Способы увеличения абсорбции пептидов, пептидомиметиков и других субстратов гастроинтестинального транспортного белка

Способы увеличения абсорбции пептидов, пептидомиметиков и других субстратов гастроинтестинального транспортного белка

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение, в основном, относится к способам увеличения абсорбции (всасывания) соединений у животных и конкретно к применению гормонов, например, 5-метокси-N-ацетилтриптамина для увеличения абсорбции пептидов, пептидомиметиков и других субстратов гастроинтестинального транспортного белка у животных.

Уровень техники

Белки транспорта (переноса) пептидов представляют собой интегральные мембранные белки, опосредующие поглощение клетками ди- и трипептидов, разнообразных пептидомиметиков, и других соединений. Они обнаружены у бактерий, дрожжей, растений, беспозвоночных и позвоночных. У позвоночных два транспортных белка, переносчики пептидов 1 и 2, обозначаемые PepT1 и PepT2, соответственно, экспрессируются преимущественно в мембранах щеточной каймы тонкого кишечника (PepT1), почек (PepT1 и PepT2) и легких (PepT2). Переносчики PepT представляют собой зависимые от переноса протона переносчики, способные транспортировать многочисленные дипептиды и трипептиды, а также большой набор терапевтических средств, таких как антибиотики ряда β-лактама, отдельные ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и ингибиторы пептидаз. Считается, что поток субстратов сопряжен с переносом протона по градиенту трансмембранного электрохимического потенциала, причем мембранный потенциал является основной движущей силой такого переноса.

Переносчики олигопептидов у млекопитающих входят в состав PTR2 семейства мембранных переносчиков. Они отличаются двумя характеристическими последовательностями, которые являются консервативными у всех известных членов этого семейства. Первая консервативная последовательность представляет собой район, который начинается в конце второго предполагаемого трансмембранного домена (участка), включает последующую первую цитоплазматическую петлю, а также третий трансмембранный домен. Вторая консервативная последовательность соответствует центральному району пятого трансмембранного домена. Помимо транспортных белков млекопитающих PepT1 и PepT2 семейство PTR2 включает дрожжевой пептидный переносчик PTR2, DtpT из Lactococcus lactis и многочисленные редкие (“orphan”) переносчики с неизвестными функциями. Большинство редких переносчиков обнаружено у прокаритов, например, Escherichia coli.

У млекопитающих PepT1 играет важную роль в абсорбции белков, включая небольшие олигопептиды. PepT1 преимуществено экспрессируется в мембранах щеточной каймы клеток кишечного эпителия, где он опосредует перенос олигопептидов, таких как находящиеся в переваренной массе, из просвета кишечника в клетки. Дополнительно, благодаря своей относительно широкой субстратной специфичности PepT1 может акцептировать различные фармакологически активные соединения, включая антибиотики ряда β-лактама, и служит в качестве пути поглощения этих соединений. Функциональные исследования показали, что в дополнение к применению в качестве движущей силы электрохимического градиента H⁺PepT1 проявляет pH-зависимость, и показано, что он является переносчиком с высокой скоростью и низким сродством. Показано также, что PepT1 является индуцибельным переносчиком. Индукторы включают субстраты, аналоги субстратов и различные гормоны.

Физиологические стрессы, включая заболевания кишечника, физический стресс, хирургическое вмешательство, ранение и/или ментальный стресс могут ортицательно воздействовать на состояние и здоровье кишечника, влияя прямо или непрямо на абсорбцию аминокислот. Например, показано, что у крыс с диабетом типа 1 (т.е. природной низкой или отсутствующей продукцией инсулина) проявляется пониженная активность PepT1 по сравнению со здоровыми крысами.

Делались попытки улучшить поглощение аминокислот. Например, применялось предварительное переваривание (расщепление) белков питания и добавление гидролизованного белка питания к пище, например, для тяжелобольных, однако такие подходы преимущественно увеличивают количество аминокислот или пептидов, доступных для абсорбции, но совсем не обязательно усиливают процесс их поглощения. Отдельные конкретные небольшие пептиды, по-видимому, могут стимулировать поглощение пептидов. Способы введения специфических пептидов, конкретно глицилсаркозина или β-аланил-L-гистидина (карнозина) для увеличения абсорбции пептидов в клеточных линиях кролика раскрыты в патенте U.S. No.6803186, но in vivo, применение этих пептидов не было успешным для стимуляции абсорбции пептидов по сравнению со стандартной диетой. Получены указания на то, что дипептид аланилглютамин сам по себе не был достаточен для стимуляции активности по поглощению пептидов, однако если его комбинировали с ростовым гормоном (GH), то абсорбция пептидов поддерживалась, когда линию клеток человека подвергали окислительному стрессу с помощью перекиси водорода. Индуцированный перекисью водорода окислительный стресс уменьшает абсорбцию пептидов в отсутствие пептида и GH. В научной литературе есть указания на то, что определенные биологически активные пептиды или гормоны могут стимулировать абсорбцию небольших пептидов путем прямой стимуляции активности PepT1. Инсулин, эпидермальный ростовой фактор, лептин, интерферон-γ и тиреоидный гормон, все они проявляют определенное стимулирующее воздействие. Противоречивые данные представлены в отношении стимулирующего действия ростового гормона.

За исключением тиреоидного гормона стимулирующие пептидные гормоны представляют собой видоспецифичные белки. Так, приложение или применение их на практике потребует, например, химического синтеза или техники рекомбинантных генов в случае каждого вида, для которого гормоны предназначены. Дополнительно, оказалось, что такие гормоны вводят путем подкожной инъекции, что нежелательно при применении на практике.

Сделаны и другие попытки для осуществления специфической регуляции транспортной активности PepT1 с различными целями. Например, патентная заявка U.S. 20030170748 A1 раскрывает нуклеиновые кислоты, кодирующие кроличий PepT1. В публикации также проведена оценка абсорбции отдельных связанных с пептидами форм лейцина и триптофана, а также способность различных небольших пептидов ингибировать перенос модельного субстрата глицилсаркозина (GlySar). Представлены способы определения возможности положительных питательных свойств конкретных пептидов для животных и при стимуляции активности PepT1 на клетках путем контактирования клеток с субстратом PepT1. Сходным образом патентная заявка US 20060210569 A1 раскрывает способы ингибирования PepT1 через ингибирование клеточного роста.

Таким образом, остается потребность в способах усиления абсорбции или поглощения у животного одного или более конкретно определенного или неопределенного пептида, пептидомиметика и другого субстрата гастроинтестинального транспортного белка, конкретно через транспортные белки, такие как переносчик PepT1.

Сущность изобретения

Таким образом, объектом настоящего изобретения является предоставление способов усиления, улучшения или увеличения абсорбции, транспорта, поглощения и/или ассимиляции пептидов, пептидомиметиков или других субстратов гастроинтестинального транспортного белка у животных.

Дополнительным объектом изобретения является предоставление способов, дающих преимущества для поддержания и/или улучшения здоровья желудочно-кишечного тракта, поддержания здоровья или хорошего самочувствия животного путем предоставления улучшенного аминокислотного питания животным с мальабсорбционным нарушением, доставки лекарств или пролекарств, которые являются субстратами гастроинтестинальных транспортных белков, и поддержания мышечной массы у стареющего животного или у животного, подвергнутого интенсивной физической нагрузке, например, упражнениям.

Один или более из этих или других объектов обеспечиваются с помощью новых композиций и способов, полезных для усиления переноса пептидов, пептидомиметиков или других субстратов гастроинтестинальных транспортных белков у животных. Способы включают введение количества одного или более мелатонина, эффективного для усиления транспорта пептидов, пептидомиметиков и других субстратов гастроинтестинального переноса через интестинальный транспортный белок у животных, например, PepT1. Способы приводят к улучшению абсорбции этих соединений и увеличению количества таких соединений, доступных животного для применения с намеченной целью, например, для построения белков или борьбы с инфекцией. Способы также усиливают питательную ценность пищевых композиций in vivo, когда пищевую композицию вводят животному в сочетании с количеством мелатонина, достаточным для усиления абсорбции одного или более ди- или трипептидов в композиции или естественных продуктов их переваривания. Композиции включают мелатонин и один или более пептид, пептидомиметик или другой субстрат гастроинтестинального транспортного белка.

Другие и дополнительные объекты, свойства и преимущества настоящего изобретения будут легко поняты специалистом в данной области техники.

Осуществление изобретения

Определения

Термин «мелатонин» означает 5-метокси-N-ацетилтриптамин и его производные или аналоги, обладающие практически такой же биологической активностью, как 5-метокси-N-ацетилтриптамин, и их предшественники in vivo. 5-Метокси-N-ацетилтриптамин представляет собой соединение, количество которого варьирует в течение цикла дневной активности. Соединение продуцируется шишковидным телом мозга, ретиной (сетчаткой), иммунными клетками и желудочно-кишечным трактом. В природе оно синтезируется из аминокислоты триптофана по пути синтеза серотонина. Шишковидное тело получает информацию от сетчатки о ежедневном чередовании света и темноты и в ответ синтезирует мелатонин. Это соединение синтезируется также различными растениями, такими как рис, и бактериями, беспозвоночными, водорослями и другими организмами. Термин также означает любой другой гормон, обладающий практически такой же биологической активностью, как 5-метокси-N-ацетилтриптамин, по отношению к белкам гастроинтестинального транспорта, таким как PepT1 и PepT2.

Термин «пептидомиметик» означает соединение, которое имитирует один или более структурный аспект биологической активности олигопептидов природного происходения, но которое включает одно или более звено не-пептидной природы или химические структуры или связи, не встречающиеся в природе. Пептидомиметики для применения здесь обладают одним или более биологическим свойством, относящимся к переносу олигопептидов у животных. В одном в настоящее время предпочтительном осуществлении пептидомиметик, как прменяется здесь, узнается одним или более белком переносчиком олигопептидов, например, в качестве субстрата, ингибитора или антагониста. В другом осуществлении, пептидомиметиком является индуктор одного или более белка переносчика олигопептидов; т.е. пептидомиметик индуцирует увеличение количества или активности белка олигопептидного транспорта, не будучи непосредственно узнаваем в качестве сусбстрата или агониста такого белка. Пептидомиметик часто применяют с целью имитации биологического действия пептида, таким образом он может быть небольшой пептидоподобной цепочкой, построенной так, чтобы имитировать один или более пептид. Пептидомиметики часто синтезируют на основе существующих рассматриваемых пептидов, включая одну или более модификацию для изменения структуры или свойств молекулы. Модификации могут изменять стабильность пептидной молекулы, время жизни, биологическую активность, абсорбцию или побочные эффекты пептида (например, токсичность, растворимость, гидрофобность, заряд или подвижность боковой цепочки). Пептидомиметики могут применяться в качестве медикаментов или подобных лекарствам соединений рационального дизайна или созданных на основе модификации существующего пептида с известной или предполагаемой биологической активностью. Пептидомиметики, как применяется здесь, предпочтительно включают одну из модификаций, не встречающихся в природе, например модифицированную или измененную структуру пептидного скелета, неприродные аминокислоты и т.п.

В ряде осуществлений пептидомиметики для применения здесь представляют собой медикаменты. В области техники, относящейся к доставке лекарств, известно, что определенные лекарства или классы лекарств можно доставлять с помощью белковых или пептидных молекул переносчиков. Например, определенные антибиотики, регуляторы кровяного давления (например, средства от повышенного давления (антигипертензивные средства)), противовирусные лекарства и другие лекарства являются субстратами или могут переноситься in vivo одним или более переносчиком пептидов из PTR2 семейства. Например, пептидомиметические антибиотики, такие как антибиотики группы β-лактама, могут переноситься in vivo с помощью переносчиков олигопептидов. Антибиотики группы β-лактама представляют собой обширный класс антибиотиков, содержащих в своей молекулярной структуре кольцо β-лактама. Этот класс включает пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, включая их производные. Следует заметить, что для данных целей обсуждение таких соединений, как пептидомиметики, охватывает все общепринятые формы и применимые в продаже препараты таких соединений, такие как соли, кислоты, основания, особенно фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Другие пептидомиметические соединения, содержащие кольцо β-лактама, включают ингибиторы β-лактамазы, которые сами по себе могут не быть противобактериальными средствами или антибиотиками, но которые ингибируют фермент β-лактамазу, продуцируемый микроорганизмами с целью разрушения содержащих β-лактам соединений в окружающей среде. Антибиотики группы β-лактама обладают широким спектром и являются наиболее широко применямым классом антибиотиков. Цефалексин является одним из примеров цефалоспориновых антибиотиков, приведенных здесь в качестве примера.

Пептидомиметики, как применяется здесь, также включают модификации, например, путем этерификации аминокислоты, большого разнообразия лекарств и пролекарств. Модифицированные лекарства, например, сложные эфиры аминокислот, применяются здесь, поскольку они могут придать соответствующему лекарству или пролекарству свойства субстрата или индуктора белка интестинального переноса олигопепидов. Эта стратегия особенно полезна, когда лекарство само по себе абсорбируется плохо. Например, пролекарство мидодрин, антигипертензивное средство, превращается в свою активную форму DMAE in vivo путем отщепления остатка глицила. Мидодрин, а не DMAE, является субстратом PepT1 переносчика. Другие модификации аминокислот DMAE также придают ему способность транспортироваться посредством PepT1. Примеры других лекарств, известных в качестве субстратов интестинальных переносчиков олигопептидов, - включают валацикловир и валганцикловир, которые представляют собой пролекарства в виде сложноэфирных производных аминокислот противовирусных лекарств ацикловира и ганцикловира, соответственно.

Специалист в данной области техники поймет, что определение того, является ли конкретное соединение пептидомиметиком в рамках вышеприведенного определения, может достигаться с помощью известных в данной области техники способов. Например, пептидомиметическое соединение может быть эффективным ингибитором, таким как конкурентный ингибитор, переноса одного или более из известных субстратов переносчика олигопептидов. Один из таких субстратов для PepT1 представляет собой модельный субстрат глицилсаркозин. Перенос, связывание или абсорбцию предполагаемого пептидомиметика можно также определять прямо в модельных системах in vitro на мембранах, мембранных пузырьках, клетках, или in vivo на животных системах. Другие функциональные анализы могут быть основаны на том факте, что определенные предпочтительные белки интестинального переноса олигопептидов являются зависимыми от протонного градиента переносчиками. Так, анализ предполагаемого пептидомиметического субстрата может базироваться, например, на движении протона, деполяризации мембраны, в которой располагается белок интестинального переноса олигопептидов.

Термины «усиление», «усиливает» и «усиливающий», применяемые здесь по отношению к абсорбции, переносу, поглощению или усвоению пептидов, пептидомиметиков, других субстратов гастроинтестинальных транспортных белков или других соединений означает, что конкретная композиция или способ обладает измеримым действием на такие абсорбцию, перенос, поглощение или ассимиляцию, например, действием на время, ход, скорость, количество, степень и т.п. характеристики абсорбции, переноса, поглощения или ассимиляции. Соединение или способ могут также «усиливать» перенос, поглощение или абсорбцию любым или несколькими способами, включая увеличение активности, количества, эффективности, связывания или других кинетических параметров транспортных белков, участвующих в абсорбции, переносе, поглощении или ассимиляции конкретной аминокислоты, пептида или родственного соединения. Соединение или способ могут также усиливать абсорбцию, перенос, поглощение или ассимиляцию путем увеличения скорости, с которой конкретный субстрат связывается с молекулой переносчика, отходит от молекулы переносчика, переносится, или путем увеличения степени, с которой конкретный субстрат переносится за конкретный период времени или до наступления конкретной точки окончания замера. Любое измеримое увеличение абсорбции, переноса, поглощения или ассимиляции, как прямое, так и непрямое, в результате, приписываемом применению композиции или способа, «усиливает» восстановление после физической активности, вызвавшей повреждение. Термины «улучшать», «улучшает», «улучшение» являются синонимами терминов «усиливать», «усиливает» и «усиление», соответственно, по отношению к любому действию на абсорбцию, перенос, поглощение или ассимиляцию.

Термины «эффективное количество» или «эффективное количество для» означают количество соединения, материала, композиции, медикамента или другого материала, например, мелатонина, которое эффективно для достижения конкретного биологического результата. Такие результаты включают, не ограничиваясь этим, один или более из следующих: увеличение скорости или степени, с которой конкретный пептид, пептидомиметик или родственное соединение поступает из просвета желудочно-кишечного тракта животного внутрь одной или более клетки, выстилающей желудочно-кишечный тракт, например, клетки кишечного эпителия (щеточной каймы). Так, эффективное количество является достаточным для увеличения скорости или степени абсорбции, переноса, поглощения, ассимиляции или т.п. субстрата транспортных белков в конкретный момент времени или за конкретный период времени относительно контрольного животного, не получившего эффективого количества соединения. Дополнительные возможные результаты введения эффективного количества включают увеличение количества белка переносчика олигопептидов в одной или более клетке или типе клеток. Такое увеличение может происходить путем увеличения времени жизни транспортного белка, например, путем увеличения скорости продукции или уменьшения скорости деградации или времени оборота транспортного белка. Увеличение абсорбции, переноса и т.п. может также происходить вследствие индукции наработки транспортного белка, например, путем увеличения скорости транскрипции или трансляции транспортного белка в клетке или путем увеличения времени жизни мРНК, кодирующей транспортный белок в клетке. Увеличение может также происходить за счет любой комбинации вышеперечисленных факторов и любого другого способа увеличения количества или активности биологически активного белка, что понятно специалисту в данной области техники. В отдельных осуществлениях настоящего изобретения количество соединения для усиления или улучшения абсорбции субстрата, такого как пептид, петидомиметик или родственное соединение, может быть эффективным при введении или приеме до времени введения субстрата или соединения, подлежащего абсорбции или переносу. В других осуществлениях эффективное количество можно вводить или принимать в то же время, что и субстрат или соединение, предназначенные для абсорбции или переноса, отдельно или в виде части той же пищевой композиции или состава, или лекарства. В дополнительных осуществлениях эффективное количество можно вводить или принимать в течение определенного периода времени после приема большей части или всего субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. Возможны комбинации вышеописанных вариантов, так что эффективное количество вводят или принимают до, во время или после приема или введения субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. Общее эффективное количество можно вводить или принимать в виде одной или более порции или дозы и эффективное количество можно вводить или принимать более одного раза до, во время или после приема субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. По многим сображениям предпочтительно вводить или принимать эффективное количество не позднеее, чем примерно за 60-120 мин до или после приема или введения субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. Предпочтительно вводить эффективное количество, например, орально, в течение периода из 1, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50 или 55 мин или любого промежуточного значения в течение менее примерно часа до приема или введения субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. В других осуществлениях эффективное количество вводят или применяют в течение 60, 70, 80 или 90 мин или менее до приема или введения субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. В дополнительном осуществлении эффективное количество можно принимать в течение 100, 110 или даже 2 часов до приема или введения субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. Определенное воздействие может иметь место при введении вне этого примерно 2-часового промежутка времени до и после приема или введения субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса субстрата, однако, специалист в данной области техники поймет, что возможные преимущества уменьшаются по мере того, как время приема далеко выходит за пределы этого интервала.

Термин «антибиотик» означает любой антибиотик, способный переноситься белками переносчиками пептидов.

Термин «животное» означает любое животное, которое может получить преимущество от одной или более из числа композиций и способов настоящего изобретения, конкретно животное, которое может получить преимущество от способов и композиций, применимых для усиления, улучшения или увеличения in vivo абсорбции, переноса, поглощения, ассимиляции или т.п. ди-, три- и других олигопептидов, пептидомиметиков, включая сложные эфиры аминокислот лекарств или пролекарств, субстраты белков интестинального переноса олигопепидов, конкретно таких белков переноса олигопептидов, которые расположены в желудочно-кишечном тракте животного и активность которых усиливается, стимулируется или т.п. мелатонином или отдельными другими пептидами или гормонами. Так, изобретение относится к любому животному, предпочтительно, к млекопитающему. Если не указано обратное или не ясно из контекста, термин «животное» или «млекопитающее здесь включает человека. Термин «животное» применяется в широком смысле и означает человека или других животных, включая птиц, коров, собак, лошадей, кошек, хикрин (hircine), волков, мышей, овец и свиней. «Домашнее животное», как применяется здесь, означает любое одомашненное животное и включает без ограничений собак, кошек, кроликов, морских свинок, хорьков, хомяков, мышей, песчанок, лошадей, коров, коз, овец, ослов, свиней и т.п. Отдельные осуществления, в которых специально отмечено, что человек исключается, или это ясно из контекста, могут быть предпочтительными здесь. В отдельных осуществлениях предпочтительны домашние животные, т.е. кошки и собаки.

Термин «старение» означает, что животное достигло возраста, составляющего примерно 50% его ожидаемой продолжительности жизни, т.е. 50% ожидаемой продолжительности жизни для животного данного типа, породы, вида и т.д. В предпочтительном осуществлении стареющее животное достигло возраста, составляющего по меньшей мере 60%, 66,6%, 70%, 75% или 80%) своей ожидаемой или расчетной продолжительности жизни по оценкам для соответствующего типа, породы, вида и т.п.

Термин «пища» или «пищевая композиция» означает продукт или композицию, предназначенные для поедания животным, включая человека, и предоставляющие животному питательные вещества. Термин «пища» включает любую пищу, корм, закуску, пищевую добавку, угощение, пищевой заменитель, предназначенный для человека или другого животного. «Пища» охватывает такие подукты в любой форме, твердые, жидкие, гели или их смсеси и комбинации. «Пища для животных» включает пищу или корм, предназначенные для любого одомашенного или дикого вида. В предпочтительных осуществлениях пища для животного представляет полноценную по питательным веществам пищевую композицию, например, гранулированную, прессованную или сухую пищу. Примеры такой пищи для животных включают прессованную пищу для домашних животных, например, корм для собак или кошек.

Термин «введение» включает самовведение в добавление к введению другому животному, например ассистент может вводить пищу, композицию, медикамент или т.п. домашнему животному. Ассистент может также глотать или принимать пищу, композицию, медикамент или т.п., таким образом вводя этот продукт, композицию или медикамент самому себе. Хотя введение любым приемлемым способом охватывается данным описанием, пероральное введение в настоящее время предпочтительно для многих осуществлений. Предпочтительно также, чтобы субстрат или соединение, предназначенные для абсорбции или переноса, вводились перорально, например, употреблялись в виде пищи, напитка, пищевой добавки. Введение может происходить на регулярной основе или долговременно.

Термин «регулярно» по отношению к введению эффективного количества при осуществлении способов, представленных в настоящем изобретении, или по отношению к введению композиций, представленных здесь, означает, что введение независимо от того, происходит оно до, одновременно или после приема субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса, может периодически повторяться. Так, введение может происходить, по меньшей мере, раз в день или даже дважды, трижды или большее число раз в день, например, при каждом приеме пищи (кормлении). Регулярный прием может означать введение эффективного количества по меньшей мере менее часто, например, два или три раза в неделю или даже раз в неделю. Предпочтительно, введение эффективного количества, например, мелатонина, происходит, по меньшей мере, так же часто, как прием субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. Более частое дозирование или прием, например, два или три раза в неделю, предпочтительно в отдельных осуществлениях. Одно осуществление характеризуется режимом введения, включающим, по меньшей мере, однократное ежедневное введение эффективного количества, даже когда прием субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса, происходит реже, чем раз в день, или даже время от времени, как определено выше.

Термин «долговременное введение» означает периоды повторного введения или приема долее одного месяца в связи с повторным приемом субстрата или соединения, предназначенного для абсорбции или переноса. Периоды времени дольше двух, трех или четырех месяцев предпочтительны в определенных осуществлениях, например, когда отдельные животные нуждаются в оптимальном белковом/аминокислотном питании. Например, стареющие или рабочие животные, которые должны поддерживать или создавать мышечную массу или бороться с катаболическими процессами, приводящими к уменьшению или деградации белков мышц. Также предпочтительными являются более продолжительные периоды времени, включающие более 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев, особенно для популяций животных, которые могут выиграть от долговременного введения, включая стареющих животных и животных с нарушениями усвоения пищи или желудочно-кишечными заболеваниями, например, нарушениями всасывания (мальабсорбционными нарушениями). Периоды времени более 11 месяцев или 1 года также применяются, как и более долговременное введение, превышающее 1, 2, 3 или более лет.

Термин «пероральное введение» или «введенный перорально» означает, что животное заглатывает или человеку предписано кормить или он кормит животное одной или более композицией, описанной здесь. Когда человеку предписано кормить композицией, предписание может инструктировать и/или информировать человека о том, что применение композиции может и/или будет предоставлять соответствующее преимущество, например, усиление абсорбции, переноса, поглощения или ассимиляции. В отдельных осуществлениях результат как таковой представляет собой улучшенное белковое питание животного благодаря улучшенной, увеличенной или опитимизированной ассимиляции аминокислот. В других осуществлениях ожидаемое преимущество представляет собой улучшенную доставку медикамента больному животному или ткани, или органу животного. Инструкция по применению может быть устной (например, устной инструкцией терапевта, ветиринара или другого специалиста в области здоровья, или она может объявляться по радио или телевидению (например, реклама), или может быть письменной инструкцией (т.е. письменная инструкция, например, терапевта, ветеринара или другого специалиста в области здоровья (например, рецепт), специалиста по продаже или организации (например, рекламные брошюры, проспекты или другие инструктирующие печатные материалы), полученной через письменные средства массовой информации (например, интернет, электронная почта, интернетовские сайты или другие относящиеся к компьютерам пути передачи информации) и/или связанной с упаковкой, относящейся к композиции (например, ярлык, наличествующий на контейнере с композицией) или их комбинацией (например, ярлык или вкладыш при упаковке с инструкцией, отправляющей на интернетовский сайт за дальнейшей информацией).

Термин «физическая активность» включает любую активность, которая при выполнении животным имеет тенденцию уменьшать или понижать уровень гликогена в печени и/или мышце. «Интенсивная физическая активность» представляет собой физическую активность, которая при выполнении в течение длительных периодов времени или с достаточной частотой, или без необходимого отдыха имеет тенденцию значительно или полностью истощать гликоген в печени и/или мышце. Специалист в данной области техники поймет, что тенденция любой активности к частичному, значительному или полному истощению гликогена является функцией как продолжительности, так и интенсивности данной активности. Необходимое количество времени (продолжительность) варьирует в зависимости от интенсивности, которая может быть функцией типа физической активности, количества устойчивости или количества необходимой мышечной работы, того, требует ли активность применения большой или малой группы мышц или всего тела, скорости, с которой активность осуществляется и т.п. Очевидно, что большинство видов физической активности могут быть интенсивными при выполнении в течение достаточно долгого времени или с достаточным усердием. Примеры физической активности включают различные типы работы, игр, упражнений, поддержания формы, развития или улучшения физической формы, реабилитацию, прогулку, бег (или другие способы или скорости самопередвижения), соревновательные или несоревновательные виды спорта и сходные активности. Многие биологические функции или процессы также могут нуждаться в физической активности, как применяется здесь, включая деторождение и ответ “flight or flight” (например, стрессовый ответ) на физические или психологические факторы стресса, ранение и/или выздоровление от травмы, инфекции и т.п. и многие другие биологические активности. Специалист в данной области понимает, что из-за таких факторов, как генетические различия, адаптация, ответ на закаливание и т.п. физическая активность не может быть одинаково интенсивной для двух разных животных и поэтому обычно предпочтительны контролируемые исследования и объективные измерения (по возможности) для отдельных примеров или воспринимаемых усилий в качестве меры того, является ли конкретная активность интенсивной, или того, оказала ли влияние на восстановление конкретная композиция или способ.

Термин «упражнение» означает тип физической активности, выполняемой животным или той, которую его заставляют выполнять, с конкретной целью, такой как общее состояние здоровья, поддержание формы, поддержание веса, улучшение конкретного аспекта здоровья или формы, развитие силы, улучшение физических способностей или комплекса навыков, улучшение функции, реабилитация после ранения и т.п. Упражнение можно выполнять на регулярной основе, например, ежедневно, раз в неделю или два раза в неделю. Частота упражнений менее раза в неделю считается «выполняемым время от времени» упражнением. Другие схемы проведения упражнений также рассматриваются и охватываются данной заявкой.

Термин «в сочетании с» или «в сочетании» означает, что усиливающий агент, например, композиция для усиления или увеличения абсорбции, переноса, поглощения или ассмимиляции соединения через интестинальные транспортные белки или пищевая композиция, медикамент, лекарство или другое соединение или композиция, описанные здесь в качестве оказывающих такое воздействие, вводят животному (1) вместе с пищевой композицией или (2) отдельно в то же время или с другой частотой с применением такого же или другого пути введения примерно в то же время или периодически. «Периодически» означает, что агент вводят по схеме введения, приемлемой для конкретного агента, и что пищу дают животному как обычно принято для соответствующего животного. «Примерно в то же время» обычно означает, что композицию для усиления абсорбции или переноса вводят в то же время или в течение примерно 2 часов относительно введения или приема субстрата или соединения, предназначенных для абсорбции или переноса. «В сочетании» конкретно включает схемы введения, где усиливающий агент, композицию, пищу или т.п. для усиления абсорбции, переноса, поглощения или ассимиляции, как описано выше, вводят в течение определенного, предписанного или необходимого периода времени и введение проводят в течение определенного периода времени до, во время или после введения или приема субстрата или соединение, предназначенные для абсорбции или переноса, включая регулярное или долговременное введение. Предпочтительно, интервал времени составляет примерно от 60 до 120 мин до начала и после завершения введения или приема субстрата или соединение, которое надлежит абсорбировать или перенести.

Термин «единая (одна) упаковка» означает, что компоненты набора объединены физически в одном или более контейнере и считаются единым целым для производства, распределения, продажи и применения. Контейнеры включают, не ограничиваясь этим, пакеты, коробки или картонки, бутыли, упаковки любого типа или дизайна, или материала, плотно завернутые в пленку (over-wrap, shrink-wrap), являющиеся принадлежностью компоненты (например, пришитые скрепкой, приклеенные и т.п.) или комбинации любых вышеописанных. Например, набор в единой упаковке может содержать контейнеры с индивидуальными композициями и/или пищевыми композициями, физически связанные так, что они представляют единое целое для изготовления, распределения, продажи или применения. Единая упаковка может включать контейнер с мелатонином, одним или более пептидом или пептидомиметиком и т.п., физически связанные так, что они представляют собой единое целое для изготовления, распределения, продажи или применения.

Тер