Производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii

Производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидам, к способу их получения и к применению в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина II.

Уротензин II является циклическим пептидом, состоящим из 11 аминокислот, и признан одним из наиболее сильных на сегодняшний день сосудосуживающих агентов (Ames et al., 1999, Nature 401, 282-286). Его биологическая активность опосредуется через активность рецептора с 7 трансмембранными доменами, связанного с G белком, GPR14-рецептора и переименованного в рецептор UT (Urotensin II Receptor) Международным сообществом фундаментальной и клинической фармакологии (International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR)). Активация рецептора уротензина II вызывает мобилизацию межклеточного кальция. Уротензин II и его рецептор сильно экспрессируются на уровне сердечно-сосудистой системы, а также в ткани почек, головного мозга и в эндокринной системе (Richards and Charls, 2004, Peptides 25, 1795-1802). На изолированных сосудах уротензин II человека вызывает сужение, интенсивность которого меняется в зависимости от данного участка и видовой принадлежности (Douglas et al., 2000, Br. J. Pharmacol. 131, 1262-1274). Введение уротензина II анестезированным приматам увеличивает сопротивление периферических сосудов и деградацию сократимости сердца и сердечного выброса, которое может привести при большой дозе к коллапсу сердечно-сосудистой системы и, в, конце концов, к смерти животного (Armes et al., 1999, Nature 401, 282-286). Кроме того, уротензин II стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и оказывает синергетический эффект вместе с митогенной активностью серотонина и окисленных ЛНП (липиды низкой плотности) (Watanabe et al., 2001, Circulatuion 104; 16-18). На культуре кардиомитоцитов уротензин II индуцирует гипертрофию клеток и увеличивает синтез внеклеточного матрикса (Tzanidis A. Et al., 2003, Cire. Res. 93, 246-253).

При некоторых сердечно-сосудистых, почечных и метаболических патологиях человека увеличивается содержание уротенизина II в крови и моче. В числе этих патологий можно назвать артериальную гипертонию, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, диабет и цирроз печени (Richards and Charles, 2004, Peptides 25, 1795-1802; Doggrell, 2004, Expert Opin Investig Drugs 13, 479-487).

Основные эффекты уротензина II также описаны в литературе (Matsumoto Y. Et al., Neurosci. Lett, 2004, 358, 99).

Наконец, было показано, что некоторые линии опухолевых клеток суперэкспрессируют рецептор уротензина II (Takahashi R. Et al., Peptides, 2003, 24, 301).

Антагонисты рецепторов уротензина II могут быть полезны для лечения застойной сердечной недостаточности, ишемии сердца, инфаркта миокарда, гипертрофии миокарда и кардиофиброза, коронарных заболеваний и атеросклероза, системной артериальной гипертонии и легочной гипертонии, портальной гипертонии и фиброза печени, пост-ангиопластического рестеноза, острой и хронической почечной недостаточности на фоне диабета и/или гипертонии, диабета, сосудистого воспаления и аневризм.

Кроме того, антагонисты рецепторов уротензина II могут быть полезны для лечения расстройств центральной нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания, нарушения мозгового кровообращения, стресс, тревожное состояние, агрессивность, депрессия, шизофрения, а также рвоту и расстройства сна. Наконец, антагонисты рецепторов уротензина II могут быть также полезны для лечения некоторых видов рака.

Соединения согласно изобретению отвечают формуле (I):

в которой:

X и Y обозначают независимо один от другого атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу или алкоксигруппу;

А обозначает арильную или гетероарильную группу, причем указанные арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С4)алкильной группы, (С3-С5)циклоалкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, необязательно замещенной (С1-С4)алкоксигруппой, галогеналкильной группой, галогеналкоксигруппой, нитрильной группой;

W обозначает атом галогена или галогеналкильную группу;

Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и (С1-С4)алкильной группы, гидроксильной группы и (С1-С4)алкоксигруппы;

В обозначает группу -NR4R5, где R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу;

R1 и R2 обозначают:

- либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу,

- либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, моно- или полициклическую систему, выбранную из: (С3-С8)циклоалкильной группы, бициклической мостиковой группы или тетрациклической мостиковой группы, причем указанная система может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами;

R3 обозначает:

- либо группу С(O)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 и R7 независимо один от другого обозначают атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу,

- либо группу CH₂XR8, в которой:

- Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,

- или Х обозначает группу NH и R8 обозначает (С1-С4)алкилкарбонильную группу, (С1-С4)алкилкарбоксильную группу или (С1-С4)алкилсульфонильную группу,

- либо нитрильную группу (CN);

p обозначает целое число, равное 0 или 1.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько атомов асимметрического углерода. Следовательно, они могут находиться в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут находиться в форме оснований или могут быть переведены в соли с помощью кислот или оснований, в частности, фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли других полезных кислот, например, кислот, пригодных для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I) могут находиться также в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

Среди соединений, описанных в настоящем изобретении, можно назвать первую группу соединений, соответствующих формуле (I), в которой:

Х и Y обозначают независимо один от другого атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода;

А обозначает арильную или гетероарильную группу, причем указанные арильная или гетероарильная группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С4)алкильной группы, (С3-С5)циклоалкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, необязательно замещенной (С1-С4)алкоксигруппой, галогеналкильной группой, галогеналкоксигруппой;

W обозначает атом галогена;

Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу;

В обозначает группу -NR4R5, в которой R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу,

R1 и R2 обозначают:

- либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу,

- либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, моно- или полициклическую систему, выбранную из: (С3-С8)циклоалкильной группы и тетрациклической мостиковой группы, причем указанная система может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами;

R3 обозначает:

- либо группу С(О)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 и R7 независимо один от другого обозначают атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу,

- либо группу CH₂XR8, в которой Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,

- либо нитрильную группу (CN);

р обозначает целое число, равное 0 или 1.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать вторую группу соединений, которая определяется следующим образом:

X и Y обозначают независимо один от другого атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода:

и/или

А обозначает арильную или гетероарильную группу, причем указанные арильная или гетероарильная группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С4)алкильной группы, (С3-С5)циклоалкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, необязательно замещенной (С1-С4)алкоксигруппой, галогеналкильной группой, галогеналкоксигруппой,

и/или

W обозначает атом галогена;

и/или

Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу;

и/или

В обозначает группу -NR4R5, в которой R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу,

и/или

R1 и R2 обозначают:

- либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу,

- либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, моно- или полициклическую систему, выбранную из (С3-С8)циклоалкильной группы или тетрациклической мостиковой группы, причем указанная система может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами;

и/или

R3 обозначает:

- либо группу С(О)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 и R7 независимо один от другого обозначают атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу,

- либо группу CH₂XR8, в которой Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,

и/или

р обозначает целое число, равное 0 или 1.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать третью группу соединений, которая определена следующим образом:

X и Y обозначают независимо один от другого атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода:

и/или

А обозначает арильную или гетероарильную группу, причем указанные арильная или гетероарильная группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С4)алкильной группы, (С3-С5)циклоалкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, необязательно замещенной (С1-С4)алкоксигруппой, галогеналкильной группой, галогеналкоксигруппой,

и/или

W обозначает атом галогена;

и/или

Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу;

и/или

В обозначает группу -NR4R5, в которой R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу,

и/или

R1 и R2 обозначают:

- либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу,

- либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, моно- или полициклическую систему, выбранную из (С3-С8)циклоалкильной группы или тетрациклической мостиковой группы, причем указанная система может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами;

и/или

R3 обозначает:

- либо группу С(О)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 и R7 независимо один от другого обозначают атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу,

- либо группу CH₂XR8, в которой Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,

- либо нитрильную группу (CN);

и/или

р обозначает целое число, равное 0 или 1.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать четвертую группу соединений, в которых X и Y обозначают независимо один от другого атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать пятую группу соединений, в которых А обозначает арильную или гетероарильную группу, причем указанные арильная или гетероарильная группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С4)алкильной группы, (С3-С5)циклоалкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, необязательно замещенной (С1-С4)алкоксигруппой, галогеналкильной группой, галогеналкоксигруппой.

Арильные и гетероарильные группы пятой группы соединений могут быть выбраны из фенильной, пиперонильной, пиридинильной или пиразолильной группы, необязательно соединенной с центральным кольцом, содержащим X и Y, посредством атома азота.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать шестую группу соединений, в которых W обозначает атом галогена.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать седьмую группу соединений, в которых Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать восьмую группу соединений, в которых В обозначает группу -NR4R5, в которой R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать девятую группу соединений, в которых R1 обозначает атом водорода и R2 обозначают (С1-С4)алкильную группу.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать десятую группу соединений, в которых R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, моно- или полициклическую систему, выбранную из (С3-С8)циклоалкильной группы или тетрациклической мостиковой группы, причем указанная система может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами.

Указанная тетрациклическая мостиковая группа может быть адамантильной группой.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать одиннадцатую группу соединений, в которых R3 обозначает группу С(О)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 и R7 независимо один от другого обозначают атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать двенадцатую группу соединений, в которых R3 обозначает группу -CH₂XR8, в которой Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать тринадцатую группу соединений, в которых р означает целое число, равное 0.

Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать четырнадцатую группу соединений, в которых р означает целое число, равное 1.

Все группы или подгруппы могут быть использованы независимо одни от других в разных комбинациях для получения соединений согласно изобретению.

Среди комбинаций групп, соответствующих соединениям согласно изобретению, можно назвать первую комбинацию, соответствующую соединениям, в которых:

Х обозначает атом азота и Y обозначает атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода;

А обозначает арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкильной группы, (С3-С5)циклоалкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, или обозначает гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкильной группы;

W обозначает атом галогена,

Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу;

В обозначает группу -NR4R5, в которой R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу,

R1 и R2 обозначают:

- либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу,

- либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, (С3-С8)циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксильными группами или адамантильной группой;

R3 обозначает:

- либо группу С(О)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 обозначает атом водорода и R7 обозначает, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу,

- либо группу CH₂XR8, в которой Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,

р обозначает целое число, равное 0 или 1.

Среди комбинаций групп, соответствующих соединениям согласно изобретению, можно назвать вторую комбинацию, соответствующую соединениям, в которых:

Х обозначает атом азота и Y обозначает атом азота или звено -CR4-, в которой R4 обозначает атом водорода;

А обозначает арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкильной группы или (С1-С4)алкоксигруппы, или обозначает гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими атомами галогена или одной или несколькими (С1-С4)алкильными группами;

W обозначает атом галогена,

Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу;

В обозначает группу -NR4R5, в которой R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу,

R1 и R2 обозначают:

- либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу,

- либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, (С3-С8)циклоалкильную группу или адамантильную группу;

R3 обозначает:

- либо группу С(О)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 обозначает атом водорода и R7 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу,

- либо группу CH₂XR8, в которой Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода,

р обозначает целое число, равное 0 или 1.

Среди комбинаций групп, соответствующих соединениям согласно изобретению, можно назвать третью комбинацию, соответствующую соединениям, в которых:

Х обозначает атом азота и Y обозначает атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода;

А обозначает арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, (С1-С4)алкильной группы или (С1-С4)алкоксигруппы, или обозначает гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими атомами галогена;

W обозначает атом галогена,

Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу;

В обозначает группу -NR4R5, в которой R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу,

R1 и R2 обозначают:

- либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу, при этом атом углерода, который несет R1 и R2, имеет абсолютную (S) конфигурацию,

- либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, (С3-С8)циклоалкильную группу;

R3 обозначает:

- либо группу С(О)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 обозначает атом водорода и R7 обозначает атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу,

- либо группу CH₂XR8, в которой Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,

р обозначает целое число, равное 1.

В рамках настоящего изобретения, если не оговорено иначе, подразумевают под:

- атомом галогена: атом фтора, брома или иода:

- алкильной группой: насыщенную линейную алифатическую группу, содержащую 1-5 атомов углерода, или, если алкильная цепь содержит не менее трех атомов углерода, может представлять собой линейную, разветвленную или частично циклизованную группу. В качестве примера можно привести метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, метилен-циклопропильную группы;

- алкиленовой группой: алкильную группу, которая определена выше, являющуюся двухвалентной группой. В качестве примера можно привести метиленовую, пропиленовую, бутиленовую, этиленовую (-СН₂-СН₂-) или 2-метилпропиленовую группы;

- циклоалкильной группой: насыщенную циклическую группу, которая содержит 3-8 атомов углерода, являющуюся циклической группой. В качестве примера можно привести циклопропильную, циклопентильную, циклогексильную группы;

- полициклической мостиковой группой: полициклическую систему, содержащую от двух до четырех насыщенных цикла с 7-10 атомами углерода, в которых смежные атомы углерода соединены друг с другом и принадлежат, по меньшей мере, двум циклам одновременно, например, мостиковая бициклическая группа или мостиковая тетрациклическая группа, такая как адамантильная группа;

- арильной группой: ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов углерода, например, фенильную группу, причем этот цикл может быть слит с гетероциклической, частично насыщенной группой, содержащей 5 или 6 атомов, из которых один или два являются гетероатомами, такими как атом кислорода, например, диоксолильная группа, образующая пиперонильную группу;

- гетероарильной группой: ароматическую циклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов, из которых один или несколько являются гетероатомами, такими как атом азота. В качестве примеров гетероарильных групп можно назвать пиридинильную, пиразолильную группу;

- циклоалкиленовой группой: циклоалкильную группу, которая определена выше, и являющуюся двухвалентной группой;

- галогеналкильной группой: алкильную группу, которая определена выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. В качестве примера можно назвать трифторметильную группу, дифторметильную группу;

- галогеналкоксигруппой: группу формулы -О-галогеналкил, в которой галогеналкильная группа определена выше. В качестве примера можно назвать группу -U-CHF₂;

- алкоксигруппой: группу формулы -О-алкил, в которой алкильная группа определена выше.

Из числа соединений согласно изобретению можно назвать, в частности, следующие соединения:

1. Метил-1-{[(3,5-дихлор-2'-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-2,3'-бипиридин-6'-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат;

2. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(4-гидрокси-2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

3. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(5-гидрокси-2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

4. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

5. Метил-1-{[(3-хлор-2'-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-метил-2,3'-бипиридин-6'-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат

6. Метил-1-{[(6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-[5-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат;

7. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(5-циклопропил-2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

8. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(5-изопропокси-2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

9. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-хлор-5-пропоксифенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

10. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(5-этокси-2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

11. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(6-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

12. Метил-1-{[(3-хлор-2'-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-фтор-2,3'-бипиридин-6'-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат;

13. Метил-1-{[(2'-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-3,5-диметил-2,3'-бипиридин-6'-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат;

14. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(3-гидрокси-2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

15. Метил-1-{[(2-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-2'-метил-3,3'-бипиридин-6-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат;

16. Метил-1-{[(6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-[5-(дифторметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат;

17. Метил-1-{[(6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-[2-(дифторметил)-5-метилфенил]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат;

18. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

19. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

20. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2,4-диметилфенил)пиразин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

21. Метил-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-хлор-5-этоксифенил)пиразин-2-ил]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат;

22. Метил-(3S)-3-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-хлор-5-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4-метилпентаноат;

23. Метил-(3S)-3-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2,4-диметилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4,4-диметилпентаноат;

24. Метил-(3S)-3-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-хлор-5-этоксифенил)пиразин-2-ил]карбонил}амино)-4,4-диметилпентаноат;

25. Метил-(3S)-3-{[(3-хлор-2'-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-фтор-2,3'-бипиридин-6'-ил)карбонил]амино}-4,4-диметилпентаноат;

26. Метил-2-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-хлорфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)адамантан-2-карбоксилат;

27. 2-метоксиэтил-(3S)-3-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4,4-диметилпентаноат;

28. Метил-(3S)-3-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4,4-диметилпентаноат;

29. Этил-(3S)-3-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4,4-диметилпентаноат;

30. Изопропил-(3S)-3-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4,4-диметилпентаноат;

31. Метил-(3S)-3-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-хлорфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4,4-диметилпентаноат;

32. N-[(1S)-1-(2-амино-2-оксоэтил)-2,2-диметилпропил]-6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-метилфенил)пиридин-2-карбоксамид;

33. 6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-N-[(1S)-2,2-диметил-1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]пропил}-5-(2-метилфенил)пиридин-2-карбоксамид;

34. 6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-N-[(1S)-2,2-диметил-1-{2-[(метилсульфонил)амино]-2-оксоэтил}пропил]-5-(2-метилфенил)пиридин-2-карбоксамид;

35. 6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-N-[(1S)-1-{2-[(1,1,1-трифторэтил)амино]-2-оксоэтил}-2,2-диметилпропил]-5-(2-метилфенил)пиридин-2-карбоксамид;

36. 6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-N-[(1S)-1-{2-[циклопропил(метил)амино]-2-оксоэтил}-2,2-диметилпропил]-5-(2-метилфенил)пиридин-2-карбоксамид;

37. 6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-N-[(1S)-1-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпропил]-5-(2-метилфенил)пиридин-2-карбоксамид;

38. 6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-N-[(1S)-1-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропил]-5-(2-метилфенил)пиридин-2-карбоксамид;

39. 6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-N-[(2S)-1-циано-3,3-диметилбутан-2-ил]-5-(2-метилфенил)пиридин-2-карбоксамид;

40. Метил-цис-1-{[(3,5-дихлор-2'-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-2,3'-бипиридин-6'-ил)карбонил]амино}-4-гидроксициклогексанкарбоксилат;

41. Метил-цис-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2,4-диметилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат;

42. Метил-цис-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат;

43. Метил-цис-1-({[6-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-(5-этокси-2-метилфенил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат;

44. Метил-цис-1-{[(3-хлор-2'-{4-хлор-3-[3-(диметиламино)пропокси]фенил}-5-метил-2,3'-бипиридин-6'-ил)карбонил]амино}-4-гидроксициклогексанкарбоксилат;

Соединения, перечисленные выше, названы согласно номенклатуре IUPAC с помощью программного обеспечения ACD/Name, версия θ.0. Advanced Chemistry Development, Inc.: Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com. 2006.

В дальнейшем тексте под защитной группой (GP) понимают группу, которая, с одной стороны, может защитить реакционноспособную группу, такую как гидрокси или аминогруппу, в процессе синтеза и, с другой стороны, регенерировать сохранившуюся реакционноспособную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты приведены в документе «Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al., 3-e издание (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Под уходящей группой (Т) в дальнейшем тексте понимают группу, которая легко отщепляется от молекулы в результате гидролитического разрыва связи с одновременным уходом электронной пары. Таким образом, эта группа может быть легко заменена другой группой во время реакции нуклеофильного замещения или во время реакции сочетания, например, с металлоорганическим соединением. Такими уходящими группами являются, например, атомы галогена или активированная гидрокси группа, такая как мезильная, тозильная, трифлатная, ацетильная и т.д. группы. Примеры уходящих групп, а также ссылки на способы их получения приведены в документе «Advances in Organic Chemistry», J.March, 3-е издание, Wiley Interscience, стр.310-316.

В соответствии с изобретением соединения формулы (I) можно получать согласно способу, описанному ниже, иллюстрированному схемой синтеза №1.

Реакция пептидного сочетания, осуществляемая между кислотой (II) и аминосоединениями формулы (III) в присутствии агента сочетания, такого как тетрафторборат N-{(1H-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилиден}-N-метилметанаминия (TBTU) или гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил-N'-этил]карбодиимида (EDC.HCl) с или без N-гидроксисукцинимида (HONSu), и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин (DIEA), в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или ДМФА, позволяет получать соединения формулы (I) соответствующие изобретению (стадия i). Аминосоединения формулы (III) получают согласно способам, известным специалисту.

В случае, когда R3=C(O)R5, где R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, можно также осуществить омыление соединений формулы (I) с помощью сильного минерального основания, такого как гидроксид натрия, в бинарной смеси, такой как вода/метанол, при комнатной температуре (Т.А.) или при нагревании с обратным холодильником, что приводит, после подкисления, к кислотам формулы (IV) (стадия ii).

С другой стороны, можно получать соединения формулы (Ia), которые соответствуют соединениям формулы (I), в которых R3=C(O)R5, согласно способу, который иллюстрирован ниже схемой синтеза №2:

Осуществляют реакцию между кислотой (IV) и спиртом или амином R5H в присутствии тионилхлорида (SOCl₂) или агента пептидного сочетания, такого как TBTU или система EDC.HCl/HONSu, органического основания, такого как DIEA, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или ДМФА, и получают соединения формулы (Ia) согласно изобретению (стадия i).

Более конкретно, соединения формулы (Ib), соответствующие соединениям формулы (I), в которых R3=-CH₂XR8, где X является атомом кислорода, а R8 - атомом водорода, могут быть получены восстановлением кислоты (IV) с помощью восстановительного агента, такого как борандиметилсульфидный комплекс, в апротонном растворителе, таком как ТГФ (стадия ii).

Соединения формулы (II) и (IV) могут быть получены согласно способу, который иллюстрирован ниже схемой 3.

Когда в исходном соединении формулы (XIII) X обозначает атом азота, а Y обозначает атом углерода (т.е. группу формулы -CR4-, которая определена со ссылкой на соединения формулы (I) согласно изобретению), или Х обозначает атом углерода, а Y обозначает атом азота, или же Х и Y обозначают атом азота, то можно осуществить на стадии (i) реакцию сочетания типа сочетания Сузуки, катализируемую производным палладия (О), таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий)(О) [Pd(PPh₃)₄] или палладия (II), такого как дихлорид [1,1'-бис(циклопентадиенилфосфино)ферроцен]палладия(II) [PdCl₂(dppf)] между соединением формулы (XIII) (где Q=OH или Br и T=атом галогена, такой как атом брома или иода) и бороновой кислотой формулы (XI), в которой GP означает бензильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами алкокси, в присутствии слабого минерального основания, такого как фосфат калия или К₂СО_3, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА) или 1,4-диоксан, при температуре около 95°С. Эта реакция позволяет произвести региоселективное замещение функциональной группы Т на феноксицикл (XI) и получить соединение (Х).

Функциональную ОН-группу соединения (Х) затем превращают на стадии (ii) в уходящую группу, такую как трифторметансульфонатная группа (TfO), с помощью трифторметансульфонового ангидрида в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЕА), в растворителе, таком как дихлорметан (DCM) с получением соединения формулы (IX).

Полученная таким образом трифторметансульфонатная группа, благодаря своей реакционной способности, способна ввести на стадии (iii) кольцо А в процессе палладийорганического сочетания по типу:

- либо сочетания Сузуки между соединением (IX) и бороновой кислотой или ее сложным эфиром соответственно формул А-В(ОН)₂ или

в присутствии каталитического количества палладиевого производного, такого как Pd(PPh₃)₄, в присутствии слабого минерального основания, такого как фосфат калия, и полярного апротонного растворителя, такого как ДМФА, при температуре 90°С.

- либо сочетания СТИЛЛЕ между соединением формулы (IX) и производным арилтрибутилстаннана или гетероарилстаннана ASnBu₃ в присутствии каталитического количества иодида меди (CuI) и производного палладия (II), такого как PdCl₂(dppf), и полярного апротонного растворителя, такого как 1,4-диоксан, при температуре 90°С.

Получают таким образом соединение (VII).

В качестве варианта, можно использовать реакционную способность группы в обратном порядке, осуществляя последовательно две реакции: реакцию образования борсодержащего производного/реакцию СУЗУКИ-МИЯУРА (соответственно стадии iv и v), исходя из производного (IX) и арил- или гетероарилгалогенида А-Т (Т обозначает атом галогена, такой как атом брома или иода). Реакцию СУЗУКИ-МИЯУРА осуществляют с использованием промежуточного соединения (XII) в присутствии каталитического количества производного палладия(0), такого как Pd(PPh₃)₄, слабого минерального основания, такого как карбонат калия, в бинарной смеси растворителей, такой как DME/вода, при температуре около 80°С. При этом, диоксобороланильную функциональную группу производного (XII) получают из трифторметансульфонильной группы производного (IX) путем взаимодействия с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксабороланом в присутствии каталитического количества производного палладия (II), такого как PdCl₂(dppf), слабого основания, такого как ацетат калия, в аполярном растворителе, таком как толуол, при температуре около 110°С.

Таким образом получают соединение (VIII).

Снятие защиты с фенольной группы соединения формулы (VIII) c помощью трибромида бора при -78°C, трифторуксусной кислоты (TFA) при комнатной температуре (К.Т.) или хлористого водорода при 0° в DCM (стадия (vi)) приводит к получению соединения формулы (VII).

Введение группы Z-B на стадии (vii) может быть осуществлено:

- либо путем алкилирования соединения (VII) с помощью хлорпроизводного Cl-Z-B в присутствии слабого минерального основания, такого как карбонат цезия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при температуре между 80 и 100°С, такой как 90°С,

- либо путем реакции Мицунобу между соединением (VII) и спиртом формулы НО-Z-В в присутствии трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) и каталитического количества слабого органического основания, такого как ТЕА, при 0°С в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ).

Соединение формулы (VI) подвергают затем омылению на стадии (viii) с помощью сильного минерального основания, такого как гидроксид калия, в смеси вода/метанол, при к.т. или при нагревании с обратным холодильником, и получа