Комбинации, содержащие модуляторы mglur, для лечения болезни паркинсона

Комбинации, содержащие модуляторы mglur, для лечения болезни паркинсона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей соединения, являющиеся модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов (модуляторы mGluR), включая антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (антагонисты mGluR) и по крайней мере одну L-допу, модулятор допамина, например, агонист допамина, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы.

Прежде всего, настоящее изобретение относится к новым комбинациям, включающим антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов типа-5 (антагонисты mGluR5).

В заявках WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 и WO 2007/071358 описаны антагонисты mGluR5 и их применение в качестве фармацевтических препаратов.

Неожиданно было установлено, что комбинация, включающая модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, например, описанные ниже, и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей L-допу, агонист допамина, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы, характеризуется благоприятным действием и ее можно использовать для лечения нарушений или состояний/нарушений, которые поддаются лечению за счет модуляции метаботропного глутаматного рецептора.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям, таким как комбинированные препарат или фармацевтическая композиция, соответственно, включающим модулятор метаботропного глутаматного рецептора или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере одно из следующих соединений

1) L-допа или

2) ингибитор допа-декарбоксилазы или

3) ингибитор катехол-O-метилтрансферазы

4) агонист допамина

или в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль. Ингибитором допа-декарбоксилазы является, например, карбидопа или бензеразид.

Ингибиотором катехол-O-метилтрансферазы является, например, толкапон или энтакапон.

Агонисты допамина включают, например, бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.

Предпочтительно комбинация по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию или комбинированный фармацевтический препарат.

В указанной фармацевтической композиции компоненты, т.е. модулятор метаботропного глютаматного рецептора или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере одно из следующих соединений:

1) L-допа или

2) ингибитор допа-декарбоксилазы или

3) ингибитор катехол-O-метилтрансферазы

4) агонист допамина,

можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в виде одной комбинированной стандартной лекарственной формы или в виде двух отдельных стандартных лекарственных форм. Стандартная лекарственная форма может также обозначать фиксированную комбинацию.

Термин «комбинации», использованный в данном контексте, обозначает одно или более соединений, которые вводят одновременно, последовательно или раздельно в виде одной стандартной лекарственной формы или двух отдельных стандартных лекарственных форм.

Лекарственные формы можно вводить одновременно, частично одновременно, раздельно или последовательно. Лекарственные формы, содержащие комбинации, не обязательно содержатся в составе одной лекарственной формы и могут представлять собой одну из следующих форм:

Энтеральную: для перорального (капсулы, таблетки, раствор), ректального введения (суппозиторий),

Парентальную: для внутривенных инъекций, подкожных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций, интрамаммарных инъекций,

Респираторную: для ингаляции, интраназального, внутритрахеального введения,

Местную: для введения на слизистую оболочку, на кожу.

Кроме того, профиль высвобождения лекарственного средства может отличаться, например, один или более компонентов комбинации могут представлять собой форму с пролонгированным высвобождением.

Недавно было установлено, что соединения, характеризующиеся моделирующей активностью в отношении mGluR, прежде всего, антагонистической активностью, можно использовать для лечения болезни Паркинсона и нарушений, связанных с болезнью Паркинсона.

Прежде всего было установлено, что модуляторы mGluR можно использовать для лечения дискинезии, нарушения, связанного с болезнью Паркинсона и с лечением указанного заболевания. Прежде всего, было установлено, что модуляторы mGluR5, например, антагонисты mGluRS, можно использовать для лечения болезни Паркинсона и связанных с ней нарушений, например, дискинезии Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.

Неожиданно было установлено, что комбинация, содержащая модуляторы метаботропных глютаматных рецепторов, например, описанные ниже, и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей L-допу, агонист допамина, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы, оказывает благоприятное действие и ее можно использовать для лечения нарушений или состояний/нарушений, которые поддаются лечению с использованием модулятора метаботропного глютаматного рецептора, например, таких как болезнь Паркинсона и/или связанные с ней нарушения.

Соответственно, первый объект настоящего изобретения относится к применению модулятора mGluR в комбинации со вторым активным агентом для лечения (терапевтического или профилактического), профилактики и/или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или связанных с ней нарушений.

В одном объекте настоящего изобретения предлагается применение модулятора mGluR, например, антагониста, в комбинации со вторым агентом для лечения, профилактики и/или замедления прогрессирования дискинезии Паркинсона, например, леводопа(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.

В другом объекте настоящего изобретения используют специфическую комбинацию. Указанная комбинация включает:

агент по настоящему изобретению, прежде всего, модулятор mGluR5, и L-допу,

по крайней мере один активный агент, выбранный из группы, включающей карбидопу, бензеразид толкапона или энтакапона, бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.

В еще одном объекте настоящего изобретения используют специфическую комбинацию. Указанная комбинация включает:

агент по настоящему изобретению, прежде всего, модулятор mGluR5, и

по крайней мере один активный агент, выбранный из группы, включающей L-допу, карбидопу, бензеразид толкапона или энтакапона, бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.

Еще один объект настоящего изобретения относится к способу лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества mGluR, например, модулятора mGluR5, в комбинации со вторым агентом, например, по крайней мере одним соединением, выбранным из группы, включающей L-допу, агонист допамина, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы.

В одном объекте способ используют для лечения, профилактики и/или замедления прогрессирования дискинезии при болезни Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.

Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей mGluR, например, модулятор mGluR5, для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, в комбинации со вторым агентом, например, по крайней мере одним соединением, выбранным из группы, включающей L-допу, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-О-метилтрансферазы. В одном варианте композицию используют для лечения, профилактики или замедления прогрессирования дискинезии при болезни Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона. В другом объекте фармацевтическую композицию используют для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение модулятора mGluR, например, mGluR5, в комбинации со вторым агентом, например, по крайней мере с одним соединением, выбранным из группы, включающей L-допу, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-О-метилтрансферазы, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона. В одном объекте лекарственное средство предназначено для лечения, профилактики или замедления прогрессирования дискинезии при болезни Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID).

Модулятор mGluR может обозначать модулятор mGluR5. В некоторых вариантах модулятор mGluR обозначает антагонист mGluR, например, антагонист mGluR5.

Особый интерес представляет леводопа-(L-допа)-индуцированная дискинезия при болезни Паркинсона.

Агенты по настоящему изобретению, прежде всего, модуляторы рецепторов mGluR5, можно использовать для лечения, профилактики или замедления прогрессирования дискинезии Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона. Дискинезия Паркинсона часто, хотя и не во всех случаях, развивается в результате побочного эффекта при лечении болезни Паркинсона леводопой (L-допой), предшественником допамина. Симптомы дискинезии Паркинсона включают двигательную недостаточность, например, наличие медленных и непроизвольных неконтролируемых движений, тремора, скованности и проблем при ходьбе. У пациентов, которым вводили L-допу, часто наблюдается ослабление симптомов болезни Паркинсона, однако у них наблюдается усиливающиеся проблемы сохранения положения стоя или даже положения сидя. После длительного использования L-допы у большинства пациентов развивается дискинезия.

Дискинезия может развиваться в любой момент во время курса лечения с использованием L-допы. В одном варианте модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности, можно использовать для лечения дискинезии, развивающейся в момент максимальной концентрации L-допы в плазме у пациента. В другом варианте модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности, можно использовать для лечения дискинезии, развивающейся при увеличении или уменьшении концентрации L-допы в плазме пациента (двухфазная дискинезия).

Дискинезия также может развиваться у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, которым не вводили L-допу. В одном варианте соединения по настоящему изобретению предназначены для лечения не-L-допа1 индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.

Лечение агентом по настоящему изобретению в комбинации со вторым агентом, например, по крайней мере с одним соединением, выбранным из группы, включающей L-допу, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы, может включать снижение интенсивности симптомов, связанных с дискинезией при болезни Паркинсона, включая, например, но не ограничиваясь только ими, снижение интенсивности непроизвольных движений, снижение числа непроизвольных движений, повышение способности выполнять обычные действия, улучшение способности хождения, увеличение временных интервалов между эпизодами дискинезии.

В случае профилактического лечения, агенты по настоящему изобретению, прежде всего агенты, перечисленные в списке P, можно использовать для замедления или профилактики развития дискинезии при болезни Паркинсона.

В настоящем описании, если не указано иное, использованы следующие определения.

Термин «алкил» обобозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C₁-C₁₂алкил с прямой или разветвленной цепью, прежде всего C₁-C₆алкил с прямой или разветвленной цепью, например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, прежде всего, предпочтительно метил, этил, н-пропил и изопропил.

Термин «алкандиил» обозначает алкандиильную группу с прямой или разветвленной цепью, присоединенную к молекуле через различные атомы углерода, предпочтительно C₁-C₁₂алкандиил с прямой или разветвленной цепью, более предпочтительно C₁-C₆алкандиил с прямой или разветвленной цепью, например, метандиил (-СН₂-), 1,2-этандиил (-СН₂-СН₂-), 1,1-этандиил ((-СН(CH₃)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил, еще более предпочтительно метандиил, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил.

Каждый алкил в составе группы «алкокси», «алкоксиалкил», «алкоксикарбонил», «алкоксикарбонилалкил» и «галогеналкил» имеет значение, определенное для «алкила».

Термин «алкенил» обозначает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C₂-C₆алкенил, например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 2-гексенил и т.п., предпочтительно C₂-C₄алкенил.

Термин «алкендиил» обозначает алкендиильную группу с прямой или разветвленной цепью, присоединенную к молекуле через два различных атома углерода, предпочтительно C₂-C₆алкендиил с прямой или разветвленной цепью, например, -СН=СН-, -СН=С(СН₃)-, -СН=СН-СН₂-, -C(СН₃)=СН-СН₂-, -СН=С(СН₃)-СН₂-, -СН=СН-С(СН₃)H-, -СН=СН-СН=СН-, -C(СН₃)=СН-СН=СН-, -СН=С(СН₃)-СН=СН-, прежде всего предпочтительно -CH=CXH-CH₂-, -СН-СН-СН=СН-.

Термин «алкинил» обозначает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C₂-C₆алкинил, например, этенил, пропаргил, 1-пропинил, изопропенил, 1- (2- или 3)-бутинил, 1- (2- или 3-)пентинил, 1- (2- или 3-)гексенил и т.п., предпочтительно C₂-C₄алкинил, еще более предпочтительно этинил.

Термин «арил» обозначает ароматическую углеводородную группу, предпочтительно ароматическую углеводородную группу C₆-C₁₀, например, фенил, нафтил, прежде всего, фенил.

Термин «аралкил» обозначает «арил», присоединенный к «алкильной» группе (как определено выше) и обозначает, например, бензил, α-метилбензил, 2-фенилэтил, α,α-диметилбензил, прежде всего, бензил.

Термин «гетероцикл» обозначает насыщенную, частично насыщенную или ароматическую кольцевую систему, содержащую по крайней мере один гетероатом. Предпочтительно, гетероциклы содержат от 3 до 11 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами. Гетероциклы представляют собой моноциклическую систему, бициклическую или трициклическую системы, предпочтительно оноиклическую систему или бензоконденсированную кольцевую систему. Бициклическая или трициклическая кольцевая системы образуются при конденсировании двух или более колец, через мостиковый атом, например, атом кислорода, серы, азота или через мостиковую группу, например, алкандиил или алкендиил. Гетероцикл может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей оксогруппу (=0), галоген, нитрогруппу, цианогруппу, алкил, алкандиил, алкендиил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, галогеналкил, арил, арилоксигруппу и арилалкил. Примеры гетероциклических остатков включают пиррол, пирролин, пирролидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, фуразан (оксадиазол), диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, оксазол, оксазолин, оксазолидин, изоксазол, изоксазолин, изоксазолидин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, изотиазол, изотиазолин, изотиазолидин, тиадиазол, тиадиазолин, тиадиазолидин, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиразин, пиперазин, триазин, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, оксазин, тиазин, диоксин, морфолин, пурин, птерин и соответствующие бензо-аннелированные гетероциклы гетероциклы, например, индол, изоиндол, кумарин, кумаронцинолин, изохинолин, циннолин и т.п.

Термин «гетероатом» обозначает атом, в отличие от атома углерода и водорода, предпочтительно атом азота (N), кислорода (О) или серы (S).

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром, еще более предпочтительно хлор.

В настоящей заявке описаны различные соединения, характеризующиеся модулирующей активностью в отношении mGluR, прежде всего mGluR5. Если описание относится к соединениям, агентам или активным ингредиентам по настоящему изобретению, то, если не указано иное, они в основном обозначают соединение, характеризующееся модулирующей активностью в отношении mGluR. В вариантах осуществления настоящего изобретения модуляторы mGluR являются антагонистами mGluR5. Если описание относится к антагонистам mGluR, то они в основном обозначают соединения, которые взаимодействуют с mGluR и ингибируют действие природного лиганда mGluR, например, в результате не стимулируется ответный путь экспрессирующих mGluR клеток.

В одном варианте модулятор mGluR обозначает антагонист mGluR5.

Модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, могут находиться в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивной соли. В настоящей заявке, если не указано иное, термин «модуляторы mGluR, как описано в данном контексте» включает соединения в любой форме, например, в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли. В указанное определение также включены соли, которые не пригодны для применения в фармацевтике, но которые можно использовать, например, для выделения или очистки модуляторов mGluR в свободной форме, как описано в данном контексте, такие как пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или соединения в свободной форме (если их можно перерабатывать в фармацевтические композиции), которые являются предпочтительными.

Следует понимать, что любое обсуждение способов или ссылки на активные ингредиенты также включают фармацевтически приемлемые соли. Если указанные активные ингредиенты содержат, например, по крайней мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли при необходимости также можно получать при наличии дополнительного основного центра. Активные ингредиенты, содержащие кислотную группу (например, COOH), также могут образовывать соли с основаниями. Активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль можно также использовать в форме гидрата или они могут включать другие растворители, используемые для кристаллизации. Примеры модуляторов mGluR5, например, антагонистов, и их получение известны специалистам, и описаны, например, в заявках WO 03/047581 и WO 2006/114262, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.

В связи с наличием асимметрического атома(ов) углерода, которые могут присутствовать в модуляторах mGluR, описанных в данном контексте, и их солях, соединения могут существовать в оптически активной форме или в форме смеси оптических изомеров, например, в форме рацемических смесей или смесей диастереомеров. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем настоящего изобретения.

В одном варианте модулятор mGluR представляет собой соединение формулы (I)

где

R¹ обозначает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный бензил, а

R² обозначает водород (H), необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный бензил, или,

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл, содержащий менее 14 атомов в цикле,

R³ обозначает галоген, алкил, алкоксигруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу,

R⁴ обозначает гидроксигруппу (OH), галоген, алкил или алкоксигруппу,

Q обозначает СН, CR⁴ или N,

V обозначает СН, CR⁴ или N,

W обозначает СН, CR⁴ или N,

X обозначает СН или N,

Y обозначает СН, CR³ или N, и

Z обозначает СН₂, NH или O,

при условии, что Q, V и W одновременно не обозначают N, в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

В другом варианте модулятор mGluR обозначает соединение формулы (II), причем соединение формулы (II) обозначает соединение формулы (I), где по крайней мере один из заместителей Q, V и W обозначает N, в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения модулятор mGluR обозначает соединение формулы (III), причем соединение формулы (III) обозначает соединение формулы (II), где заместитель Y обозначает CR³; в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

Предпочтительные заместители, предпочтительные числовые значения или предпочтительные значения радикалов, содержащихся в формулах (I), (II) и (III), и соответствующих промежуточных соединениях, определены ниже.

X предпочтительно обозначает СН.

Y предпочтительно обозначает СН или CR³, где R³ предпочтительно обозначает галоген, прежде всего, предпочтительно хлор. Z предпочтительно обозначает NH.

R³ предпочтительно обозначает фтор, хлор, C₁-C₄алкил, например, метил.

R³ предпочтительно обозначает хлор.

R¹ и R² предпочтительно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий 3-11 атомов в цикле и 1-4 гетероатома, которые выбраны из группы, включающей N, O или S, а заместители выбраны из группы, включающей оксогруппу (=O), гидроксигруппу, галоген, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксигруппу, C₁-C₄алкоксиалкил, C₁-C₄алкоксикарбонил, C₁-C₄алкоксикарбонилалкил, C₁-C₄галогеналкил, C₆-C₁₀арил, галоген(C₆-C₁₀)арил, C₆-C₁₀арилоксигруппу и C₆-C₁₀арил(C₁-C₄)алкил.

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный, содержащий один или два заместителя гетероцикл, содержащий 5-9 атомов в цикле и 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и O, а заместители выбраны из группы, включающей галоген и C₁-C₄алкил.

R¹ и R² предпочтительно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или содержащий один заместитель гетероцикл, выбранный из группы, включающей

и заместители выбраны из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, пропил, бутил, трифторметил, фторпропил и дифторпропил.

R¹ R² предпочтительно независимо друг от друга обозначают C₁-C₄алкил или бензил, необязательно замещенный C₁-C₄алкоксигруппой или галогеном.

Приведенные выше общие или предпочтительные значения радикалов относятся как к конечным продуктам формул (I), (II) и (III), так и, соответственно, к исходным или промежуточным соединениям, используемым в каждом случае для синтеза. Указанные радикалы можно при необходимости комбинировать друг с другом, включая комбинации приведенных предпочтительных значений. Кроме того, отдельные определения могут не использоваться.

Предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения формул (I), (II) и (III), содержащие комбинацию значений, указанных выше в качестве предпочтительных.

Прежде всего, предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения формул (I), (II) и (III), содержащие комбинацию значений, указанных выше в качестве более предпочтительных.

Наиболее предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (I), содержащие комбинацию значений, указанных выше в качестве наиболее предпочтительных.

Предпочтительными являются соединения формул (I), (II) и (III), где R обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл.

Прежде всего, предпочтительными являются соединения формул (IIa-IIee), приведенные ниже:

где заместители определены в данном описании,

где заместители определены в данном описании,

где заместители определены в данном контексте,

где R⁴ обозначает C₁-C₄алкил, предпочтительно метил, а другие заместители определены в данном контексте,

где R⁴ обозначает галоген, предпочтительно хлор, а другие заместители

определены в данном контексте.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формул (IIIa-IIIe), приведенные ниже:

где все заместители определены в данном описании,

где заместители определены в данном описании,

где заместители определены в данном описании,

где R⁴ обозначает C₁-C₄алкил, предпочтительно метил, а другие заместители определены в данном описании,

где R⁴ обозначает галоген, предпочтительно хлор, а другие заместители

определены в данном контексте.

Прежде всего, соединения формул (I), (II) и (III) включают соединения, описанные в примерах, приведенных в настоящем описании.

В другом варианте модулятор mGluR обозначает соединение формулы (IV):

где

m равно 0 или 1,

n равно 0 или 1, и

A обозначает гидроксигруппу,

X обозначает водород,

Y обозначает водород, или

A образует простую связь с X или Y,

Ro обозначает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксигруппу, трифторметил, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, -COOR₁, где R₁ обозначает C₁-C₄алкил или -COR₂, где R₂ обозначает водород или C₁-C₄алкил, и

R обозначает -COR₃, -COOR₃, -CONR₄R₅ или -SO₂R₆, где R₃ обозначает C₁-C₄алкил, C₃-C₇циклоалкил или необязательно замещенный фенил, 2-пиридил или 2-тиенил, R₄ и R₅ независимо обозначают водород или C₁-C₄алкил, a R₆ обозначает C₁-C₄алкил, C₃-C₇Диклоалкил или необязательно замещенный фенил,

R' обозначает водород или C₁-C₄алкил, и

R'' обозначает водород или C₁-C₄алкил или

R' и R'' вместе образуют группу -СН₂-(СН₂)_m-,

где m равно 0, 1 или 2, в каждом случае один из индексов n и m отличается от 0,

при условии, что R₀ не обозначает водород, трифторметил и метоксигруппу, если n равен 0, A обозначает гидроксигруппу, X и Y оба обозначают водород, R обозначает COOEt, a R' и R'' вместе образуют группу -(СН₂)₂-,

в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

Примеры соединений формулы (IV) включают:

метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(-)-(3aR,4S,7aR)-фуран-2-ил(4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-ил)метанон,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-хлорфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(S)-тетрагидрофуран-3-иловый эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(R)-тетрагидрофуран-3-иловый эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(S)-тетрагидрофуран-3-иловый эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-(3-хлорфенилэтинил)октагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-хлорфенилэтинилд)-4-гидрокси-1-метансульфонилоктагидроиндол,

этиловый эфир (±)-(3aRS,7aRS)-4-фенилэтинил-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты и

этиловый эфир (±)(RS)-4-фенилэтинил-2,3,5,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-трифтор-1-(4-фенилэтинил-2,3,За,6,7,7a-гексагидроиндол-1-ил)этанон,

этиловый эфир (±)-(RS)-4-мета-толилэтинил-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-мета-толилэтинил-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-хлорфенилэтинил)-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(2-фторфенилэтинил)-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-фторфенилэтинил)-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(RS)-4-(3-фторфенилэтинил)-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(RS)-4-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-пара-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-цианофенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-(3-метоксифенилэтинил)октагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-фуран-2-ил(4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)метанон,

(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-циклопропил(4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)метанон,

(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)пиридин-3-илметанон,

метиловый эфир (±)-((1SR,3SR)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовой кислоты и

метиловый эфир (±)-((1RS,3SR)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-((3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-((3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)-5,5-диметилциклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-5,5-диметил-3-мета-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидрокси-5,5-диметилциклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

(±)-(1RS,3RS)-N-(3-гидрокси-3-мета-толилэтиниг циклогексил)ацетамид,

(±)-(1RS,3SR)-N-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)ацетамид,

этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-метоксифенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

(±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,

(±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,

этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

(±)-(1RS,3RS)-N-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]ацетамид,

(±)-(1RS,3SR)-N-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]ацетамид,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3-фенилэтинилциклогекс-2-енил)карбаминовой кислоты и

этиловый эфир (±)-3-фенилэтинилциклогекс-3-енил)карбаминовой кислоты, этиловый эфир (±)-метил(3-фенилэтинилциклогекс-3-енил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-гидрокси-5-фенилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]фуран-2-илметанон,

(±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]фуран-2-илметанон,

трет-бутиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]морфолин-4-илметанон,

(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,

этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты и

этиловый эфир (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-гидрокси-5-мета-толилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-гидрокси-5-мета-толилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты.

Соединение формулы (IV), кроме того, обозначает октагидроиндол.

В одном примере настоящего изобретения предлагается комбинация перечисленных выше соединений формулы (IV) по крайней мере с одним активным агентом, выбранным из группы, включающей L-допу, карбидопу, бензеразид толкапона или энтакапона.

В другом объекте настоящего изобретения модулятор MeTaGluR обозначает соединение формулы (V):

где

R¹ обоначает водород или алкил,

R² обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл или

R² обозначает незамещенный или замещенный арил,

R³ обозначает алкил или галоген,

X обозначает простую связь или алкандиильную группу, необязательно прерванную одним или более атомов кислорода или карбонильных групп или карбонилоксигрупп,

в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

Примеры соединений формулы V включают:

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексид]амид 3H-имидазол-4-карбоновой