Способы и композиции для улучшения когнитивной функции

Способы и композиции для улучшения когнитивной функции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к композициям и способам их применения для (i) усиления исполнительных когнитивных функций (например, принятие решений, планирование, кратковременная память, многозадачная работа, способность к суждению, решение числовых задач, способность к пониманию прочитанного материала), и/или (ii) увеличения кровотока в сосудистой сети мозга, предусматривающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, определенных полифенольных соединений, приведенных в описании.

Предшествующий уровень техники

Флаванолы и процианидины привлекли к себе большое внимание в областях медицины и питания благодаря широкому спектру их биологических активностей (например, патент США No. 6297273). В настоящее время авторы изобретения обнаружили, что введение перечисленных в описании соединений приводит к усилению исполнительной когнитивной функции(й) и/или к увеличению кровотока в сосудистой сети мозга.

Магнитно-резонансная томография (MRI) является способом визуализации, который основан на принципах ядерного магнитного резонанса (NMR), спектроскопического способа, используемого для получения микроскопической химической и физической информации о молекулах. MRI используют главным образом в медицинских установках для получения высокого качества изображений внутренних частей тела человека. Системы MRI также могут отображать кровоток практически в любой части тела. Это позволяет проводить исследования на уровне изображений артериальной системы в организме, но не ткани вокруг нее. Во многих случаях система MRI может работать без контрастной инъекции, которая требуется в радиологии сосудистой системы.

Изменения в кровотоке и оксигенации крови (вместе названные гемодинамикой) в сосудистой сети мозга, как известно, тесно связаны с нейрональной активностью или сопровождают ее (т.е. активность/функция мозга). Поэтому активность/функция мозга может быть исследована путем картирования изменений гемодинамики мозга с использованием способов визуализации. Функциональная магнитно-резонансная визуализация (fMRI) является одним из таких способов на основе магнитного резонанса (MR), используемого для определения функции головного мозга. Указанный способ позволяет измерить изменения активности мозга через эффект контраста, зависимый от уровня оксигенации крови (“BOLD”). BOLD-эффект основан на изменениях в распределении оксигенированного гемоглобина. Когда клетки мозга активны, они потребляют кислород, переносимый гемоглобином в эритроцитах из местных капилляров. Такое потребление кислорода приводит к увеличению кровотока к областям повышенной активности мозга, которое приводит к локальным изменениям относительной концентрации оксигемоглобина и дезоксигемоглобина. Следовательно, изменение уровня оксигенации, измеряемого посредством BOLD-ответа, возникает в результате сложного взаимодействия увеличеного мозгового кровотока (CBF), объема центрального кровотока (CBV) и скорости метаболизма кислорода в мозговой ткани (CMRO₂). Таким образом, изменения BOLD-сигнала хорошо коррелируют с изменениями в кровотоке, т.е. увеличение BOLD-ответа является показателем повышенного кровотока, который, в свою очередь, может соответствовать усилению когнитивной функции, например, повышению психической активности и/или способностям.

Спиновый метод маркировки артериальной крови (ASL) представляет собой другой неинвазивный метод визуализации, основанный на магнитном резонансе (MR), который позволяет осуществить физиологически значимое измерение CBF в абсолютных единицах (т.е. мл крови/100 грамм ткани/минуту). Визуализация на основе ASL возможна благодаря такой же региональной нейроваскулярной взаимосвязи, которая представляет собой основу BOLD-ответа; однако она скорее дает возможность количественно измерить изменения в кровотоке как таковые, чем изменения в оксигенации крови.

Применение перечисленных выше способов визуализации головного мозга (fMRI, BOLD-ответ и ASL) дают возможность осуществить данное изобретение.

Исполнительные когнитивные функции играют критическую роль в выполнении многочисленных сложных задач, например, принятии решений, планировании, рабочей памяти, многофункциональности, способности к суждению, способности к решению числовых задач и способности к пониманию прочитанного материала. Следовательно, в данной области существует потребность в способах усиления исполнительной когнитивной функции(й) и/или увеличения кровотока в головном мозге.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям и способам их пприменение для (i) усиления исполнительной когнитивной функции(й) и/или (ii) увеличения кровотока в сосудистой сети мозга, предусматривающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, определенных полифенольных соединений, приведенных в описании.

В одном аспекте, изобретение относится к композиции, такой как фармацевтический препарат, пища, пищевая добавка или биологически активная добавка, содержащей соединения согласно изобретению. Композиция может необязательно содержать дополнительное средство, повышающее/улучшающее познавательную способность. Упакованные продукты, содержащие указанные выше композиции и этикетку и/или инструкции для использования с целью повышения/улучшения психической познавательной способности и/или лечения/предотвращения состояний, ассоциированных с ухудшением психической познавательной способности, также входят в объем изобретения.

В другом аспекте изобретение относится к способу повышения активности головного мозга (определенной, например, путем использования fMRI BOLD-ответа) в некоторых областях мозга, предусматривающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединений согласно изобретению. Неограничивающие примеры таких активированных областей включают в себя правую дорсолатеральную префронтальную кору головного мозга, теменную кору и переднюю часть поясной извилины.

В другом аспекте изобретение относится к способу увеличения кровотока к головному мозгу (измеренного, например, путем использования ASL), предусматривающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединений согласно изобретению.

Краткое описание чертежей

Фигура 1: графически представлено среднее время реакции (±SEM) для буквенно-цифрового задания. Время реакции усредняли по всем субъектам.

Фигура 2(а): представлена картина связанной с заданием активности в 'переключении' по сравнению с исходным состоянием для 'высокого флаванола' (напиток с высоким содержанием флаванола). Статистические параметрические карты с заданными границами при Р<0,05 (с поправкой) по высоте и пространственной протяженности.

Фигура 2(b): представлена картина связанной с заданием активности для сравнения между условиями 'переключение' и 'без переключения' ('переключение' по сравнению с исходным состоянием > 'без переключения' по сравнению с исходным состоянием) для 'высокого флаванола'. Статистические параметрические карты с заданными границами при Р<0,05 (с поправкой) по высоте и пространственной протяженности.

Фигура 3: представлена кривая времени средних ответов мозгового кровотока (±SEM) через серое вещество (n=4) после принятия большой дозы напитка с высоким и низким содержанием флаванола.

Фигура 4(a-d): представлены результаты влияния напитка какао, обогащенного флаванолами/процианидинами, на “батарею тестов по определению познавательной способности”: (а) тест на правильность ответов, состоящий из последовательных вычитаний по три от заданного числа (Threes Correct test); (b) тест на частоту ошибочных ответов, состоящий из последовательных вычитаний по семь от заданного числа (Sevens Error test); (с) задание на скорость обработки зрительной информации (RVIP); и (d) ментальное утомление.

Подробное описание

Все патенты, патентные заявки и ссылки, цитируемые в данной заявке, включены в описание посредством ссылки. В случае возникновения какого-либо противоречия следует иметь в виду, что настоящее описание имеет приоритетное значение.

Настоящее изобретение относится к композициям, продуктам и способам для (i) усиления исполнительных когнитивных функций и/или (ii) увеличения кровотока в сосудистой сети мозга, каждый из которых включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, некоторых полифенольных соединений, приведенных в описании. Соединения для использования в настоящем изобретении включают в себя определенные флаванолы (флаван-3-олы), процианидины или их фармацевтически приемлемые соли или производные. Такие соединения, в случае природного происхождения, могут быть включены в композицию в виде компонента какао, например, очищенных от шелухи зерен какао или их фрагментов, тертого какао, частиц какао (например, частично или полностью обезжиренного), экстракта какао или его фракции.

Употребляемый в описании термин “флаванол” или “флаван-3-ол” относится к мономеру следующей формулы:

Термин “процианидин” относится к олигомеру мономера, представленного выше.

Термин “компонент какао” относится к компоненту, полученному из бобов какао, например, зерен какао, очищенных от шелухи, и их фрагментов, тертого какао, частиц какао (например, частично и полностью обезжиренный жмых или порошок), экстракта какао, содержащего флаванол и/или процианидин, или его фракции.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к флаванолу (например, (-)-эпикатехину и (+)-катехину) и композиции, содержащей эффективное количество флаванола (например, (-)-эпикатехина и (+)-катехина), или его фармацевтически приемлемой соли или производному (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные). Производные могут быть получены, как описано ниже.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению и композиции, содержащей эффективное количество соединения со следующей формулой A_n, или его фармацевтически приемлемой соли или производному (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные):

где

n является целым числом от 2 до 18;

каждый из R и X имеет либо α-, либо β-стереохимию;

R означает OH или O-сахар или O-галлат;

заместители С-4, С-6 и С-8 означают X, Z и Y, соответственно, и связывание мономерных единиц происходит у С-4, С-6 или С-8;

когда любой из заместителей С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y и Z независимо означают водород или сахар; и

сахар необязательно замещен фенольным фрагментом в любом положении, например, посредством сложноэфирной связи.

Мономерные единицы в формуле A_n могут быть связаны посредством 4→6α; 4→6β; 4→8α и/или 4→8β связей. Сахар предпочтительно является моносахаридом или дисахаридом. Сахар может быть выбран из группы, состоящей из глюкозы, галактозы, рамнозы, ксилозы и арабинозы. Фенольный фрагмент может быть выбран из группы, состоящей из кофеиновой, коричной, кумаровой, феруловой, галлиевой, гидроксибензойной и синаповой кислот. Производные могут включать сложные эфиры, такие как эфиры галлиевой кислоты; соединения, полученные с сахаридным фрагментом, таким как моно- или дисахаридный фрагмент (например, β-D-глюкоза), глюкуронидированные и метилированные производные и продукты окисления. В некоторых вариантах осуществления изобретения сложноэфирными производными являются производные, отличные от сложных эфиров галлиевой кислоты. Продукты окисления могут быть получены, как описано в патенте США No. 5554645, существенные части которого включены в данное описание посредством ссылки. Сложные эфиры, например, с галлиевой кислотой, могут быть получены известными реакциями этерификации и, например, как описано в патенте США No. 6420572, раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки. Метилированные производные, такие как 3'О-метил-, 4'О-метил- и 3'О,4'О-диметил-производные могут быть получены, например, как описано в публикации Cren-Olive et al., 2002, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 821-830 и Donovan et al., Journal of Chromatography B, 726 (1999) 277-283, раскрытие которых включено в данное описание посредством ссылки. Глюкуронидированные продукты могут быть получены, как описано в публикации Yu et al., “A novel and effective procedure for the preparation of glucuronides”, Organic Letters, 2(16) (2000) 2539-41, и в публикации Spencer et al., “Contrasting influences of glucuronidation and O-methylation of epicathechin on hydrogen peroxide-induced cell death in neurons and fibroblasts”, Free Radical Biology and Medicine 31(9) (2001) 1139-46, которая включена в данное описание посредством ссылки. Следует отметить, что данное раскрытие применимо ко всем формулам, цитируемым в описании.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению и композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы A_n или его фармацевтически приемлемой соли или производному (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные):

где

n является целым числом от 2 до 18;

каждый из R и X имеет либо α-, либо β-стереохимию;

R означает OH;

заместители С-4, С-6 и С-8 означают X, Z и Y, соответственно, и связывание мономерных единиц происходит у С-4, С-6 или С-8; и

когда любой из заместителей С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y и Z означают водород.

Примеры соединений, пригодных для продуктов и для способов согласно изобретению, включают соединения формулы A_n, приведенные в описании, где целое число n равно от 3 до 18; от 2 до 12; от 3 до 12; от 2 до 5; от 4 до 12; от 5 до 12; от 4 до 10; или от 5 до 10. В некоторых вариантах осуществления изобретения целое число n равно от 2 до 4, например, 2 или 3. Это раскрытие применимо к любому соединению формулы A_n, представленному в описании.

Способы применения

Изобретение относится к способам (i) усиления исполнительной когнитивной функции(й) и/или (ii) увеличения кровотока в сосудистой сети мозга.

Здесь “исполнительную когнитивную функцию” определяют как познавательную способность высшего порядка, которая играет роль в управлении (подобно “управляющему”) другими когнитивными функциями, такими как внимание, речь и память. Примеры исполнительных когнитивных функций включают в себя принятие решений, многопрофильность, кратковременную память, способность к выполнению сложных числовых расчетов, способность к пониманию прочитанного материала.

“Усиление когнитивной функции” определяют здесь как измеряемое улучшение по меньшей мере одной из исполнительных когнитивных функций. Специалист в данной области будет выбирать известные способы измерения улучшения когнитивных функций, например, способы, описанные в примерах.

“Ухудшение познавательных способностей” определяют здесь как нарушение познавательных способностей у здорового субъекта, например, пожилого/престарелого субъекта, т.е. здесь “ухудшение познавательных способностей” не относится к нейродегенеративному состоянию.

Согласно настоящему описанию “здоровый” субъект является субъектом, который не страдает от нейродегенеративного заболевания или у которого оно не выявляется.

Здесь “увеличение кровотока” относится к повышению количества крови, доставляемой к ткани, которое может быть выражено в единицах миллилитров (мл) крови на 100 мл ткани в минуту. Увеличение кровотока в головном мозге относится к увеличению объема крови, поступающей в единицу объема мозга в единицу времени.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен (i) способ усиления исполнительной когнитивной функции и/или (ii) способ увеличения кровотока к сосудистой сети мозга, каждый из которых включает в себя введение млекопитающему (например, человеку) или “ветеринарному” животному, нуждающемуся в таком введении, эффективного количества флаванола, такого как эпикатехин или катехин (например, (-)-эпикатехин или (+)-катехин), или его фармацевтически приемлемой соли или производного (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные).

Термин “ветеринарное животное” относится к любому животному, за которым ухаживает или которому оказывает помощь ветеринарный врач, и включает в себя домашних (комнатных) животных и домашний скот, например, кошку, собаку и лошадь (например, скаковую лошадь).

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к (i) способу усиления исполнительной когнитивной функции и/или (ii) способу увеличения кровотока к сосудистой сети мозга, каждый из которых включает в себя введение млекопитающему (например, человеку) или “ветеринарному” животному, нуждающемуся в таком введении, композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы A_n, или его фармацевтически приемлемой соли или производного (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные):

где

n является целым числом от 2 до 18;

каждый из R и X имеет либо α-, либо β-стереохимию;

R означает OH или O-сахар или O-галлат;

заместители С-4, С-6 и С-8 означают X, Z и Y, соответственно, и связывание мономерных единиц происходит у С-4, С-6 или С-8;

когда любой из заместителей С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y и Z независимо означают водород или сахар; и

сахар необязательно замещен фенольным фрагментом в любом положении, например, посредством сложноэфирной связи.

Например, приведенный выше способ может включать в себя использование соединения формулы A_n или его фармацевтически приемлемой соли или производного (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные), где R означает OH, и когда С-4, С-6 или С-8 не связаны с другой мономерной единицей, X, Y и Z означают водород. Примерами подходящих сахаров являются описанные выше сахара. Примерами фенольных фрагментов являются такие, какие описаны выше. Примерами производных являются описанные выше производные.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к (i) способу усиления исполнительной когнитивной функции и/или (ii) способу увеличения кровотока к сосудистой сети мозга, каждый из которых включает в себя введение млекопитающему (например, человеку) или “ветеринарному” животному, нуждающемуся в таком введении, композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы A_n, или его фармацевтически приемлемой соли или производного (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные):

где

n является целым числом от 2 до 18;

каждый из R и X имеет либо α-, либо β-стереохимию;

R означает OH;

заместители С-4, С-6 и С-8 означают X, Z и Y, соответственно, и связывание мономерных единиц происходит у С-4, С-6 или С-8; и

когда любой из заместителей С-4, С-6 или С-8 не связан с другой мономерной единицей, X, Y и Z означают водород.

Примеры соединений, пригодных для продуктов и способов согласно изобретению, включают в себя соединения, приведенные в описании, где целое число n равно от 3 до 18; от 2 до 12; от 3 до 12; от 2 до 5; от 4 до 12; от 5 до 12; от 4 до 10; или от 5 до 10. В некоторых вариантах осуществления целое число n равно от 2 до 4, например, 2 или 3. Это раскрытие применимо к любому соединению формулы A_n, представленному в описании.

Хотя любому человеку или ветеринарному животному могут быть полезны способы, приведенные в описании, следует понимать, что “субъект, нуждающийся в этом” является субъектом, у которого возникла необходимость в усилении когнитивной функции, или субъектом, имеющим профессию (или выполняющим задачи), которая требует(ют) постоянного подключения исполнительной когнитивной функции(й). Примеры субъектов, нуждающихся в усилении когнитивной функции(й) и/или увеличении кровотока, будут очевидны специалистам в данной области, например, субъекты, которые неизбежно будут участвовать в соревновательной деятельности (например, субъекты, находящиеся на экзамене, состязающиеся в спортивных/атлетических мероприятиях, проходящие собеседование при приеме на работу); субъекты, обращающиеся к публике/собранию (например, преподаватели, политики, ведущие прямые передачи телевизионных новостей, репортеры); эстрадные артисты (например, киноактеры и исполнители в прямом эфире); и субъекты, занимающиеся деятельностью, включающей периоды напряженной психической работы. Также включенными в изобретение являются субъекты, которые выполняют задания, требующие принятие сложных решений и многопрофильности, например, руководящие работники высокого ранга; транспортные рабочие (например, водители транспортных средств, водители тепловозов, летчики гражданской авиации, капитаны/командиры судна); строительные рабочие (например, строящие конструкции высокого риска, такие как мосты, высотные здания, дорожные полотна и железнодорожные линии в горах); военные специалисты (например, командиры военных кораблей, летчики боевых самолетов, лоцманы военных кораблей). Кроме того, пожилой/престарелый индивидуум (например, > 65, например, > 75 лет), который испытывает ухудшение познавательной способности, но у которого не было клинически диагностировано нейродегенеративное расстройство, также ощутит пользу от композиций и способов, приведенных в описании.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в виде компонента какао, например, зерен какао, очищенных от шелухи, и их фрагментов, тертого какао, частиц какао (например, частично и полностью обезжиренные частицы какао, примером частиц какао является порошок какао), экстракта какао или его фракции, или могут быть добавлены независимо от компонентов какао. Компонент какао может быть получен таким образом, что содержание полифенолов какао (СР) сохраняется, например, путем изменения традиционных стадий обработки, как описано, например, в патентах США No. 6194020 и 6599553.

В некоторых вариантах осуществления соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с другими средствами, усиливающими познавательный процесс, и/или для повышения восприимчивости к другим средствам, усиливающим познавательный процесс.

Примеры средств, усиливающих познавательный процесс, включают в себя метаболические субстраты (например, глюкоза, кетоны, дополнительный кислород), алкалоиды (например, теобромин, кофеин), витамины, аминокислоты, минералы, питательные микроэлементы, экстракты из растительного сырья или их производные, травы или травяные пищевые добавки (например, гинкго, корень женьшеня).

Таким образом, следующие применения включены в сферу изобретения. Применение флаванола или его фармацевтически приемлемой соли или производного (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные), как определено выше, в производстве лекарственного средства, пищи, нутрицевтика или биологически активной добавки для усиления исполнительной когнитивной функции и/или для увеличения кровотока в сосудистой сети мозга. Применение соединения формулы A_n или его фармацевтически приемлемой соли или производного (включая продукты окисления, метилированные производные и глюкуронидированные производные), как определено выше, в производстве лекарственного средства, пищи, нутрицевтика или биологически активной добавки для усиления исполнительной когнитивной функции и/или для увеличения кровотока в сосудистой сети мозга.

Эффективное количество может быть определено специалистом в данной области при использовании представленного в описании руководства и общих знаний в данной области. Например, эффективное количество может быть таким, которое может достичь физиологически значимой концентрации в организме млекопитающего. Такой физиологически значимой концентрацией может быть по меньшей мере 20-наномолярная (нМ) концентрация, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 100 нМ и более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно 500 нМ. В одном варианте осуществления изобретения концентрация по меньшей мере приблизительно в один микромоль достигается в крови млекопитающего, такого как человек. Соединения, определяемые в описании, могут быть введены приблизительно от 35 мг/день, 40 мг/день или 50 мг/день (например, приблизительно до 1000 мг/день), или приблизительно от 75 мг/день (например, приблизительно до 1000 мг/день), или приблизительно от 100-150 мг/день (например, приблизительно до 900 мг/день), или приблизительно от 300 мг/день (например, приблизительно до 500 мг/день). Однако могут быть использованы количества больше, чем приведенные выше, так как верхняя граница диапазона количеств является неограничивающим фактором. Количества могут быть измерены, как описано в публикации Adamson, G.E. et al., J. Ag. Food Chem.; 1999; 47(10) 4184-4188.

Введение можно проводить по схеме, т.е. в течение эффективного периода, например, ежедневно, ежемесячно, два раза в месяц, два раза в год, один раз в год или в каком-либо другом режиме, что определяется врачом-терапевтом на тот период, который необходим. Введение может продолжаться по меньшей мере в течение периода, требуемого для усиления исполнительной когнитивной функции(й) и/или для увеличения кровотока в сосудистой сети мозга. Композицию можно вводить ежедневно, предпочтительно, два или три раза в день, например, утром и вечером, для поддержания уровней эффективных соединений в организме млекопитающего. Для получения наиболее благоприятных результатов композицию можно вводить по меньшей мере в течение 7 дней или по меньшей мере в течение 14 дней, или по меньшей мере в течение 30 дней, или по меньшей мере в течение 45 дней, или по меньшей мере в течение 60 дней, или по меньшей мере в течение 90 дней. Указанные режимы введения могут, в случае необходимости, периодически повторяться.

Композиции и препараты

Соединения согласно изобретению могут быть введены в качестве пищи (включая корм для домашних животных), пищевой добавки или биологически активной добавки или фармацевтического препарата.

Здесь под “пищей” подразумевают материал, содержащий белок, углевод и/или жир, который используется в организме для поддержания процессов роста, репарации и жизнедеятельности и для снабжения энергией. Продукты питания также могут содержать дополнительные вещества, например, минералы, витамины и приправы. См., Merriam-Webster's Collegiate Dictionary, 10^th Edition, 1993. Термин “пища” включает в себя напиток, приспособленный для потребления человеком или животным. В данном описании термин “пищевая добавка” определятся согласно FDA в 21 C.F.R. 170.3(e)(1), и он включает в себя добавки к пище или в виде отдельных препаратов. Здесь “биологически активная добавка” является продуктом (отличным от табака), предназначенным дополнить рацион, который содержит один или более следующих питательных ингредиентов: витамин, минерал, траву или другое растительное сырье, аминокислоту, питательное вещество для использования человеком, чтобы дополнить рацион питания путем увеличения общего ежедневного потребления, или концентрат, метаболит, составной компонент, экстракт или комбинацию указанных ингредиентов. Термин “фармацевтический препарат” представляет собой лекарственное средство. См. Merriam-Webster's Collegiate Dictionary, 10^th Edition, 1993. Фармацевтический препарат также называют лекарственным средством. Указанные выше композиции могут быть получены известными в данной области способами.

Композиции могут содержать носитель, разбавитель или наполнитель. В зависимости от предназначения, носитель, разбавитель или наполнитель могут быть выбраны так, чтобы они были приемлемы для человека или для ветеринарного использования, для использования в пище, добавке, биологически активной добавке или фармацевтическом препарате. Композиция может необязательно содержать дополнительное средство, усиливающее/улучшающее познавательный процесс. Также в зависимости от использования, специалист в данной области может выбрать степень чистоты соединения согласно изобретению. Например, в случае использования в изготовлении лекарственных форм соединение должно быть настолько чистым, насколько возможно с коммерческой точки зрения, в то время как для приготовления пищи, добавки или биологически активной добавки можно использовать менее чистые соединения или смеси соединений (например, экстракты растений).

Соединение согласно изобретению может быть “выделено и очищено”, т.е. оно может быть отделено от соединений, с которыми встречается в природе (например, в случае соединения природного происхождения), или его можно синтезировать, в любом случае его получают таким образом, чтобы уровень сопутствующих соединений и/или примесей не вносил значительный вклад в эффективность соединения или не уменьшал ее. Например, “выделенный и очищенный В2-димер” отделяют от В5-димера, с которым он может встречаться в природе (например, в бобах какао), до степени очистки, достигаемой доступными коммерчески рентабельными способами очистки и разделения. Такие соединения особенно подходят для фармацевтических применений.

Соединение может быть менее чистым, т.е. “в значительной степени чистым”, т.е. оно может быть в высшей степени однородным, что достигается доступными способами очистки, разделения и/или синтеза, но при этом не требует отделения от подобных соединений. Под “подобными соединениями” подразумевают соединения, имеющие одинаковую степень полимеризации. Например, “в значительной степени чистый димер” относится к смеси димеров (например, В2 и В5, как должно быть во фракции экстракта какао). Хотя и менее подходящие для применения в фармацевтических целях, такие “в значительной степени чистые” соединения могут быть употреблены в пище, пищевых добавках и биологически активных добавках.

В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению имеет степень чистоты, составляющую по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%. Такие соединения особенно подходят для фармацевтических применений.

Фармацевтические препараты, содержащие соединения согласно изобретению, необязательно в комбинации с другим средством, усиливающим/улучшающим познавательные процессы, могут быть введены перорально. “Пероральное введение” включает в себя введение через рот и подъязычное и трансбуккальное введение. Специалист в данной области сможет определить подходящий способ введения для достижения оптимальной доставки соединений согласно изобретению. Таким образом, лекарственные формы, адаптированные для каждого типа введения через рот, входят в объем, охватываемый изобретением, и включают в себя твердые, жидкие и полутвердые лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, желатиновые капсулы (гелькапы), порошки или гранулы в виде одноразовой дозы или большого объема, эмульсии, суспензии, пасты или желе. Лекарственные формы с пролонгированным действием также включены в объем изобретения. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители или наполнители широко известны в данной области и могут быть легко выбраны специалистом. Таблетка, например, может содержать эффективное количество соединения согласно изобретению и необязательно носитель, такой как сорбит, лактоза, целлюлоза или дикальцийфосфат.

Пищевые продукты, содержащие соединения, представленные в описании, и, необязательно, другое средство, усиливающее/улучшающее процессы познания, могут быть адаптированы для человека или использованы в ветеринарных целях, и включают в себя корма для домашних животных. Пища может быть отличной от кондитерских изделий, например, напиток (например, ароматизированный напиток какао). Кондитерские изделия, такие как шоколад, соответствующий стандарту идентичности (SOI) и не соответствующий SOI шоколад, такой как молочный, сладкий и полусладкий шоколад, включая темный шоколад, шоколад с низким содержанием жира и карамель, которая может быть покрытой шоколадом карамелью, также входят в объем изобретения. Другие примеры включают выпеченные хлебобулочные изделия (например, шоколадное пирожное с орехами, испеченная легкая закуска, печенье, бисквит), приправу, батончик гранолы, жевательную ириску, брикетированный заменитель пищи, пасту, сироп, сухую смесь для напитка, ароматизированный напиток какао или шоколадный напиток, пудинг, рисовый кекс, рисовую смесь, острый соус и тому подобное. Если желательно, пищевыми продуктами могут быть ароматизированный шоколад или какао. Пищевыми продуктами могут быть шоколадные конфеты и карамельные батончики, такие как батончики гранолы, содержащие орехи, например, арахис, грецкие орехи, миндаль и фундук. Пища предназначена доставить эффективное количество соединений, приведенных в данном описании.

Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут быть природного происхождения, например, полученными из бобов какао или другого природного источника, известного специалисту в данной области, или синтезированы. Специалист сможет выбрать природные или синтетические полифенолы, основываясь на использовании и/или доступности или стоимости.

Соединения могут быть включены в композицию в виде компонента какао. Например, соединение(я) может быть включено в композицию в виде ингредиента какао, например, тертого шоколада, включенного в шоколад, или может быть добавлено независимо от ингредиентов какао, например, в качестве экстракта, фракции экстракта, выделенного и очищенного отдельного соединения, объединенных фракций экстракта или синтезированного соединения. Экстракцию и очистку можно осуществлять, как описано в патентах США No. 5554645 и 6670390 на имя Romanczyk et al, и патенте США No. 6627232 на имя Hammerstone et al., каждый из которых включен в описание посредством ссылки.

Флаванолы и/или процианидины какао могут быть представлены в композиции согласно изобретению ингредиентами какао, содержащими указанные соединения, или включением шоколада, который может быть молочным, сладким и полусладким и, предпочтительно, темным шоколадом и шоколадом с низким содержанием жира. Ингредиенты какао могут быть получены с использованием традиционных способов обработки какао, но предпочтительно, чтобы их получали способом, описанным в патенте США No. 6015913 на имя Kealey et al. В качестве альтернативы, для повышения уровня полифенолов какао можно использовать тертый шоколад и частицы какао, полученные из бобов какао, имеющих фактор ферментации 275 или меньше. Указанные ингредиенты имеют более высокое содержание полифенолов какао, чем можно получить традиционными способами обработки какао (например, посредством обжаривания бобов и полной ферментации бобов). Шоколад может быть получен обычными способами из ингредиентов, описанных выше, или улучшенным способом для защиты полифенолов какао в производстве шоколада, как описано в Международной заявке No. PCT/US99/05414, опубликованной как WO99/45788, и в ее аналоге - патенте США No. 6194020, существенные части которых включены в данное описание посредством ссылки. Шоколад, полученный по меньшей мере одним из следующих нетрадиционных способов, называют в описании “шоколадом, имеющим неизменное количество полифенолов какао”: (i) получение ингредиентов какао из недоферментированных или неферментированных бобов какао; (ii) сохранение полифенола какао в способе производства ингредиента какао; и (iii) сохранение полифенола какао в способе производства шоколада. Такие нетрадиционные способы могут быть использованы для получения других продуктов, содержащих компонент какао (пищевые продукты, например, напитки, биологически активные добавки), которые должны содержать повышенные уровни флаванолов и/или процианидинов.

Синтетические процианидины также могут быть использованы и получены способами, известными в данной области; они описаны, например, в патентах США No. 6420572; 6156912 и 6864377, существенные части каждого из которых включены в настоящее описание посредством ссылки.

Ежедневное эффективное количество соединения согласно изобретению может быть представлено в одной порции в случае пищи или в одноразовой дозировке в случае фармацевтического препарата или биологически активной добавки. Например, кондитерские изделия (например, шо