Новые ингибиторы фосфодиэстераз

Новые ингибиторы фосфодиэстераз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, проявляющим ингибирующее действие в отношении фосфодиэстераз, а также к их применению в качестве терапевтических средств при лечении воспалительных заболеваний и состояний.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фосфодиэстеразы являются ферментами, которые катализируют гидролиз циклического AMP и/или циклического GMP в клетках до 5'-AMP и 5-GMP, соответственно, и, вследствие этого, они имеют решающее значение для клеточного регулирования уровней cAMP и cGMP. Из 11 фосфодиэстераз, идентифицированных до настоящего времени, фосфодиэстераза (PDE) 4, PDE7 и PDE8 проявляют селективность в отношении cAMP. PDE4 является наиболее важным регулятором cAMP, экспрессируемого в иммунных и воспалительных клетках, например, нейтрофилах, макрофагах и T-лимфоцитах (Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp.3253-3262). Поскольку cAMP является ключевым вторичным мессенджером в модулировании воспалительных реакций, PDE4, как было обнаружено, регулирует воспалительные ответы клеток воспаления за счет модулирования провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF и LTB4. Поэтому ингибирование PDE4 становится привлекательной целью при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма, хронические обструктивные болезни легких (COPD), ревматоидный артрит, атопический дерматит, болезнь Крона и т.д. (M.D.Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp.1503-1519). Поскольку у пациентов с атопическим дерматитом (AD) наблюдается повышенная активность PDE, ингибирование PDE4 также, по-видимому, могло бы стать продуктивным способом лечения AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).

Семейство генов PDE4 состоит как минимум из четырех генов, а именно A, B, C и D, которые обладают высокой степенью гомологии (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы PDE4 дифференцированно экспрессируются в различных тканях и типах клеток. Так, например, PDE4B преимущественно экспрессируется в моноцитах и нейтрофилах, но не в коре головного мозга и эпителиальных клетках, тогда как PDE4D экспресируется в легких, коре головного мозга, мозжечке и T-клетках (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp.109-124). Было выдвинуто предположение, что ингибирование PDE4D в мозге связано с неблагоприятными эффектами, обнаруженными при клиническом введении ингибиторов PDE4, в первую очередь тошнотой и рвотой, в то время как ингибирование PDE4B связано с противовоспалительными эффектами (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). Однако разработанные до настоящего времени ингибиторы PDE, по-видимому, не являются специфичными для какой-либо из четырех изоформ PDE4.

Многочисленные ингибиторы PDE4 были исследованы с точки зрения их терапевтического действия при воспалительных заболеваниях, в первую очередь астме, воспалительных заболеваниях кишечника и COPD. Первый из них, а именно теофиллин, является слабым, неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, применяемым при лечении респираторных заболеваний, таких как астма и COPD. Тем не менее, лечение теофиллином приводит к появлению как легких, так и тяжелых побочных эффектов, например, аритмии и конвульсий, ограничивающих клиническое применение теофиллина (Kroegel and Foerster, смотрите выше). Поскольку фосфодиэстераза остается привлекательной мишенью для противовоспалительной терапии, было разработано и исследовано в клинических условиях несколько других, более селективных ингибиторов PDE4. Клиническая разработка многих ингибиторов PDE4 первого поколения, например, ролипрама, была прекращена из-за ограничивающих дозы побочных эффектов, в первую очередь тошноты и рвоты. В настоящее время проходят клинические испытания ингибиторов PDE4 второго поколения, обладающих значительно менее выраженными нежелательными эффектами (Houslay, смотрите выше).

Разработанные в последнее время ингибиторы PDE4 раскрыты, например, в EP 0771794 и EP 0943613. В WO 96/31476 раскрыты структурно различные 4-замещенные-3,5-дихлорпиридины, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы циклического AMP.

Существует постоянная потребность в разработке новых ингибиторов PDE4, которые имеют более благоприятное терапевтическое окно, т.е. меньшие неблагоприятные эффекты, при сохранении их терапевтического противовоспалительного действия. Обзор доклинических и клинических испытаний селективных ингибиторов PDE4, в том числе ингибиторов, предназначенных для лечения атопического дерматита и псориаза, был приведен недавно в Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новые соединения по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении PDE4 и могут применяться в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона и системная красная волчанка; заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, связанной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, шоком и цереброваскулярными заболеваниями, и т.п.; инсулин-резистентного диабета; язв; СПИДа и т.п.

Соединения по настоящему изобретению могут также оказаться полезными при профилактике, лечении и облегчении течения ряда заболеваний, например, кожных заболеваний или состояний, таких как пролиферативные и воспалительные кожные расстройства и, в частности, псориаз, воспаление эпидермиса, выпадение волос, атрофия кожи, атрофия кожи, вызванная стероидами, старение кожи, старение кожи под действием света, акне, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, аллергическая сыпь, зуд и экзема.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I),

где m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

где G и E независимо представляют собой серу, кислород, -N=, -N(R₅)- или -N(R₅)C(O)-, и

R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют ненасыщенный карбоцикл или гетероцикл, включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R₅)-, причем один или более атомов углерода в указанном ненасыщенном карбоцикле или гетероцикле необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R₄; или

где G и E независимо представляют собой серу, кислород, -N=, -N(R₅) или -N(R₅)C(O)-, и

R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенный карбоцикл, причем один или более атомов углерода в указанном насыщенном карбоцикле необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из заместителей R₄, при условии, что если G представляет собой кислород, оба коэффициента m и n не равны нулю, и при дополнительном условии, что если оба фрагмента G и E представляют собой атомы кислорода, сумма m и n равна шести или более;

R₃ представляет собой галоген, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, формил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил или аминокарбонил;

R₄ представляет собой водород, амино, тиоксо, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, галоген, оксо, тиа или гидрокси;

R₅ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, алкиламиносульфонил или аминосульфонил;

X представляет собой связь, -CH₂- или -NH-;

A представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R₄;

а также их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы (I) согласно данному выше определению в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или фармацевтически приемлемым носителем (носителями), необязательно, совместно с одним или более другими терапевтически активными соединениями (соединением).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединению, формулы (I) согласно данному выше определению, а также его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам, для применения в профилактике, лечении или облегчении течения кожных заболеваний или состояний, или же острых или хронических кожных язвенных расстройств.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения течения кожных заболеваний или состояний, или же острых или хронических кожных язвенных расстройств, где способ включает введение пациенту, страдающему как минимум одним из указанных расстройств, эффективного количества одного или более соединений формулы (I), согласно данному выше определению, а также их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов; необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или одним или более наполнителями и, необязательно, в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Имеется в виду, что термин «углеводородный радикал» означает радикал, содержащий только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей, кроме того, он может включать циклические фрагменты в сочетании с разветвленными или линейными фрагментами. Упомянутые углеводороды включают 1-20 атомов углерода, и предпочтительно содержат 1-12, например, 1-6, например, 1-4, например, 1-3, например, 1-2, атомов углерода. Данный термин охватывает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил, а также арил, арилалкил, которые определены ниже.

Имеется в виду, что термин «арил» означает остаток ароматических карбоциклов, включающих 6-20 атомов углерода, например, 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членных циклов, необязательно конденсированных карбоциклов, включающих как минимум один ароматический цикл, например, фенил, нафтил, инденил и инданил.

Имеется в виду, что термин «гетероарил» означает остаток ароматического гетероцикла, включающего 1-6 гетероатомов (выбранных из O, S и N) и 1-20 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, например, 1-5 гетероатомов и 1-3 атома углерода, в частности, 5- или 6-членные циклы с 1-4 гетероатомами, выбранными из O, S и N, или необязательно конденсированные бициклические системы с 1-4 гетероатомами, в которых как минимум один цикл является ароматическим, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил.

В контексте настоящего изобретения имеется в виду, что термин «алкил» означает радикал, полученный при удалении одного атома водорода из углеводорода. Упомянутый алкил включает 1-20, предпочтительно 1-12, например, 1-6, например, 1-4 атомов углерода. Этот термин включает подкласс нормальных алкилов (н-алкилов), вторичных и третичных алкилов, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Подразумевается, что термин «циклоалкил» означает остаток насыщенного циклоалкана, включающий 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода, в частности, 3-8 атомов углерода, например, 3-6 атомов углерода, включая конденсированные бициклические системы, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Имеется в виду, что термин «гетероциклоалкил» означает описанный выше остаток циклоалкана, в котором один или более атомов углерода заменены гетероатомами, включающий 1-19 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, содержащий помимо этого 1-6 гетероатомов, предпочтительно, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, которые могут быть необязательно связаны с одним или двумя атомами кислорода, например, [1,3]диоксол, оксетан, [1,3]диоксолан, [1,3]диоксан, тетрагидротиопиран, тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, тетрагидротиопиран-1-оксид, пиперидин, тетрагидротиофен, [1,3]дитиан, тиетан, [1,3]дитиан-1,3-диоксид или тиетан-1-оксид, или включающий конденсированную бициклическую систему с 1-4 гетероатомами, в которой как минимум один цикл содержит гетероатом, и другой цикл может являться, например, карбоциклом, например, изоиндолилом.

Имеется в виду, что термин «алкенил» означает моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил.

Имеется в виду, что термин «циклоалкенил» означает моно-, ди-, три- или тетраненасыщенные неароматические циклические углеводородные радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, включая конденсированные бициклические системы, как правило содержащие 3-10 атомов углерода, как, например, 3, 4 или 6 атомов углерода, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил.

Имеется в виду, что термин «гетероциклоалкенил» означает описанный выше остаток циклоалкена, в котором один или более атомов углерода заменены на гетроатомы, содержащий 1-19 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, включающий помимо этого 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, включая конденсированные бициклические системы с 1-4 гетероатомами, в которых как минимум один цикл содержит гетероатом, и другой цикл может являться, например, карбоциклом, например, дигидрофуранилом или 2,5-дигидро-1H-пирролилом.

Имеется в виду, что термин «арилалкил» означает определенный выше арильный радикал, ковалентно присоединенный к алкильной группе, например, бензил.

Имеется в виду, что термин «гетероарилалкил» означает определенный выше гетероарильный радикал, ковалентно связанный с алкильной группой.

Имеется в виду, что термин «алкинил» означает углеводородный радикал, содержащий 1-5 тройных связей C-C и 2-20 атомов углерода, как правило включающий 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, 2-4 атома углерода, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Имеется в виду, что термин «галоген» означает заместитель, относящийся к главной подгруппе 7-й группы периодической системы, например, фтор, хлор, бром и йод.

Имеется в виду, что термин «галогеналкил» означает определенную выше алкильную группу, замещенную одним или более определенными выше атомами галогенов, например, дифторметил.

Имеется в виду, что термин «гидроксиалкил» означает определенную выше алкильную группу, замещенную одной или более гидроксигруппами, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.

Имеется в виду, что термин «алкокси» означает радикал формулы -OR', в котором R' представляет собой алкил согласно данному выше определению, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.

Имеется в виду, что термин «алкоксикарбонил» означает радикал формулы -C(O)-O-R', где R' представляет собой алкил согласно данному выше определению, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.д.

Имеется в виду, что термин «алкилкарбонил» означает радикал формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкил согласно данному выше определению, например, этаноил, ацетил.

Имеется в виду, что термин «аминосульфонил» означает радикал формулы -S(O)₂-NR”, где R” соответствует данному выше определению, например, -SO₂Me.

Имеется в виду, что термин «гетероцикл» включает в себя приведенные выше определения определения гетероарила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкенила, дополнительно включая аннелированные циклические системы, образованные с другими гетероциклами или с циклическими углеводородами, например, 2,5-дигидробензо(b)диоксоцин, 2,3,5,8-тетрагидро-[1,4]диоксоцин, 5,8-дигидро-[1,4]диоксоцин.

Имеется в виду, что термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соли, полученные взаимодействием соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфамовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также могут быть получены взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммиак и т.п. или подходящими нетоксичными аминами, такими как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси производные низших алкиламинов, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин или бензиламины, например, N,N'-дибензилэтилендиамин, а также дибензиламин или L-аргинин, или L-лизином. Соли, полученные реакцией с подходящим основанием включают, не ограничиваясь указанными, соли натрия, соли холина, соли 2-(диметиламино)этанола, соли 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, соли L-лизина, соли N-(2-гидроксиэтил)пирролидина, соли этаноламина, соли калия, соли тетрабутиламмония, соли бензилтриметиламмония, соли цетилтриметиламмония, соли тетраметиламмония, соли тетрапропиламмония, соли трис(гидроксиметил)аминометана, соли N-метил-D-глюкамина, соли серебра, соли бензетония и соли триэтаноламина.

Имеется в виду, что термин «сольват» означает соединения, образованные взаимодействием между соединением, например, соединением формулы (I), и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанные соединения существуют в твердой форме. Если растворителем является вода, указанные соединения именуют гидратами.

Варианты осуществления настоящего изобретения

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения оба фрагмента E и G представляют собой кислород.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения оба коэффициента m и n равны единице.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения оба коэффициента m и n равны нулю.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклический фрагмент, включающий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N= и -N(R₅)-; причем один или более атомов углерода гетероциклического фрагмента необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R₄.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклический фрагмент, включающий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и -N(R₅)-; причем один или более атомов углерода гетероциклического фрагмента необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из числа заместителей R₄.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероциклический фрагмент, в частности, 6-членный гетероциклический фрагмент.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, указанный гетероциклический фрагмент представляет собой тетрагидропиран, оксетан, [1,3]диоксолан, [1,3]диоксан, тетрагидротиопиран, тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, тетрагидротиопиран-1-оксид, пиперидин, тетрагидротиофен, [1,3]-дитиан, тиетан, [1,3]-дитиан-1,3-диоксид, тиетан-1-оксид или тиетан-1,1-диоксид.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения гетероциклический фрагмент, образованный заместителями R₁ и R₂, а также атомом углерода, к которому они присоединены, включает один гетероатом или два гетероатома.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, гетероатом находится в положении 4 гетероциклического фрагмента. Этот гетероатом может являться, например, кислородом.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения гетероатом (гетероатомы) представляет/представляют собой кислород, серу, -S(O)- или -S(O)₂-.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения фрагмент A представляет собой гетероарил или гетероарилалкил.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения фрагмент A представляет собой пиридил, пиразинил или хинолил.

В других вариантах осуществления A может представлять собой фенил.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, фрагмент A замещен галогеном, в частности, хлором, фтором, бромом или йодом.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкил или галоген.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой метокси или этокси.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой -CH₂- или -NH-.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения A представляет собой 4-(3,5-дихлорпиридил).

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы (I) представлено формулой Ia или Ib

.

где X, A, G, E, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, m и n соответствуют данным выше определениям.

В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой -NH-, где R₃ представляет собой C_1-6 алкокси.

Настоящее изобретение охватывает все варианты осуществления, в которых X, A, G, E, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ скомбинированы любым образом, описанным в настоящей заявке.

В частности, соединения формулы (I) могут быть выбраны из одного из следующих соединений:

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-пиран]-4-ил)этанона (соединение 101),

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-пиран]-4-карбоксамида (соединение 102),

2-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-пиран]-4-ил)этанона (соединение 103),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-4',5'-дигидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,3'-(2H)-тиофен]-4-ил)этанона (соединение 104),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-пиперидин]-4-ил)этанона (соединение 105),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-1'-[метоксикарбонил]спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-пиперидин]-4-ил)этанона (соединение 106),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-1'-[метилсульфонил]спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-пиперидин]-4-ил)этанона (соединение 107),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-1'-ацетилспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-пиперидин]-4-ил)этанона (соединение 108),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-1'-метилспиро[1,5-бензодиоксол-2,4'-пиперидин]-4-ил)этанона (соединение 109),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран]-4-ил)этанона (соединение 110),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран-1'-оксид]-4-ил)этанона (соединение 111),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран-1',1'-диоксид]-4-ил)этанона (соединение 112),

2-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран-1',1'-диоксид]-4-ил)этанона (соединение 113),

2-(3-бромпиридин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран]-4-ил)этанона (соединение 114),

2-(3-бромпиразин-2-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран]-4-ил)этанона (соединение 115),

2-(пиразин-2-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран]-4-ил)этанона (соединение 116),

2-(пиридин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран]-4-ил)этанона (соединение 117),

2-(хинолин-4-ил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран]-4-ил)этанона (соединение 118),

2-(2,6-дихлорфенил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран]-4-ил)этанона (соединение 119),

2-(2-хлорфенил)-1-(7-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-(4H)-тиопиран]-4-ил)этанона (соединение 120),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),3'-оксетан]-6-ил}этанона (соединение 121),

2-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),3'-оксетан]-6-ил}этанона (соединение 122),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),3'-тиетан]-6-ил}этанона (соединение 123),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),3'-тиетан-1',1'-диоксид]-6-ил}этанона (соединение 124),

2-(3,5-дихлорпиридин-1-оксидо-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),3'-тиетан-1',1'-диоксид]-6-ил}этанона (соединение 125),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),2'-(1,3-диоксолан)]-6-ил}этанона (соединение 126),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),4'-тетрагидропиран]-6-ил}этанона (соединение 127),

2-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),4'-тетрагидропиран]-6-ил}этанона (соединение 128),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{9-метокси-2',2'-диметилспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),5'-[1,3]диоксан]-6-ил}этанона (соединение 129),

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),5'-[1,3]диоксан]-6-ил}этанона (соединение 130),

2-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),5'-[1,3]диоксан]-6-ил}этанона (соединение 131) и

2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-{9-метоксиспиро[2H-1,5-бензодиоксепин-3(4H),5'-[1,3]дитиан]-6-ил}этанона (соединение 132),

а также их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) имеют молекулярную массу менее 800 Дальтон, например, менее 750 Дальтон, например, менее 700 Дальтон или менее 650, 600, 550 или 500 Дальтон.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), соответствующие данному выше определению, применимы в терапии.

Соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической форме либо непосредственно путем концентрирования раствора в органическом растворителе, либо путем кристаллизации или перекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, например, водой. Эти кристаллы могут быть выделены в форме, преимущественно свободной от растворителя, или в виде сольвата, например, гидрата. Настоящее изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.

Соединения формулы (I) могут включать или не включать асимметрически замещенные (хиральные) атомы углерода, которые обеспечивают существование изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в виде чистых форм, либо в виде смесей чистых форм (например, рацематов). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут быть получены при использовании методик, известных в технике. Различные изомерные формы могут быть разделены с помощью физических способов разделения, например, селективной кристаллизации и хроматографических методик, например, жидкостной хроматографии с применением хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть разделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными аминами, например, l-эфедрином. В качестве альтернативы, энантиомеры могут быть разделены посредством хроматографических методик с применением хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных соединений, при условии, что реакции проходят стереоселективно или стереоспецифично. Предпочтительно, если желательно получить конкретный стереоизомер, указанное соединение следует синтезировать с помощью стереоселективных или стереоспецифичных методик получения. В этих методиках преимущественно должны применяться хирально чистые исходные соединения.

Соединения по настоящему изобретению, необязательно в комбинации с другими действующими соединениями, могут применяться для лечения кожных заболеваний или состояний, или острых или хронических кожных язвенных расстройств, в частности, для лечения пролиферативных и воспалительных кожных расстройств, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, выпадения волос, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидами, старения кожи, старения кожи под действием света, акне, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, аллергической сыпи, зуда и экземы.

Помимо того, что соединения по настоящему изобретению применимы в лечении людей, их можно также применять для лечения животных, включая млекопитающих, например, лошадей, крупный рогатый скот, овец, свиней, собак и кошек.

Для применения в терапии, соединения по настоящему изобретению, как правило, применяются в форме фармацевтических композиций. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), необязательно вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями, в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем. Этот носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, и не должен являться вредным для пациента, получающего композицию.

Как правило, действующий ингредиент составляет 0,05-99,9% по массе от массы состава.

В виде дозированной лекарственной формы соединение можно вводить один или более раз в день через соответствующие интервалы, однако, в любом случае в зависимости от состояния пациента и в соответствии с предписанием, сделанным практикующим медиком. Как правило, единица дозированной лекарственной формы содержит от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 100 мг, например, 5-50 мг соединения формулы (I).

Подходящая дозировка соединения по настоящему изобретению будет зависеть, в числе прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, а также других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально или местно в зависимости от различного режима дозирования, например, дневного или с недельными интервалами. В основном разовая доза должна находиться в пределах от 0,01 до 400 мг/кг массы тела. Соединение можно вводить в форме болюсной дозы (т.е. всю дневную дозу вводят за один раз) или в виде отдельных доз два или более раз в день.

Что касается местного введения, возможно, более правильно использовать термин «единица применения», который означает разовую дозу, которую можно ввести пациенту и которая может быть легко обработана и упакована, сохраняясь при этом физически и химически стабильной дозировочной единицей, включающей либо действующее соединение как таковое, либо смесь этого соединения с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Термин «единица применения» в связи с местным применением означает единичную, т.е. одну дозу, допускающую при местном введении пациенту нанесение на квадратный сантиметр инфицированной поверхности от 0,1 мг до 10 мг и предпочтительно от 0,2 мг до 1 мг рассматриваемого действующего ингредиента.

Кроме того предусматривается, что в определенных режимах лечения, может оказаться применимым введение с более продолжительными интервалами, например, через день, раз в неделю или даже с еще более продолжительными интервалами.

Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения рекомендуется обратиться за справкой к Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, для выяснения применимых дозировок указанных соединений.

Введение соединения по настоящему изобретению совместно с одним или более другими действующими соединениями может осуществляться либо одновременно либо последовательно.

Фармацевтические составы включают, например, составы в форме, подходящей для перорального (включая составы с отсроченным или долговременным высвобождением), ректального, парентерального (включая подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), трансдермального, глазного, местного, кожного, назального или буккального введения. Особенно предпочтительно местное введение заявленных составов.

Составы, как правило, могут быть представлены в виде дозированных лекарственных форм и их можно получать любым из способов, хорошо известных в фармацевтической технике, например, раскрытых в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed., 2000. Все методики включают стадию смешивания действующего ингредиента с носителем, который содержит один или более необходимых ингредиентов. В основном составы получают путем однородного и тщательного смешивания действующих ингредиентов с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или носителями обоих этих типов и затем, если это необходимо, придания продукту желаемой формы.

Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут иметь форму дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или пастилки, каждая из которых содержит предусмотренное количество действующего ингредиента; форму порошка или гранул; форму раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, например, этаноле или глицерине; или форму эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти масла могут являться пищевыми маслами, как, например, хлопковым маслом, кунжутным маслом, кокосовым маслом или арахисовым маслом. Подходящие диспергирующие или суспендирующие средства для водных суспензий включают синтетические или натуральные камеди, такие как трагакант, альгинаты, гуммиарабик, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлозу, желатин, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомеры и поливинилпирролидон. Действующие ингредиенты могут вводиться также в форме болюсов, лекарственной кашки или пасты.

Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием действующего ингредиента необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине для таблетирования действующего ингредиента(ов) в сыпучей форме, например, порошке или гранулах, необязательно смешанного со связующими веществами, как, например, лактозой, глюкозой, крахмалом, желатином, гуммиарабиком, смолой трагаканта, альгинатом натрия, карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, полиэтиленгликолем, восками или подобными веществами; смазывающими средствами, как, например, олеатом натрия, стеаратом натрия, стеаратом магния, бензоатом натрия, ацетатом натрия, хлоридом натрия и т.п.; дезинтегрирующими средствами, как, например, крахмалом, метилцеллюлозой, агаром, бентонитом, кроскармелозой натрия, крахмал гликолятом натрия, кросповидоном и т.п., или дезинтегрирующим средством, как, например, полисорбатом 80. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем агрегате смеси порошкообразного действующего ингредиент