Процесс измельчения 5-CNAC описан в заявке WO 2005/014031, включенной в данное описание в качестве ссылки, см. например, стр.10 и пример 1, в котором описано получение частиц 5-CNAC различного размера.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать в виде капсулы, включая мягкую гелевую капсулу, таблетки, микротаблетки или другой твердой лекарственной формы для перорального введения с использованием стандартных способов, известных в данной области техники. Капсулы и, прежде всего, таблетки являются предпочтительными формами.

В одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит гормон роста человека (чГР) и N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту (5-CNAC), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, в массовом соотношении чГР/5-CNAC от 1:0,2 до 1:50, в расчете на массу 5-CNAC в форме свободной кислоты. Предпочтительно массовое соотношение находится в диапазоне от 1:0,2 до 1:50, прежде всего, в диапазоне от 1:0,2 до 1:40. Более предпочтительно массовое соотношение находится в диапазоне от 1:0,5 до 1:10, в наиболее предпочтительном варианте от 1:0,5 до 1:5. Самым предпочтительным соотношением является соотношение приблизительно 1:2.

Абсолютное количество (масса) гормона роста в указанных композициях зависит от ряда факторов, известных специалисту в данной области техники. Количество фармацевтически активного агента обычно соответствует эффективному количеству агента, которое необходимо для обеспечения требуемого эффекта, например, соответствует терапевтически эффективному количеству.

Обычно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в виде стандартной лекарственной формы включает чГР в количестве в диапазоне от 10 мг до 300 мг, предпочтительно в диапазоне от 50 мг до 200 мг. Предпочтительное количество чГР составляет приблизительно 100 мг.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению в виде стандартной лекарственной формы обычно включают 5-CNAC (необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата) в количестве в диапазоне от 50 мг до 400 мг, предпочтительно в диапазоне от 100 мг до 300 мг, в расчете на массу 5-CNAC в форме свободной кислоты. Предпочтительное количество 5-CNAC составляет приблизительно 200 мг, в расчете на массу 5-CNAC в форме свободной кислоты.

Пригодные количества чГР и/или 5-CNAC можно определить, например, сравнивая уровни указанных агентов в плазме крови после введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению с аналогичными уровнями после введения известных форм для инъекций, таких как коммерческие составы чГР, предназначенные для инъекций, с учетом рекомендованных дозировок.

Общая масса стандартной лекарственной формы, такой как капсула или таблетка обычно не превышает 1600 мг, предпочтительно не превышает 1200 мг, более предпочтительно не превышает 1000 мг, наиболее предпочтительно не превышает 800 мг.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, кроме чГР и 5-CNAC, обычно включает один или более фармацевтически пригодных эксципиентов. Обычно указанные эксципиенты включают дезинтегрирующий агент, разбавитель, глидант и/или замасливатель.

Композиции, кроме того, могут включать, без ограничения перечисленным, добавки в стандартном количестве, такие как соединения для регулировки рН, консервант, ароматизатор, агент для маскирования вкуса, вкусовая добавка, увлажнитель, замутнитель, краситель, ПАВ, пластификатор, солюбилизирующий агент или любую их комбинацию. Другие добавки включают фосфатные буферные вещества, лимонную кислоту, гликоли и другие диспергирующие агенты.

В предпочтительном варианте разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза, например, Avicel РН 101 ® (фирмы FMC, 1735, Market Street Philadelphia, PA 19103, США).

В предпочтительном варианте замасливателем является стеарат магния.

Дезинтегрирующий агент выбирают из группы, включающей любой супердезинтегрирующий агент, например, кросповидоны и, прежде всего, повидоны. Кросповидон представляет собой синтетический сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидона. Коммерческие кросповидоны включают Polyplasdone XL (фирмы ISP).

В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция, кроме чГР, прежде всего, в лиофилизированной форме, и 5-CNAC, прежде всего, в форме двунатриевой соли, включает микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить по стандартным методикам.

Для получения твердых фармацевтических композиций ингредиенты указанной композиции на первой стадии измельчают и при необходимости получают тонко измельченные частицы. Затем ингредиенты перерабатывают пригодными способами, например, перемешивают смесь активного агента, агента для доставки и других ингредиентов, при этом получают однородную массу, которой заполняют капсулы, или стадию заполнения капсул исключают, полученную массу гранулируют и используют для получения таблеток, или таблетки получают прямым прессованием указанной массы.

В настоящем изобретении предлагаются также твердые лекарственные формы для перорального введения в виде порошка или гранулята. В качестве лекарственных форм в настоящем изобретении также предлагается суспензия, которую можно получить, например, из указанного порошка или гранулята.

Твердые лекарственные формы по настоящему изобретению для перорального введения предпочтительно содержат энтеросолюбильное покрытие. Энтеросолюбильные покрытия известны в данной области техники. Некоторые известные энтеросолюбильные покрытия получают на основе акриловых смол, таких как различные марки продуктов под коммерческим названием Eudragit (фирмы Röhm Pharma Polymers), таким образом, указанные известные покрытия можно использовать при получении указанных лекарственных форм. Известны также стандартные методы анализа, позволяющие оценить устойчивость любой лекарственной формы к воздействию желудочного сока, и способность растворяться после попадания в среду кишечника. Можно использовать метод, например, описанный в фармакопее США.

При получении фармацевтических композиций по изобретению предпочтительно использовать составы с замедленным высвобождением, согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительными являются составы, включающие OROS® или гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ).

В одном варианте предлагается фармацевтическая композиция в форме суппозитория. Суппозиторий содержит гормон роста человека и 5-CNAC, как описано выше. Кроме того, суппозиторий содержит стандартные ингредиенты. Указанные ингредиенты включают различные типы ПЭГ, жиры, такие как очищенный свиной жир, нейтральные добавки, масло какао, цетиловый спирт, глицериды жирных кислот, кутин и т.п. В состав суппозитория также добавляют ингибиторы протеаз.

Способы получения суппозиториев известны в данной области техники, и их можно использовать для получения суппозиториев по настоящему изобретению.

Применение и способы лечения

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения дефицита чГР. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в данном лечении, вводят терапевтически эффективную дозу фармацевтической композиции, как указано в данном контексте. Термин введение означает, прежде всего, пероральное введение пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению. Термин пациенты, нуждающиеся в лечении, включает, прежде всего, детей с задержкой роста.

Кроме того, изобретение относится к использованию чГР для получения фармацевтической композиции, как указано в данном контексте, предназначенной для лечения дефицита чГР, например, у детей с задержкой роста.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно также использовать для лечения пациентов с синдромом Тернера. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от синдрома Тернера и нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что указанному пациенту вводят терапевтически эффективную дозу фармацевтической композиции, как указано в данном контексте. Введение означает, прежде всего, пероральное введение пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению.

Кроме того, изобретение относится к применению чГР для получения фармацевтической композиции, как указано в данном контексте, предназначенной для лечения синдрома Тернера.

Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациентов, у которых требуется усилить ответную реакцию ИФР-I. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, прежде всего, пациентов, у которых требуется усилить ответную реакцию ИФР-I, и указанный способ заключается в том, что пациенту, нуждающемувся в таком лечении, вводят терапевтически эффективную дозу фармацевтической композиции, как указано в данном контексте. Введение означает, прежде всего, пероральное введение пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению.

Кроме того, изобретение относится к применению чГР для получения фармацевтической композиции, как указано в данном контексте, предназначенной для усиления ответной реакции ИФР-I.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно использовать для лечения пациентов, у которых требуется повысить уровень чГР выше физиологического значения. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, прежде всего, пациентов, у которых требуется повысить уровень чГР выше физиологического значения, и указанный способ заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективную дозу фармацевтической композиции, как указано в данном контексте. Введение означает, прежде всего, введение пероральным способом пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению.

Кроме того, изобретение относится к применению чГР для получения фармацевтической композиции, как указано в данном контексте, предназначенной для повышения уровня чГР выше физиологического значения у пациента, нуждающегося в таком лечении.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно также использовать для лечения пациентов, нуждающихся в таком лечении, у которых требуется восстановить положительный азотистый баланс и/или улучшить белковый гемостаз в организме при катаболических состояниях, и/или для ускорения реабилитации при лечении критических состояний. Таким образом, настоящее изобретение включает способ лечения, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, прежде всего, пациенту, у которого требуется восстановить положительный азотистый баланс и/или улучшить белковый гемостаз в организме при катаболических состояниях, и/или ускорить реабилитацию при лечении критических состояний, вводят терапевтически эффективную дозу фармацевтической композиции, описанной в данном контексте. Предпочтительным является введение пероральным способом пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению.

Кроме того, изобретение относится к применению чГР для получения фармацевтической композиции, как описано в данном контексте, предназначенной для восстановления положительного азотистого баланса и/или улучшения белкового гемостаза в организме при катаболических состояниях, и/или ускорения реабилитации при лечении критических состояний.

Пригодная доза зависит, например, от субъекта, природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Точную вводимую дозу, которая является эффективной с достаточно высокой переносимостью, т.е. безопасной для пациента, определяет терапевт. При пероральном введении фармацевтических композиций по настоящему изобретению общая суточная доза чГР, которую можно вводить в виде разделенных доз, обычно находится в диапазоне от 10 мг до 2000 мг.

Примеры

Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и представляются очевидными для специалиста в данной области. Данные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1

Фармацевтическая композиция

В примере описано получение таблетки, содержащей лиофилизированный чГР, с быстрым высвобождением активного агента. Использованный лиофилизат содержит чГР (соматропин)/маннит/глицин/двузамещенный фосфорнокислый натрий/дигидрофосфат натрия в массовом соотношении 1:2:1:0,3:0,1.

При получении фармацевтической композиции использовали следующие ингредиенты в указанном количестве.

Ингредиент	Количество (мг)
чГР (лиофилизат)	440
5-CNAC dss	228
Микрокристаллическая целлюлоза	80
(Avicel PH 101)
Кросповидон XL	40
Стеарат магния	12
Общая масса	800

Ингредиенты перерабатывали по стандартной методике. Полученную смесь прессовали в таблетки массой 800 мг.

Пример 2

Клинические испытания

Проводили испытания одного лекарственного средства в фазе I с участием взрослых мужчин с дефицитом гормона роста, проходящих курс лечения с использованием чГР. Клиническое испытание проводили в течение 2 недель, в этот период пациентам временно отменяли стандартный курс лечения с использованием чГР. Испытания включали стадию отмывки в течение одной недели и лечение пациентов в течение следующей недели. В течение 7 дней все пациенты ежедневно получали 4 таблетки, содержащие 100 мг соматропина (одну таблетку утром, одну таблетку вечером и две таблетки перед сном). Пациенты посещали медицинский центр 3 раза (визиты 1-3), один раз они оставались в центре в течение 48 ч и один раз в течение 24 ч. Пациентам разрешалось разделять визит 2 и визит 3 (48 ч) на два визита по 24 ч. За 7 дней до визита 2 пациентам отменяли стандартное лечение с использованием р-чГР на весь период испытаний. Если визиты 2 и 3 разделяли, то пациентам также отменяли стандартное лечение с использованием р-чГР. Период между визитами 2 и 3 должен составлять не более 3 дней.

Характеристики пациента приведены ниже в таблице.

	Пациенты
	N=8
Возраст (лет)
Средний возраст (СО)	48,8	(8,41)
Медианный возраст (диапазон)	50,5	(36-59)
Пол
Мужской	8	(100%)
Раса
Европеоидная	8	(100%)

	Пациенты
	N=8
Масса (кг)
Средняя масса (СО)	96,43	(17,68)
Медианная масса (диапазон)	92,70	(74,4-133,5)
СО означает стандартное отклонение

В ходе испытаний оценивали фармакокинетическую и фармакодинамическую ответную реакцию на введение соматропина, которую оценивали по уровню чГР и ИФР-I в сыворотке крови.

Таблица
Фармакокинетические параметры сывороточного чГР (AUC0-t и Cmax, геометрические средние) для 8 индивидуальных пациентов
Среднее геометрическое значение	Отмывка, день 7	Лечение, день 1	Лечение, день 7
	AUC0-t	Cmax	AUC0-t	Cmax	AUC0-t	Cmax
Утро	0,01	0,55	1,38	2,17	0,75	1,32
Вечер	0,00	0,28	0,04	0,64	0,01	0,49
Перед сном	0,03	0,43	2,00	2,80	0,51	1,09
			AUC0-t (мкг × ч/л), Cmax (мкг/л)

После введения последней дозы в день 7 периода лечения у пяти пациентов наблюдалось увеличение величины AUC_0-12 и у четырех пациентов увеличение уровня C_max, по сравнению с указанными параметрами в день 7 стадии отмывки. Анализ концентрации чГР для индивидуальных пациентов свидетельствует о том, что у большинства пациентов соматропин быстро абсорбируется и выводится, обычно в течение 2 ч. Системный уровень чГР в день 1 периода лечения обычно повышался по сравнению с уровнем в день 7 периода лечения. Системный уровень чГР после введения вечерней дозы обычно понижался по сравнению с уровнем после введения утренней дозы и дозы, введенной перед сном.

Уровень ИФР-I в день 7 периода лечения повышался по сравнению с уровнем до введения утренней дозы, от 135,8 мкг/л до 146,3 мкг/л (в день 1 периода лечения) и до 160,8 мкг/л (перед введением вечерней дозы) и до 150 мкг/л (перед введением дозы на ночь). Наблюдалось значительное отличие уровней ИФР-I у различных пациентов. У субъектов 1, 3, 4, 5 и 6 для большинства измерений наблюдалось увеличение указанного уровня в день 7 периода лечения по сравнению с уровнем, измеренным после стадии отмывки. У субъектов 2 и 8 в ходе испытаний, как правило, наблюдалось снижение уровня ИФР-I. У субъекта 7 наблюдалось повышение уровня ИФР-I приблизительно в половине измерений, а в остальных случаях наблюдалось снижение уровня ИФР-I.

У всех указанных 3 пациентов наблюдались максимумы эндогенного чГР.

В ходе испытаний установлено, что у большинства пациентов соматропин быстро абсорбируется и быстро выводится, обычно в течение 2 ч. В основном системный уровень чГР в день 1 периода лечения выше по сравнению с уровнем в день 7 периода лечения. Системный уровень чГР после введения вечерней дозы обычно снижался по сравнению с уровнем после введения утренней дозы и дозы перед сном. В ходе лечения соматропином установлено статистически значимое повышение уровня ИФР-I в день 7 периода лечения по сравнению с уровнем, измеренным в день 7 стадии отмывки. Ответная реакция ИФР-I наблюдалась у пациентов, у которых не выявлено эндогенной секреции ГР и/или у которых наблюдался наиболее высокий системный уровень ГР. Соматропин характеризуется достаточно высокой переносимостью и при его введении не наблюдалось никаких побочных действий, хотя в испытаниях принимало участие только 8 пациентов.

1. Фармацевтическая композиция для лечения дефицита чГР в виде твердой оральной дозированной формы, которая включает гормон роста человека (чГР) и N(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту (5-CNAC) необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли/или сольвата, в массовом соотношении чГР/5-CNAC 1:2 в расчете на массу 5-CNAC в форме свободной кислоты, где чГР находится в лиофилизированной форме и количестве приблизительно 10-300 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, г