Фармацевтически приемлемые соли 2-{4-[(3s)-пиперидин-3-ил]фенил}-2н-индазол-7-карбоксамида

Фармацевтически приемлемые соли 2-{4-[(3s)-пиперидин-3-ил]фенил}-2н-индазол-7-карбоксамида

Реферат

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям амидзамещенного индазола, которые являются ингибиторами фермента поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP), ранее известной как поли-АДФ-рибозосинтаза и поли-АДФ-рибозилтрансфераза. Соединения по настоящему изобретению применимы как монотерапия при опухолях со специфическими дефектами в путях репарации ДНК и в качестве усилителей некоторых повреждающих ДНК средств, таких как противораковые средства и лучевая терапия. Кроме того, соединения по настоящему изобретению применимы для уменьшения клеточного некроза (при ударе и инфаркте миокарда), воспалении с отрицательной регуляцией и повреждении ткани, лечении ретровирусных инфекций и для защиты от токсичности химиотерапии.

Поли(АДФ-рибоза)полимераза (PARP) составляет суперсемейство из восемнадцати белков, содержащих каталитические домены PARP (Bioassays (2004), 26: 1148). Такие белки включают PARP-1, PARP-2, PARP-3, танкиразу-1, танкиразу-2, vaultPARP и TiPARP. Являющийся основой член семейства PARP-1 состоит из трех основных доменов: амино(N)-концевого ДНК-связывающего домена (DBD), содержащего два цинковых фингера, аутомодификационного домена и карбокси(С)-концевого каталитического домена.

PARP являются ядерными и цитоплазматическими ферментами, которые расщепляют NAD⁺ до никотинамида и АДФ-рибозы с образованием длинных и разветвленных полимеров АДФ-рибозы на белках-мишенях, включая топоизомеразы, гистоны и саму PARP (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998), 245: 1-10).

Поли-АДФ-рибозилирование вовлекается в некоторые биологические процессы, в том числе, репарацию ДНК, транскрипцию генов, развитие клеточного цикла, гибель клетки, функции хроматина и геномную устойчивость.

Показано, что каталитическая активность PARP-1 и PARP-2 быстро стимулируется разрывами цепи ДНК (см. Pharmacological Research (2005), 52: 25-33). В ответ на повреждение ДНК PARP-1 связывается с отдельными и двойными никами ДНК. При нормальных физиологических состояниях активность PARP минимальна, однако после повреждения ДНК происходит немедленная активация активности PARP до 500 крат. Как PARP-1, так и PARP-2 детектируют разрывы в цепи ДНК, действующие как ник-сенсоры, обеспечивая быструю передачу сигналов для начала транскрипции и рекрутинга ферментов, требуемых для репарации ДНК в месте повреждения. Так как лучевая терапия и многие химиотерапевтические подходы к лечению рака действуют посредством вызывания повреждений ДНК, ингибиторы PARP применимы в качестве хемо- и радиосенсибилизаторов для лечения рака. Сообщается, что ингибиторы PARP эффективны при радиосенсибилизации гипоксических опухолевых клеток (US 5032617, US 5215738 и US 5041653).

Большая часть биологических действий PARP относится к такому процессу поли-АДФ-рибозилирования, который влияет на свойства и функцию белков-мишеней; к олигомерам PAR, которые, когда отщепляются от поли-АДФ-рибозилированных белков, предоставляют различные клеточные действия; физической ассоциации PARP с ядерными белками с образованием функциональных комплексов; и снижению клеточного уровния его субстрата NAD⁺ (Nature Review (2005), 4: 421-440).

Помимо участия в репарации ДНК PARP также может действовать как медиатор гибели клеток. Ее избыточная активация при патологических состояниях, таких как ишемия и реперфузионное повреждение, может привести к существенному истощению внутриклеточного NAD⁺, которое может привести к ухудшению некоторых NAD⁺-зависимых путей метаболизма и, в результате, гибели клеток (см. Pharmacological Research (2005), 52: 44-59). В результате активации PARP уровни NAD⁺ существенно снижаются. Экстенсивная активация PARP ведет к серьезному истощению NAD⁺ в клетках, страдающих от массивного повреждения ДНК. Короткое время полужизни поли-АДФ-рибозы приводит к высокой скорости метаболизма, как только поли-АДФ-рибоза образуется, она быстро разрушается конститутивно активной поли-АДФ-рибозогликогидролазой (PARG). PARP и PARG образуют цикл, который превращает большое количество NAD⁺ в АДФ-рибозу, вызывая падение NAD⁺ и АТФ до уровня ниже 20% от нормального уровня. Такое развитие событий особенно пагубно во время ишемии, когда депривация кислорода уже однозначно поставила под угрозу выработку клеточной энергии. Предполагается, что существенное образование свободных радикалов во время реперфузии является основной причиной повреждения ткани. Частично падение АТФ, которое типично происходит во многих органах при ишемии и реперфузии, можно связать с истощением NAD⁺ из-за метаболизма поли-АДФ-рибозы. Таким образом, ожидается, что ингибирование PARP сохранит уровень клеточной энергии, причем посредством этого потенцируется выживание ишемических тканей после инсульта. Поэтому соединения, которые являются ингибиторами PARP, пригодны для лечения состояний, являющихся результатом опосредованной PARP гибели клеток, включая неврологические состояния, такие как удар, травма и болезнь Паркинсона.

Ингибиторы PARP описаны как применимые для специфического киллинга опухолей с дефицитом BRCA-1 и BRCA-2 (Nature (2005), 434: 913-916 и 917-921; и Cancer Biology & Therapy (2005), 4: 934-936).

Показано, что ингибиторы PARP повышают эффективность противораковых средств (Pharmacological Research (2005), 52: 25-33), в том числе, соединений платины, таких как цисплатин и карбоплатин (Cancer Chemother. Pharmacol. (1993), 33: 157-162, и Mol. Cancer Ther. (2003), 2: 371-382). Также показано, что ингибиторы PARP повышают противоопухолевую активность ингибиторов топоизомеразы I, таких как иринотекан и топотекан (Mol. Cancer Ther. (2003), 2: 371-382; и Clin. Cancer Res. (2000), 6: 2860-2867), и это показано in vivo на моделях (J. Natl. Cancer Inst. (2004), 96: 56-67).

Показано, что ингибиторы PARP восстанавливают восприимчивость к цитотоксическому и антипролиферативному действию темозоломида (TMZ) (см. Curr. Med. Chem. (2002), 9: 1285-1301; и Med. Chem. Rev. Online (2004), 1: 144-150). Это показано на ряде моделей in vitro (Br. J. Cancer (1995), 72: 849-856; Br. J. Cancer (1996), 74: 1030-1036; Mol. Pharmacol. (1997), 52: 249-258; Leukemia (1999), 13: 901-909; Glia (2002), 40: 44-54; и Clin. Cancer Res. (2000), 6: 2860-2867 и (2004), 10: 881-889); и на моделях in vivo (Blood (2002), 99: 2241-2244; Clin. Cancer Res. (2003), 9: 5370-5379, и J. Natl. Cancer Inst. (2004), 96: 56-67). Также показано, что ингибиторы PARP предотвращают появление некроза, вызываемого селективными N3-аденинметилирующими средствами, такими как MeOSO₂(CH₂)-лекситропсин (Me-Lex) (Pharmacological Research (2005), 52: 25-33).

Также показано, что ингибиторы PARP действуют как сенсибилизаторы облучения. Сообщается, что ингибиторы PARP эффективны при радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток и эффективны для предотвращения восстановления опухолевых клеток после потенциально летального (Br. J. Cancer (1984), 49(Suppl. VI): 34-42; и Int. J. Radiat. Bioi. (1999), 75: 91-100) и сублетального (Clin. Oncol. (2004), 16(1): 29-30) повреждения ДНК после лучевой терапии, преимущественно, за счет их способности предотвращать повторное соединение разрыва цепи ДНК и путем воздействия на некоторые пути передачи сигналов повреждения ДНК.

Также показано, что ингибиторы PARP применимы для лечения острых и хронических болезней сердца (см. Pharmacological Research (2005), 52: 34-43). Например, показано, что однократные инъекции ингибиторов PARP уменьшают размер инфаркта, вызванного ишемией и реперфузией сердечной или скелетной мышцы у кроликов. В таких исследованиях однократная инъекция 3-аминобензамида (10 мг/кг) или за одну минуту до окклюзии или за одну минуту до реперфузии, вызывает схожее уменьшение размера инфаркта сердца (32-42%), в то время как другой ингибитор PARP 1,5-дигидроксиизохинолин (1 мг/кг) уменьшает размер инфаркта в сравнимой степени (38-48%). Такие результаты делают разумным предположение, что ингибиторы PARP могут заранее спасать от ишемии сердца или реперфузионного повреждения ткани скелетной мышцы (PNAS (1997), 94: 679-683). Также сообщается о подобных наблюдениях на свиньях (Eur. J. Pharmacol. (1998), 359: 143-150; и Ann. Thorac. Surg. (2002), 73: 575-581) и собаках (Shock. (2004), 21: 426-32).

Ингибиторы PARP показаны как применимые для лечения некоторых сосудистых заболеваний, септического шока, ишемического повреждения и нейротоксичности (Biochem. Biophys. Acta (1989), 1014: 1-7; J. Clin. Invest. (1997), 100: 723-735). Повреждение ДНК кислородными радикалами, которое приводит к разрушению цепи в ДНК, которое впоследствии распознается PARP, как показали исследования ингибиторов PARP, является главным фактором, вносящим вклад в такие болезненные состояния (J. Neurosci. Res. (1994), 39: 38-46, и PNAS (1996), 93: 4688-4692). Также показано, что PARP играет некую роль в патогенезе геморрагического шока (PNAS (2000), 97: 10203-10208).

Ингибиторы PARP показаны как применимые для лечения воспалительных заболеваний (см. Pharmacological Research (2005), 52: 72-82 и 83-92).

Также показано, что действительная вирусная инфекция клеток млекопитающих блокируется посредством ингибирования активности PARP. Показано, что такое ингибирование рекомбинантных ретровирусных инфекций происходит в различных типах клеток (J. Virology (1996), 70(6): 3992-4000). Также разработаны ингибиторы PARP для применения в противовирусной терапии и при лечении рака (WO 91/18591).

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что ингибиторы PARP можно использовать для лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний, таких как диабет типа I и осложнения диабета (Pharmacological Research (2005), 52: 60-71).

Ингибирование PARP представляется как отсрочка появления признаков старения фибробластов человека (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994), 201(2): 665-672, и Pharmacological Research (2005), 52: 93-99). Это может быть связано с ролью, которую PARP играет в регуляции функции теломеров (Nature Gen, (1999), 23(1): 76-80).

Значительное большинство современных ингибиторов PARP взаимодействует с никотинамидсвязывающим доменом фермента и ведет себя как конкурентные ингибиторы в отношении NAD⁺ (Expert Opin. Ther. Patents (2004), 14: 1531-1551). Структурные аналоги никотинамида, такие как бензамид и производные, находятся среди первых соединений, исследованных как ингибиторы PARP. Однако такие молекулы имеют слабую ингибирующую активность и обладают другими действиями, не имеющими отношения к ингибированию PARP. Таким образом, существует потребность в обеспечении сильными ингибиторами фермента PARP.

Ранее описаны структурно родственные ингибиторы PARP. В WO 1999/59973 раскрываются амидзамещенные бензольные циклы, конденсированные с 5-членными гетероароматическими циклами; в WO 2001/85687 раскрываются амидзамещенные индолы; в WO 1997/04771, WO 2000/26192, WO 2000/32579, WO 2000/64878, WO 2000/68206, WO 2001/21615, WO 2002/068407, WO 2003/106430 и WO 2004/096793 раскрываются амидзамещенные бензоимидазолы; в WO 2000/29384 раскрываются амидзамещенные бензоимидазолы и индолы; и в ЕР 0879820 раскрываются амидзамещенные бензоксазолы. Структурно родственные индазолкарбоксамиды также раскрываются в WO 2007/113596 и WO 07/113596.

Теперь неожиданно обнаружено, что амидзамещенные индазолы по настоящему изобретению показывают особенно высокие уровни ингибирования активности поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP). Так, соединения по настоящему изобретению особенно применимы в качестве ингибиторов PARP-1 и/или PARP-2. Они также показывают особенно хорошие уровни клеточной активности, демонстрируя хорошее антипролиферативное действие в клеточных линиях с дефицитом BRCA1 и BRCA2.

Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединения формулы I

2-{4-[(3S)-Пиперидин-3-ил]фенил}-2Н-индазол-7-карбоксамид

Особыми соединениями по настоящему изобретению являются

4-метилбензолсульфонат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния;

сульфат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния;

бензолсульфат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния;

фумарат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния;

сукцинат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния

и их стереоизомеры и таутомеры.

Особым соединением по настоящему изобретению является 4-метилбензолсульфонат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния или его стереоизомер или таутомер.

Особым соединением по настоящему изобретению является сульфат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния или его стереоизомер или таутомер.

Особым соединением по настоящему изобретению является бензолсульфат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния или его стереоизомер или таутомер.

Особым соединением по настоящему изобретению является фумарат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния или его стереоизомер или таутомер.

Особым соединением по настоящему изобретению является сукцинат (3S)-3-{4-[7-(аминокарбонил)-2Н-индазол-2-ил]фенил}пиперидиния или его стереоизомер или таутомер.

Настоящее изобретение также включает в свой объем N-оксиды соединений. Вообще, такие N-оксиды могут образовываться по любому доступному атому азота. N-Оксиды можно получить обычными способами, такими как взаимодействие соединений с оксоном в присутствии влажного оксида алюминия.

Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений. Вообще, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются in vivo в требуемые соединения. Удобные процедуры отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в «Design of Prodrugs», ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Пролекарство может представлять собой фармакологически неактивное производное биологически активного вещества («исходного лекарственного средства» или «исходной молекулы»), которое требует трансформации в организме для того, чтобы высвободилось активное лекарственное средство, и которое имеет улучшенные свойства для доставки по сравнению с исходной молекулой лекарственного средства. Трансформация in vivo может являться, например, результатом определенного метаболического процесса, такого как химический или ферментативный гидролиз эфира карбоновой, фосфорной или серной кислоты, или восстановление или окисление чувствительной функциональной группы.

Настоящее изобретение включает в свой объем сольваты соединений, например, гидраты.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры, хиральные оси и хиральные плоскости (описанные в E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons. New York, 1994, pages 1119-1190) и встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных диастереомеров, всех возможных изомеров и их смесей, в том числе, оптических изомеров, причем все такие стереоизомеры включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединения, раскрытые в данном описании, могут существовать в виде таутомеров, и обе таутомерные формы включены и охватываются объемом изобретеня, даже если отображена только одна таутомерная структура.

Соединения могут существовать в различных изомерных формах, которые все охватываются настоящим изобретением.

Соединения могут существовать в ряде различных полиморфных форм.

Свободное основание соединения по настоящему изобретению может быть протонировано по атому(ам) N аминогруппы и/или N-содержащей гетероциклической группы с образованием соли. Термин «свободное основание» относится к аминам в несолевой форме. Свободную форму определенной соли описанных соединений можно выделить с использованием методов, известных в технике. Например, свободную форму можно регенерировать обработкой соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как рабавленный водный раствор NaOH, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Свободные формы иногда могут отличаться от их соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но соли кислот и оснований в других отношениях фармацевтически эквивалентны их соответствующим свободным формам для целей изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли можно синтезировать из соединения формулы I, которые содержат основные группы, обычными химическими способами. Как правило, соли основных соединений получают или ионообменной хроматографией или взаимодействием свободного основания со стехиометрическим количеством или с избытком желательной солеобразующей неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе или различных комбинациях растворителей.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получить из соединений формулы I взаимодействием с неорганической, органической или полимерной кислотой. Например, обычные нетоксичные соли включают соли, образованные с такими кислотами, как толуолсульфоновая кислота, серная кислота, бензолсульфоновая кислота, фумаровая кислота или янтарная кислота, в особенности, с толуолсульфоновой кислотой.

Предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль по данному изобретению содержит 1 эквивалент соединения формулы (I) и 1, 2 или 3 эквивалента кислоты. В одном воплощении фармацевтически приемлемая соль по данному изобретению содержит 2 эквивалента соединения формулы (I) и 1 эквивалент кислоты.

Термин «толуолсульфоновая кислота» может быть использован как взаимозаменяющий термина «4-метилбензолсульфоновая кислота», и толуолсульфонаты также могут называться солями тозилатами.

Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей полнее описано в Berg et al. (1977), J. Pharm. Sci., «Pharmaceutical Salts», 66: 1-19.

Также следует отметить, что соединения по настоящему изобретению являются потенциально внутренними солями или цвиттер-ионами, так как в физиологических условиях депротонированная кислотная группа в соединении, такая как карбоксильная группа, может представлять собой анион, и такой электронный заряд затем может быть разбалансирован внутри против катионного заряда протонированной или алкилированной щелочной группы, такой как четвертичный атом азота.

Соединения по изобретению можно использовать в способе лечения организма человека или животного методами терапии.

Изобретение относится к соединениям для применения при лечении или предупреждении состояний, которые можно облегчить посредством ингибирования поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) (см., например, Nature Review Drug Discovery (2005), 4: 421-440).

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения состояний, которые можно облегчить посредством ингибирования поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения состояний, которые можно облегчить посредством ингибирования поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP), включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Ингибиторы PARP по настоящему изобретению применимы для лечения заболеваний, описанных в WO 2005/082368.

Соединения по изобретению применимы для лечения воспалительных заболеваний, включая состояния, являющиеся, например, результатом отторжения трансплантатов органов; хронические заболевания суставов, включая артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и заболевания костной ткани, связанные с повышенной резорбцией костей; воспалительные заболевания кишечника, такие как илеит, специфический язвенный колит, синдром Барретта и болезнь Крона; воспалительные заболевания легких, такие как астма, респираторный дистерсс-синдром взрослых и хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей; воспалительные заболевания глаз, включая дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатический офтальмит и эндофтальмит; хронические заболевания десен, включая гингивит и периодонтит; туберкулез; лепру; воспалительные заболевания почек, включая уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные заболевания кожи, включая склеродермию, псориаз и экзему; воспалительные заболевания центральной нервной системы, включая хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеяный склероз, нейродегенерацию, связанную со СПИДом, и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный, и аутоиммунный энцефалит; диабетические осложнения, включая, но не ограничиваясь перечисленным, иммуннокомплексный васкулит, системную красную волчанку (SLE); воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолистеринемия и атеросклероз; а также различные другие заболевания, которые могут иметь воспалительные компоненты, включая преэклампсию, хроническую печеночную недостаточность, травму головного и спинного мозга и синдром множественной дисфункции органов (MODS) (множественная недостаточность органов (MOF)). Воспалительное заболевание также может представлять собой системное воспаление организма, примерами которого являются шок, вызванный грам-положительными или грам-отрицательными бактериями, геморрагический или анафилактический шок или шок, вызванный противораковой химиотерапией в ответ на провоспалительные цитокины, например, шок, связанный с провоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим средством, которое вводят как лечение в случае рака.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Соединения по изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения реперфузионных повреждений, являющихся результатом естественно встречающихся эпизодов и в ходе хирургической процедуры, таких как интестинальное реперфузионное повреждение; миокардиальное реперфузионное повреждение; реперфузионного повреждения, являющегося результатом операции с аппаратом искусственного кровообращения, операции по репарации аневризмы аорты, операции каротидной эндартерэктомии или геморрагического шока; и повреждения из-за реоксигенации в результате трансплантации органов, таких как сердце, легкое, печень, почка, поджелудочная железа, кишка и роговица.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения реперфузионных повреждений.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения реперфузионных повреждений, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Соединения по изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения ишемических состояний, включая состояния, являющиеся результатом пересадки органов, такие как стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, ишемия сердца, ишемия печени, ишемия брыжеечной артерии, ишемия кишечника, тяжелая ишемия конечностей, хроническая тяжелая ишемия конечностей, церебральная ишемия, острая ишемия сердца, ишемическая болезнь почек, септический шок и ишемическая болезнь центральной нервной системы, такая как удар или церебральная ишемия.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения ишемических состояний.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения ишемических состояний, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения удара.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения удара, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения хронической или острой почечной недостаточности.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения почечной недостаточности.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения почечной недостаточности, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения сосудистых заболеваний иных, чем сердечно-сосудистые заболевания, таких как периферическая окклюзия артерии, облетерирующий тромбангиит, болезнь и феномен Рейно, акроцианоз, эритромелалгия, варикозное расширение вен, артериовенозная фистула, лимфедема и жировой отек.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения сосудистых заболеваний иных, чем сердечно-сосудистые заболевания.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения сосудистых заболеваний иных, чем сердечно-сосудистые заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз, застойная сердечная недостаточность, циркуляторный шок, кардиомиопатия, пересадка сердца, инфаркт миокарда и сердечная аритмия, такая как фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, трепетание предсердий и пароксизмальная предсердная тахикардия.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения сахарного диабета, включая диабет типа I (инсулинзависимый сахарный диабет), типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет), гестационный диабет, аутоиммунный диабет, инсулинопатии, диабет из-за заболевания поджелудочной железы, диабет, ассоциированный с другими эндокринными заболеваниями (такими как синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, первичный альдостеронизм или соматостатинома), синдром инсулинорезистентности типа А, синдром инсулинорезистентности типа В, липатрофный диабет и диабет, вызванный клеточными токсинами. Соединения по данному изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения диабетических осложнений, таких как диабетическая катаракта, глаукома, ретинопатия, нефропатия (такая как микроальбуминурия и прогрессирующая диабетическая нефропатия), полиневропатия, гангрена ног, атеросклеротическая болезнь коронарной артерии, периферическая артериальная болезнь, некетозная гипергликемическая-гиперосмотическая кома, мононевропатии, вегетативная невропатия, язвы ног, проблемы с суставами и кожные осложнения или осложнения слизистых оболочек (такие как инфекция, лишай, заражение грибами Candida или necrobiosis lipoidica diabeticorumpbesity), гиперлипидемия, гипертензия, синдром инсулинорезистентности, коронарная артериальная болезнь, ретинопатия, диабетическая невропатия, грибковая инфекция, бактериальная инфекция и кардиомиопатия.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения диабета.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения диабета, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения рака, включая солидные опухоли, такие как фибросаркома, миксосаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, хордома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, синовиома, мезотелиома, опухоль Юинга, лейомиосаркома, рабдамиосаркома, рак ободочной кисшки, колоректальный рак, рак почек, рак поджелудочной железы, костный рак, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак пищевода, рак желудка, рак ротовой полости, назальный рак, рак гортани, плоскоклеточная карцинома, безально-клеточный рак, аденокарцинома, карцинома потовых желез, карцинома сальных желез, папиллярная карцинома, папиллярная аденокарцинома, цистаденокарцинома, медуллярная карцинома, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, гепатома, карцинома желчных протоков, хориокарцинома, семинома, эмбриональная карцинома, опухоль Вильмса, цервикальный рак, рак яичка, мелкоклеточная карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, рак легких, эпителиальная карцинома, рак кожи, меланома, нейробластома и ретинобластома; онкозаболевания кровеносной системы, такие как острый лимфобластный лейкоз («ALL»), острый лимфобластный В-клеточный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, острый миелобластный лейкоз («AML»), острый промиелоидный лейкоз («APL»), острый монобластный лейкоз, острый эритролейкемический лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый не-лимфоцитарный лейкоз, острый недифференцированный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз («CML»), хронический лимфоцитарный лейкоз («CLL»), лейкемический ретикулез и множественная миелома; острые и хронические лейкозы, такие как лимфобластный, миелоидный, лимфоцитарный, миелоцитарный лейкозы; лимфомы, такие как болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и истинная полицитемия; онкозаболевания ЦНС и головного мозга, такие как глиома, пилоидная астроцитома, астроцитома, анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома, медуллобластома, краниофарингиома, эпендимома, пинеалома, гемангиобластома, невринома слухового нерва, олигодендроглиома, менингиома, вестибулярная шваннома, адкнома, метастазирующая опухоль головного мозга и спинномозговая опухоль.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения рака.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для лечения или предупреждения рака, дефицитного в отношении активности репарации DSB ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации (HR) (см. WO 2006/021801).

Путь HR-зависимой репарации DSB ДНК восстанавливает двухцепочечные разрывы (DSB) в ДНК через гомологические механизмы реформирования непрерывной спирали ДНК (Nat. Genet. (2001), 27(3): 247-254). Компоненты пути HR-зависимой репарации DSB ДНК включают, но не ограничиваются перечисленным, АТМ (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51 C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMC1 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBS1 (NM-002485), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 и RAD9. Другие белки, вовлеченные в путь HR-зависимой репарации DSB ДНК, включают регуляторные факторы, такие как EMSY (Cell (2003), 115: 523-535).

Рак, дефицитный в отношении HR-зависимой репарации DSB ДНК, может включать или содержать одну или несколько раковых клеток, которые имеют уменьшенную или аннулированную способность восстанавливать DSB ДНК по такому пути относительно нормальных клеток, т.е. путь активности HR-зависимой репарации DSB ДНК может быть урезан или отменен в одной или нескольких раковых клетках.

Активность одного или нескольких компонентов пути HR-зависимой репарации DSB ДНК может быть отменена в одной или нескольких раковых клетках индивидуума, имеющего рак, дефицитный в отношении HR-зависимой репарации DSB ДНК. Компоненты пути HR-зависимой репарации DSB ДНК хорошо охарактеризованы в технике (см., например, Science (2001), 291: 1284-1289) и включают компоненты, перечисленные выше.

Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения рака, дефицитного в отношении активности HR-зависимой репарации DSB ДНК.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения рака, дефицитного в отношении активности HR-зависимой репарации DSB ДНК, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I или композиции, включающей такую соль.

В одном воплощении раковые клетки являются дефицитными в отношении активности HR-зависимой репарации DSB ДНК одного или нескольких фенотипов, выбранных из АТМ (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51 C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMC1 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBS1 (NM-002485), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 и RAD9.

В другом воплощении раковые клетки имеют фенотип, дефицитный в отношении BRCA1 и/или BRCA2. Раковыке клетки с таким фенотипом могут быть дефицитными в отношении BRCA1 и/или BRCA2, т.е., экспрессия и/или активность BRCA1 и/или BRCA2 в раковых клетках может быть снижена или отменена, например, посредством мутации или полиморфизма в кодирующей нуклеиновой кислоте, или посредством амплификации, мутации или полиморфизма в гене, кодирующем регуляторный фактор, например, гене EMSY, который кодирует регуляторный фактор BRCA2 (Cell (2003), 115: 523-535).

BRCA1 и BRCA2 являются известными опухолевыми супрессорами, чьи аллели дикого типа часто утрачены в опухолях гетерозиготных носителей (Oncogene (2002), 21(58): 8981-93; Trends Mol. Med. (2002), 8(12): 571-6). Ассоциация мутаций BRCA1 и/или BRCA2 с раком молочной железы хорошо охарактеризована (Exp. Clin. Cancer Res. (2002), 21 (3 Suppl): 9-12). Также известно, что амплификация гена EMSY, который кодирует фактор связывания BRCA2, ассоциируется с раком молочной железы и раком яичников. Носители мутаций BRCA1 и/или BRCA2 также находятся в зоне повышенного риска появления рака яичников, предстательной железы и поджелудочной железы. Детекция вариации BRCA1 и BRCA2 хорошо известна в технике и описана, например, в ЕР 699754, ЕР 705903, Genet. Test (1992), 1:75-83; Cancer Treat. Res. (2002), 107: 29-59; Neoplasm (2003), 50(4): 246-50; Ceska Gynecol. (2003), 68(1): 11-16). Определение амплификации фактора связывания BRCA2 EMSY описано в Cell, 115: 523-535. Ингибиторы PARP показаны как применимые для специфического киллинга опухолей с дефицитом BRCA1 и BRCA2 (Nature (2005), 434: 913-916 и 917-920).

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I для применения при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения опухолей с дефицитом BRCA1 и BRCA2.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения опухолей с дефицитом BRCA1 и BRCA2, включающему введение пациенту, нуждаю