Твердый препарат с контролируемым высвобождением

Твердый препарат с контролируемым высвобождением

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область ехники

Настоящее изобретение относится к твердому препарату. Более конкретно, настоящее изобретение относится к твердому препарату с контролируемым высвобождением, обладающему отличной стабильностью активного ингредиента, который может проявлять фармакологические эффекты постоянно и быстро после введения и показывает устойчивый фармакологический эффект в течение продолжительного периода времени.

Предпосылки создания изобретения

Поскольку ингибиторы протонного насоса (ниже иногда обозначаемые как ИПН), такие как соединения бензимидазола (например, ланзопразол, омепразол, рабепразол, пантопразол, илапразол и т.п.), обладают ингибиторным действием по отношению к желудочной секреции кислоты, защитным действием по отношению к слизистой желудка и т.п., их широко применяют в качестве терапевтических агентов при пептической язве.

Однако эти соединения мало стабильны и неустойчивы к действию влажности, температуры, света, кислоты и т.п. Эти соединения особенно неустойчивы к действию кислоты и становятся крайне нестабильными, когда рН их водного раствора или суспензии становится низким. Поэтому при пероральном введении эти соединения не способны проявлять достаточную активность, т.к. их разлагает кислота желудка и т.п.

Стабильность этих соединений в таких препаратах, как таблетка, порошок, мелкие гранулы, капсула и т.п., может стать ниже, чем стабильность самих этих соединений, вследствие сильных взаимодействий с другими ингредиентами и компонентами препарата. В результате может наблюдаться изменение цвета и разложение при производстве и хранении.

Делались различные попытки преодолеть нестабильность этих соединений в фармацевтических композициях, содержащих эти соединения как активные ингредиенты. Например, таблетка, гранулы или мелкие гранулы, содержащие ядра, содержащие ИПН или его соль или его оптически активную форму в качестве активного ингредиента и особую, рН-зависимую растворимую и контролирующую высвобождение пленку (кишечную пленку), были раскрыты в патентной ссылке 1. Благодаря этой кишечной пленке эти препараты могут подавлять разложение активного ингредиента желудочной кислотой и т.п. Однако, поскольку для растворения этой кишечной пленки в желудочно-кишечном тракте и всасывания лекарственного средства требуется некоторое время, невозможно быстрое проявление фармакологического эффекта на ранней стадии после введения.

Между тем, в патентной ссылке 2 раскрыт распадающийся в желудке твердый препарат, свободный от кишечной пленки, который содержит активный кислотолабильный ингредиент и один или более компонентов, выбранных из оксидов металлов и гидроксидов металлов. Кроме того, в патентной ссылке 3 раскрыта жевательная таблетка, свободная от кишечной пленки, которая содержит активный кислотолабильный ингредиент и один или более компонентов, выбранных из карбонатов щелочноземельных металлов, оксидов металлов и гидроксидов металлов. Эти препараты могут подавлять разложение активного ингредиента желудочной кислотой и т.п. после введения и применимы для быстрого проявления фармакологических эффектов после введения. Однако сохранение фармакологического эффекта в течение продолжительного периода времени у этих препаратов является затруднительным.

Кроме того, в патентных ссылках 4-6 и непатентной ссылке 1 раскрыто использование основной органической соли для стабилизации активного ингредиента в препарате.

Более того, в патентных ссылках 7-11 раскрыты различные препараты, имеющие комбинации различных систем контроля высвобождения для быстрого проявления фармакологического эффекта после введения и сохранения этого фармакологического эффекта в течение продолжительного периода времени.

Патентная ссылка 1: JP-A-2004-292427

Патентная ссылка 2: JP-A-2003-327533

Патентная ссылка 3: JP-A-2005-154431

Патентная ссылка 4: JP-A-62-277322

Патентная ссылка 5: JP-A-2000-281564

Патентная ссылка 6: JP-A-2000-103731

Патентная ссылка 7: JP-A-2004-292442

Патентная ссылка 8: JP-A-2004-300149

Патентная ссылка 9: Патент США № 6610323

Патентная ссылка 10: WO01/51050

Патентная ссылка 11: WO03/61584

Непатентная ссылка 1: “DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY”, 18(13), 1437-1447 (1992)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Имеется потребность в разработке твердого препарата, содержащего активный ингредиент, обладающий высокой стабильностью, в котором этот активный ингредиент стабильно и быстро проявляет свой фармакологический эффект после введения, причем этот фармакологический эффект является устойчивым в течение продолжительного периода времени.

Авторы изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что твердый препарат, содержащий комбинацию (1) антацида, (2) части немедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и основное соединение, и (3) части замедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и рН-независимый материал, показывает высокую стабильность активного ингредиента, постоянно и быстро после введения проявляет фармакологический эффект этого активного ингредиента, сохраняет этот фармакологический эффект в течение продолжительного периода времени, что в результате привело к созданию настоящего изобретения.

В соответствии с этим настоящее изобретение предоставляет

[1] твердый препарат с контролируемым высвобождением, включающий комбинацию (1) антацида, (2) части немедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и основное вещество, и (3) части замедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и рН-независимый материал;

[2] препарат по указанному выше [1], дополнительно содержащий основное вещество в части замедленного высвобождения;

[3] препарат по указанному выше [1], в котором рН-независимый материал является гидрофильным полимером;

[4] препарат по указанному выше [3], в котором гидрофильный полимер является одним или смесью двух или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксида, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата, сополимера метилметакрилата и этилакрилата и полимерной матрицы винилацетат-поливинилпирролидона;

[5] препарат по указанному выше [3], в котором гидрофильный полимер является гидроксипропилметилцеллюлозой;

[6] препарат по указанному выше [3], в котором гидрофильный полимер является полиэтиленоксидом;

[7] препарат по указанному выше [3], в котором часть замедленного высвобождения имеет содержание гидрофильного полимера от примерно 5% по массе до примерно 95% по массе;

[8] препарат по указанному выше [1], в котором часть замедленного высвобождения является таблеткой, гранулой или мелкой гранулой, имеющей рН-независимую пленку, контролирующую диффузию;

[9] препарат по указанному выше [8], в котором рН-независимая пленка, контролирующая диффузию, содержит один или смесь двух или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата, сополимера метилметакрилата и этилакрилата и этилцеллюлозы;

[10] препарат по указанному выше [1], в котором кислотолабильное соединение является ингибитором протонного насоса (ИПН);

[11] препарат по указанному выше [10], в котором ИПН является соединением, представленным формулой (I):

в которой кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим заместитель(и), R¹ является атомом водорода, аралкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), ацильной группой или ацилоксигруппой, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый из них является атомом водорода, алкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), алкоксильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), или аминогруппой, необязательно имеющей заместитель(и), а Y является атомом азота или СН, или его оптически активной формой или его солью;

[12] препарат по указанному выше [10], в котором ИПН является ланзопразолом, омепразолом, рабепразолом, пантопразолом, илапразолом или его оптически активной формой или его солью;

[13] препарат по указанному выше [1], в котором антацид является по меньшей мере одним видом компонента, выбранного из группы, состоящей из оксида металла, гидроксида металла и карбоната щелочноземельного металла;

[14] препарат по указанному выше [1], в котором 1% водный раствор или 1% водная суспензия антацида имеет рН не менее 8,0;

[15] препарат по указанному выше [13], в котором оксид металла является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из оксида магния, силиката магния, сухого геля гидроксида алюминия и алюмометасиликата магния;

[16] препарат по указанному выше [13], в котором гидроксид металла является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из гидроксида магния, гидроксида алюминия, синтетического гидроталцита, копреципитата гидроксида алюминия и гидроксида магния, копреципитата гидроксида алюминия, карбоната магния и карбоната кальция и копреципитата гидроксида алюминия и гидрокарбоната натрия;

[17] препарат по указанному выше [13], в котором карбонат щелочноземельного металла является карбонатом кальция или карбонатом магния;

[18] препарат по указанному выше [1], в котором содержание антацида составляет от 5 мэкв. до 50 мэкв;

[19] препарат по указанному выше [1], в котором массовое отношение содержания кислотолабильного соединения в части немедленного высвобождения и части замедленного высвобождения составляет 10:1 - 1:10;

[20] препарат по указанному выше [1], который показывает увеличение среднего внутрижелудочного рН до 4 или выше через 0,5 ч после перорального введения млекопитающему и время удерживания при рН 4 или выше не менее 14 ч в день; и

[21] твердый препарат, показывающий увеличение среднего внутрижелудочного рН до 4 или выше через 0,5 ч после перорального введения млекопитающему и время удерживания при рН 4 или выше не менее 14 ч в день.

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

Твердый препарат с контролируемым высвобождением настоящего изобретения включает комбинацию (1) антацида, (2) части немедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и основное вещество, и (3) части замедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и рН-независимый материал.

В настоящем описании изобретения термины «твердый препарат с контролируемым высвобождением настоящего изобретения» и «твердый препарат настоящего изобретения» используются взаимозаменяемо, если не указано иначе.

(1) Антацид

Твердый препарат настоящего изобретения содержит антацид. Антацид нейтрализует внутрижелудочный рН прежде высвобождения кислотолабильного соединения, которое является активным ингредиентом, в желудке, благодаря чему увеличивается доля неразложившегося соединения и может проявиться стабильный и быстрый фармакологический эффект этого соединения. Антацидом, который следует использовать в настоящем изобретении, предпочтительно является один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из оксида металла, гидроксида металла или карбоната щелочноземельного металла.

В качестве вышеупомянутого оксида металла предпочтительно используют один или более из группы, состоящей из оксида магния, силиката магния (2MgO·3SiO₂·H₂O), сухого геля гидроксида алюминия (Al₂O₃·H₂O) и алюмометасиликата магния (Al₂O₃·MgO·2SiO₂·H₂O), все фармацевтической категории.

Более предпочтительным из них является оксид магния. Предпочтительным является оксид магния для медицинского использования, обладающий высшей реактивностью по отношении к кислотам и нейтрализующей способностью. В качестве такого оксида магния можно использовать продукт, производимый обычным способом и доступный коммерчески. Предпочтительным является продукт, называемый легкой жженой магнезией, получаемый обжигом при низкой температуре. В общем случае, предпочтительным является продукт, получаемый обжигом при температуре от примерно 500°С до примерно 1000°С; в отношении нейтрализующей способности особенно предпочтительным является продукт, полученный обжигом при температуре от примерно 600°С до примерно 900°С и наиболее предпочтительным является продукт, полученный обжигом около 800°С. Из таких оксидов магния наиболее предпочтительным является продукт, имеющий удельную площадь поверхности по БЭТ, равную 10-50 м²/г, предпочтительно 20-50 м²/г.

В данном случае удельная площадь поверхности по БЭТ является удельной площадью поверхности, измеренной способом, использующим адсорбцию газообразного азота, в котором эту удельную площадь поверхности измеряют, основываясь на количестве газообразного азота, адсорбированного поверхностью оксида магния определенной величины, в мелкие поры которого может проникнуть газообразный азот.

Примеры оксида магния включают коммерчески доступный тяжелый оксид магния (производимый Kyowa Chemical Industries Ltd.), тяжелый оксид магния (производимый Tomita Pharmaceutical Co, Ltd.), тяжелый N-оксид магния (производимый Kyowa chemical Industries Ltd.), легкий оксид магния (производимый Kyowa Chemical Industries Ltd.) и т.п. В частности, предпочтительными являются тяжелый N-оксид магния (производимый Kyowa Chemical Industries Ltd.) и т.п.

В качестве гидроксида металла предпочтительно используют один или более из группы, состоящей из гидроксида магния, гидроксида алюминия, синтетического гидроталцита (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O), копреципитата гидроксида алюминия и гидроксида магния, копреципитата гидроксида алюминия, карбоната магния и карбоната кальция и копреципитата гидроксида алюминия и гидрокарбоната натрия, все фармацевтической категории. Из них предпочтительным является гидроксид магния с точки зрения способности композиции к дезинтеграции, растворимости кислотолабильного соединения и т.д.

В качестве вышеупомянутого карбоната щелочноземельного металла можно использовать карбонат кальция и карбонат магния фармацевтической категории и т.п.

Вышеупомянутые оксид металла, гидроксид металла и карбонат щелочноземельного металла можно использовать по отдельности или в комбинациях.

Некоторые из этих оксидов металлов и гидроксидов металлов обладают полирующим (абразивным, истирающим) действием по отношению к поверхности пресса, используемого при производстве лекарственной формы, в результате чего получают таблетки, имеющие полностью или частично темную поверхность или темное пятно, линию или плоскость или прилипающие к штампу для таблетирования. Эти свойства заметно снижают производительность. В частности, было обнаружено, что в тех случаях, когда нужно выбрать оксид металла или гидроксид металла, обладающие абразивными свойствами или прилипающие к штампу, можно совместно с ними использовать оксид металла или гидроксид металла, свободные от таких свойств, или их можно подвергнуть влажному или сухому гранулированию вместе с добавками, используемыми для фармацевтических продуктов (например, с эксципиентами, связующими, дезинтеграторами и т.п., описанными в указанной ниже ссылке (4)), благодаря чему можно подавить полирующее (абразивное, истирающее) действие и способность к прилипанию.

Вышеупомянутый антацид, когда его готовят в виде 1% водного раствора или 1% водной суспензии, предпочтительно демонстрирует рН не менее 8,0, более предпочтительно в диапазоне 8,0-12,0.

Вышеупомянутый антацид добавляют, в количестве, позволяющем быстрое растворение этого антацида для нейтрализации желудочной кислоты, вместе с внутрижелудочной дезинтеграцией твердого препарата, и предпочтительно до растворения кислотолабильного соединения, чтобы предотвратить дестабилизацию этого кислотолабильного соединения воздействием желудочной кислоты. Хотя количество каждого антацида меняется в зависимости от его способности нейтрализовать желудочную кислоту, оно предпочтительно составляет 5 мэкв - 50 мэкв, более предпочтительно 10 мэкв - 50 мэкв, в твердом препарате настоящего изобретения.

(2) Часть немедленного высвобождения

Часть немедленного высвобождения в настоящем изобретении содержит кислотолабильное соединение и основное вещество.

В части немедленного высвобождения, немедленное высвобождение является свойством высвобождения кислотолабильного соединения. Немедленное высвобождение означает, что степень вымывания активного ингредиента через 30 минут после начала теста составляет не менее 85%, когда проводят тест на растворение по Способу 2 (Способ с лопастной мешалкой) Японской Фармакопеи с использованием соответствующего испытательного раствора (500 мл или 900 мл) при вращении мешалки со скоростью 100 оборотов в минуту. В качестве тестового раствора кислотолабильного соединения в части немедленного высвобождения, например, можно использовать тестовый раствор с концентрацией активного ингредиента, не превышающей 1/3 растворимости при насыщении кислотолабильного соединения при его 100% растворении в используемом тестовом растворе. Предпочтительно, используют вторую жидкость из способа испытания на растворение Японской фармакопеи или воду.

(2-1) Кислотолабильное соединение

Вышеупомянутое кислотолабильное соединение конкретно не ограничено, им может быть любое соединение, которое становится нестабильным, когда подвергается воздействию желудочной кислоты. Например, в качестве такого кислотолабильного соединения можно использовать противовоспалительные ферментативные агенты, такие как ИПН, эритромициновые антибактериальные соединения, серрапептазу, полущелочную протеиназу и т.п.; предпочтительным является ИПН.

Например, в качестве ИПН предпочтительным является соединение, представленное формулой (I) [ниже иногда называемое просто соединением (I)].

Примеры соединения (I) включают соединение, представленное формулой (I):

в которой кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим заместитель(и), R¹ является атомом водорода, аралкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), ацильной группой или ацилоксигруппой, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый из них является атомом водорода, алкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), алкоксильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), или аминогруппой, необязательно имеющей заместитель(и), а Y является атомом азота или СН, или его оптически активной формой или его солью.

В вышеуказанном соединении (I) примеры «заместителя» или «бензольного кольца, необязательно имеющего заместитель(и)» для кольца А включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), гидроксильную группу, алкоксильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), арильную группу, алкилоксигруппу, карбоксильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, 5-10-членную гетероциклическую группу и т.п. Это бензольное кольцо может иметь от 1 до 3 этих заместителей. Когда количество заместителей равняется двум или более, каждый заместитель может быть тем же самым или другим. Из этих заместителей предпочтительными являются атом галогена, алкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и), алкоксильная группа, необязательно имеющая заместитель(и) и т.п.

Примеры атома галогена включают атомы фтора, хлора, брома и т.п. Из них предпочтительным является атом фтора.

Примеры «алкильной группы» из фразы «алкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают C_1-7 алкильную группу (например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, гексильную, гептильную группу и т.д.) и т.п. Примеры «заместителя» во фразе «алкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкоксильную группу (например, метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксигруппу и т.д.), C_1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и т.д.), карбамоильную группу и т.п., а количество этих заместителей может быть равным примерно 1-3. Когда количество заместителей равняется двум или более, каждый заместитель может быть тем же самым или другим.

Примеры «алкоксильной группы во фразе «алкоксильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают C_1-6 алкоксильную группу (например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентаоксигруппу и т.д.) и т.п. Примеры «заместителя» во фразе «алкоксильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают те же заместители, которые указаны выше для «заместителя» из фразы «алкильная группа, не обязательно имеющая заместитель(и)», при том же количестве заместителей.

Примеры «арильной группы» включают C_6-14 арильную группу (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенил, 2-антрил и т.д.) и т.п.

Примеры «арилоксигруппы» включают C_6-14 арилоксигруппу (например, фенокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «ацильной группы» включают формил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, алкилсульфинил, алкилсульфонил и т.п.

Примеры «алкилкарбонильной группы» включают C_1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, пропионил и т.д.) и т.п.

Примеры «алкоксикарбонильной группы» включают C_1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилкарбамоильной группы» включают N-C_1-6 алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную группу и т.д.), N,N-ди-C_1-6 алкилкарбамоильную группу (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилсульфинильной группы» включают C_1-7 алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилсульфонильной группы» включают C_1-7 алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.) и т.п.

Примеры «ацилоксигруппы» включают алкилкарбонилокси-, алкоксикарбонилокси-, карбамоилокси-, алкилкарбамоилокси-, алкилсулфинилокси-, алкилсульфонилоксигруппу и т.п.

Примеры «алкилкарбонилоксигруппы» включают C_1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси-, пропионилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «алкоксикарбонилоксигруппы» включают C_1-6 алкоксикарбонилоксигруппу (например, метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, пропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилкарбамоилоксигруппы» включают C_1-6 алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси-, этилкарбамоилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилсульфинилоксигруппы включают C_1-7 алкилсульфинилоксигруппу (например, метилсульфинилокси-, этилсульфинилокси-, пропилсульфинилокси-, изопропилсульфинилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилсульфонилоксигруппы» включают C_1-7 алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси-, этилсульфонилокси-, пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «5-10-членноой гетероциклической группы» включают 5-10-членную (предпочтительно 5-6-членную) гетероциклическую группу, содержащую, наряду с атомом углерода, один или более (например, 1-3) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода и т.п. Специфические примеры включают 2- или 3-тиенильную группу, 2-, 3- или 4-пиридильную группу, 2- или 3-фурильную группу, 1-, 2- или 3-пирролильную группу, 2-, 3-, 4-, 5- или 8-хинолильную группу, 1-, 3-, 4- или 5-изохинолильную группу, 1-, 2- или 3-индолильную группу и т.п. Из них предпочтительной является 5- или 6-членная гетероциклическая группа, такая как 1-, 2- или 3-пирролильная группа и т.п.

Предпочтительно, кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной C_1-4 алкильной группы, необязательно галогенированной C_1-4 алкоксигруппы и 5- или 6-членной гетероциклической группы.

Примеры «аралкильной группы» во фразе «аралкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» для R¹ включают C_7-16 аралкильную группу (например, C_6-10 арил C_1-6 алкильную группу, такую как бензил, фенэтил и т.д.) и т.п. Примеры «заместителя» во фразе «аралкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают заместители, сходные с «заместителем» вышеупомянутой «алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)», а количество заместителей равно примерно 1-4. Когда количество заместителей равняется двум или более, каждый заместитель может быть тем же самым или другим.

Примеры «ацильной группы» для R¹ включают «ацильную группу», описанную как заместитель для вышеуказанного кольца А и т.п.

Примеры «ацилоксигруппы» для R¹ включают «ацилоксигруппу», описанную как заместитель для вышеуказанного кольца А и т.п.

Предпочтительным R¹ является атом водорода.

Примеры «алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R², R³ или R⁴ включают «алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и)», описанную как заместитель для вышеуказанного кольца А и т.п.

Примеры «алкоксильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R², R³ или R⁴ включают «алкоксильную группу, необязательно имеющую заместитель(и)», описанную как заместитель для вышеуказанного кольца А и т.п.

Примеры «аминогруппы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R², R³ или R⁴ включают аминогруппу, моно-C_1-6 алкиламиногруппу (например, метиламино-, этиламиногруппу и т.д.), моно-C_6-14 ариламиногруппу (например, фениламино-, 1-нафтиламино-, 2-нафтиламиногруппу и т.д.), ди-C_1-6 алкиламиногруппу (например, диметиламино-, диэтиламиногруппу и т.д.), ди-C_6-14 ариламиногруппу (например, дифениламиногруппу и т.д.) и т.п.

Предпочтительным R² является C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппа или ди-C_1-6 алкиламиногруппа. Более предпочтительным R² является C_1-3 алкильная группа или C_1-3 алкоксигруппа.

Предпочтительным R³ является атом водорода, C_1-6 алкокси C_1-6 алкоксигруппа или необязательно галогенированная C_1-6 алкоксигруппа. Более предпочтительным R³ является C_1-3 алкоксигруппа, которая необязательно галогенирована или замещена C_1-3 алкоксигруппой.

Предпочтительным R⁴ является атом водорода или C_1-6 алкильная группа. Более предпочтительным R⁴ является атом водорода или C_1-3 алкильная группа (в частности, атом водорода).

Предпочтительным Y является атом азота.

Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим заместитель(и), выбранные из атома галогена, необязательно галогенированной алкильной C_1-4 группы, необязательно галогенированной C_1-4 алкоксильной группы и 5- или 6-членной гетероциклической группы, R¹ является атомом водорода, R² является C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппой или ди-C_1-6 алкиламиногруппой, R³ является атомом водорода, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппой или необязательно галогенированной C_1-6 алкоксигруппой, R⁴ является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, а Y является атомом азота.

К соединению (I) относится соединение, представленное формулой (Ia):

в которой R¹ является атомом водорода, R² является C_1-3 алкильной группой или C_1-3 алкоксигруппой, R³ является C_1-3 алкоксигруппой, необязательно галогенированной или замещенной C_1-3 алкоксигруппой, R⁴ является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой, а R⁵ является атомом водорода, необязательно галогенированной C_1-3 алкоксигруппой или пирролильной группой (например, 1-, 2- или 3-пирролильной группой).

Для формулы (Ia) предпочтительным является соединение, в котором R¹ является атомом водорода, R² является C_1-3 алкильной группой, R³ является необязательно галогенированной C_1-3 алкоксильной группой, R⁴ является атомом водорода, а R⁵ является атомом водорода или необязательно замещенной C_1-3 алкоксигруппой.

Специфические примеры соединения (I) включают следующие соединения.

2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, 2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-5-метокси-1H-бензимидазол, натриевая соль 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, 5-дифторметокси-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол и т.п.

Из этих соединений предпочтительным является 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол (ланзопразол).

Соединение (I) может быть рацематом или оптически активной формой, такой как R-форма, S-форма и т.п. Например, соединение (I) может быть оптически активной формой, такой как (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол (иногда называемой R-формой ланзопразола) и т.п. Кроме того, оптически активная форма является предпочтительной.

В качестве соли соединения (I) или его оптически активной формы предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Например, можно упомянуть соль соединения (I) или его оптически активной формы с неорганическим основанием, органическим основанием и основной аминокислотой и т.п.

Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соль аммония и т.п.

Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с алкиламином (триметиламином, триэтиламином и т.д.), гетероциклическим амином (пиридином, пиколином и т.д.), алканоламином (этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином и т.д.), дициклогесиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.п.

Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.

Из них предпочтительными являются соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла. Конкретно, предпочтительной является соль натрия.

Соединение (I) можно производить известным способом, например, способом, описанным в JP-A-61-50978, US-B-4628098, JP-A-10-195068, WO98/21201 и т.п., или способом, аналогичным этому.

Оптически активную форму соединения (I) можно получить таким способом, как способ оптического разделения (фракционная кристаллизация, способ с хиральной колонкой, диастереомерный способ, способ, использующий микроорганизм или фермент, и т.д.), асимметрическое окисление и т.п. Например, R-форму ланзопразола можно получить способами, описанными в WO00/78745, WO01/83473, WO01/87874 и WO02/44167,

ИПН, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают из бензимидазольных соединений, обладающих противоязвенной активностью, таких как ланзопразол, омепразол, рабепразол, пантопразол и илапразол и их оптически активные формы и их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительными являются ланзопразол, омепразол, рабепразол или пантопразол.

(2-2) Основное вещество

В настоящем изобретении основное вещество добавляют в часть немедленного высвобождения для стабилизации вышеупомянутого кислотолабильного соединения в этом препарате.

Примеры вышеупомянутого основного вещества включают карбонаты щелочноземельных металлов (например, карбонат кальция, карбонат магния для фармацевтических целей и т.д.), трометамол, динатрийсукцинат, гидрофосфат натрия, тринатрийфосфат, дикалийфосфат, L-аргинин и т.п. Предпочтительным является карбонат щелочноземельного металла и более предпочтительным является карбонат кальция. Эти основные вещества можно использовать по отдельности или два или более из них можно использовать совместно.

Добавляемое количество этого основного вещества конкретно не ограничивают, если только оно достаточно для стабилизации вышеупомянутого кислотолабильного вещества. Обычно оно составляет от 1,0% по массе до 60% по массе, предпочтительно от 3,0% по массе до 50% по массе, относительно общего количества части немедленного высвобождения.

Вышеупомянутое основное вещество следует отличать от антацида, описанного в вышеуказанном разделе (1). Например, вещество, использованное в качестве вышеупомянутого основного вещества, можно также использовать как антацид (1) (например, вышеупомянутый «карбонат щелочноземельного металла»). Когда такое вещество используют как антацид, оно нейтрализует внутрижелудочный рН. С другой стороны, когда его добавляют в часть немедленного высвобождения в качестве основного вещества, оно стабилизирует кислотолабильное соединение в этом препарате.

Форма вышеупомянутой части немедленного высвобождения может быть любой. Для достижения немедленного высвобождения предпочтительными являются гранулы, мелкие гранулы и т.п.

Вышеупомянутую часть немедленного высвобождения можно изготовить известным способом. Например, ее можно изготовить соединяя адекватные количества кислотолабильного соединения и основного вещества и, при необходимости, таких добавок, как эксципиент, связующее, дезинтегрант, смазка, корригент, краситель, отдушка и т.п., и гранулируя эту смесь.

Вышеупомянутое гранулирование предпочтительно выполняют способом влажного гранулирования. Этот способ влажного гранулирования включает диспергирование или растворение смеси активного ингредиента и других компонентов, таких как эксципиент и т.п., в воде, связующем или растворителе, гранулирование этой дисперсии или раствора и сушку с получением такого продукта, как гранулы, мелкие гранулы и т.п. Влажное гранулирование можно выполнять каким-нибудь способом, известным в фармацевтике. В качестве механизма гранулирования можно использовать, например, такие известные способы, как экструзия, псевдоожижение, взбалтывание, центрифугирование, перемешивание, пульверизация и т.п.

(3) Часть замедленного высвобождения

Часть замедленного высвобождения в твердом препарате настоящего изобретения содержит кислотолабильное соединение и рН-независимый материал.

В этой части замедленного высвобождения свойством высвобождения кислотолабильного соединения, которое является активным ингредиентом, является замедленное высвобождение. Это замедленное высвобождение означает, что степень вымывания активного ингредиента через 30 мин после начала теста составляет менее 85%, когда проводят тест на растворение в соответствии со способом 2 Японской Фармакопеи (способ с лопастной мешалкой) с использованием соответствующего испытательного раствора (500 мл или 900 мл) при вращении мешалки со скоростью 100 оборотов в минуту. В качестве испытательного раствора в данном случае можно использовать такой же раствор, какой описан выше в п. (2) «Часть немедленного высвобождения».

(3-1) Кислотолабильное соединение

В качестве вышеупомянутого кислотолабильного соединения можно использовать соединения, подобные тем кислотолабильным соединениям, которые были описаны в приведенном выше п. (2-1); при этом предпочтение отдают ИПН. Это кислотолабильное соединение, содержащееся в части замедленного высвобождения может быть тем же кислотолабильным соединением, что содержится в части немедленного освобождения, или отличным от него.

(3-2) pH-независимый материал

рН-независимый материал, используемый в части замедленного высвобождения твердого препарата настоящего изобретения, является субстратом, способным замедленно высвобождать активный ингредиент без изменения способности высвобождать активный ингредиент даже тогда, когда, например, меняется рН внешней среды вследствие движения в желудочно-кишечном тракте и