Производные имидазолидин-2,4-диона и их применение в качестве лекарственного средства против рака

Производные имидазолидин-2,4-диона и их применение в качестве лекарственного средства против рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазолидин-2,4-диона. Эти соединения обладают антипролиферативной активностью. Они представляют особый интерес для лечения патологических состояний и заболеваний, связанных с анормальной клеточной пролиферацией, таких, как раковые опухоли. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению для получения лекарственного средства.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время рак все еще представляет собой основную причину смерти, несмотря на многочисленные соединения, имеющиеся на рынке лекарственных средств.

Таким образом, существует необходимость в идентификации более мощных новых соединений, обеспечивающих наилучший противоопухолевый ответ, причем вследствие хорошей ингибирующей активности в отношении пролиферации колоний опухолевых клеток.

Такие соединения представляют, таким образом, особый интерес для лечения патологических состояний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией. Так, например, они могут быть использованы для лечения опухолей или раковых заболеваний, например, пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, полости рта, глотки, гортани, легкого, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, эндометрия яичников, предстательной железы, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительных тканей, кожи, таких, как меланомы, глаз, головного мозга и центральной нервной системы, а также рака щитовидной железы, лейкоза, болезни Ходжкина, лимфом, отличающихся от лимфом Ходжкина, множественных меланом и других раковых заболеваний.

Особый интерес представляет терапия гормонозависимых раковых заболеваний, опухолей, экспрессирующих рецепторы к андрогенам, рака молочной железы и предстательной железы.

Применение антиандрогенов при раке предстательной железы основано на их свойстве конкурировать с природными агонистами рецептора к андрогенам. Однако эффективность таких антиандрогенов представляется ограниченной во времени, учитывая больных, становящихся резистентными к лечению. Выдвинуто несколько гипотез касательно такой резистентности, свидетельствующих об агонистической активности таких соединений вместо антагонистической (Veldscholte J., Berrevoets C.A., Brinkmann A.O., Grootegoed J.A., Mulder E. Biochemistry, 1992, Mar 3; 31 (8): 2393-9). Например, нилутамид способен стимулировать в культуре рост клеток рака предстательной железы человека. В дополнение к таким экспериментальным показаниям, клинические данные также подтверждают отрицательную роль антиандрогенов (Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998, Aug; 56 (8): 2135-9. Paul R., Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance. Drug Saf. 2000, Nov; 23 (5): 381-90).

Кроме того, получение чистых антиандрогенных соединений не представляется легким, при этом в работах K. Tachibana и соавт. в Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 174-185, а также Cantin и соавт. в The Journal of Biological Chemistry, 282, 42 (2007), 30910-30919 показано, что соединения очень близкой химической структуры, обладающие фармакофорным лигандом рецепторов к андрогенам, могут проявлять как агонистическую, так и антагонистическую биологическую активность.

Заявителем идентифицированы соединения, обладающие антипролиферативной активностью в отношении опухоли предстательной железы, которые неожиданным образом не проявляют агонистическую активность в концентрациях, при которых нилутамид ведет себя как агонист. Такая разница в поведении новых соединений в отношении пролиферации по сравнению с нилутамидом основана на их способности индуцировать исчезновение андрогеновых рецепторов в их протеиновой форме. Нилутамид не оказывает никакого действия на содержание рецептора в такой форме.

Свойства таких новых соединений должны обеспечивать лучшее воздействие на рак предстательной железы, избегая резистентности, проявляемой к существующим антиандрогенным соединениям.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения патологий, связанных с рецепторами к андрогенам, таких, как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатомегалия, акне, андрогенная алопеция, гирсутизм и т.д.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций этих форм, где:

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой атомы галогенов или алкилы, галогеналкилы, алкокси-, циано-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂;

n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6;

R⁵ представляет собой алкил, арил или гетероарил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы;

R⁸ представляет собой атом водорода или алкил;

R³ представляет собой алкил или атом водорода, или два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий от 3 до 6 членов;

R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода;

Y представляет собой цепь линейного или разветвленного алкилена, содержащего от 2 до 14 атомов углерода, причем данный алкилен может быть насыщенным или ненасыщенным и может содержать один или несколько дополнительных членов -O-;

X представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -S=N(R⁹)- или -S(O)=N(R⁹)-;

R⁹ представляет собой атом водорода или галогеналкилкарбонил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Y предпочтительно представляет собой цепь линейного насыщенного алкилена, содержащего от 2 до 14 атомов углерода.

R¹ предпочтительно представляет собой атом галогена или алкил, алкокси-, циано-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂; R² представляет собой атом галогена, алкил или галогеналкил.

R² предпочтительно представляет собой атом водорода.

R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода.

R⁵ предпочтительно представляет собой алкил.

R³ предпочтительно представляет собой алкил.

R⁴ предпочтительно представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода и от 3 до 9 атомов фтора, а Y представляет собой цепь алкилена, содержащего от 5 до 10 атомов углерода.

n предпочтительно представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4. n предпочтительно равно 0 или 1. n предпочтительно равно 0. n предпочтительно равно 1. Альтернативно n равно 2. Альтернативно n равно 3.

R¹ предпочтительно находится в пара-положении.

R² предпочтительно находится в мета-положении.

R¹ предпочтительно представляет собой циано-, нитро-, аминогруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂;

R² представляет собой алкил или галогеналкил;

R⁵ представляет собой алкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы;

R³ представляет собой алкил, или два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий от 3 до 6 членов;

R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода и от 3 до 9 атомов фтора;

n равно 0 или 1;

R⁹ представляет собой атом водорода или -COCF₃.

R¹ предпочтительно представляет собой циано-, нитро-, аминогруппы, -NH-CO-R⁵, -CO-NH₂, -NH-CO-NHR⁶, -NH-SO₂-NHR⁶;

R² представляет собой алкил или галогеналкил;

R⁵ представляет собой алкил;

R⁶ представляет собой атом водорода, алкил или алкилоксикарбонил;

R³ представляет собой алкил;

R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода и от 3 до 9 атомов фтора;

n представляет собой целое число в интервале от 5 до 11.

R¹ предпочтительно представляет собой циано-, нитрогруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂; n равно 0 или 1; R⁵ представляет собой алкил, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или алкилы, а R² представляет собой алкил или галогеналкил.

R¹ предпочтительно представляет собой циано-, нитрогруппы, -NH-CO-R⁵, -CO-NH₂, -NH-CO-NHR⁶, -NH-SO₂-NHR⁶; R⁵ представляет собой алкил, R⁶ представляет собой атом водорода или алкил, а R² представляет собой алкил или галогеналкил.

R¹ предпочтительно представляет собой нитрогруппу или -NR⁸-CO-R⁵, где R⁵ представляет собой алкил.

R¹ предпочтительно представляет собой нитрогруппу или -NH-CO-R⁵, где R⁵ представляет собой алкил.

Алкил предпочтительно представляет собой метил и/или галогеналкил представляет собой трифторметил или радикал брутто-формул C₅H₆F₅, C₅H₄F₇, C₆H₈F₅, C₆H₆F₇ или C₆H₄F₉.

Y предпочтительно представляет собой цепь алкилена, содержащего от 9 до 10 атомов углерода.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям общей формулы (I), выбранным из таких соединений, как:

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]пентил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]пентил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]октил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]октил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]ундецил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11 -[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]ундецил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-(4-амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-(4-амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 1-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина;

- 1-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина;

- трет-бутил-{[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамоил}карбамат;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион.

- 7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-5-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}-5,7-диазаспиро[3.4]октан-6,8-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-2-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-{4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-{4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[2-(2-{2-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]этокси}этокси)этил]имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N-метилацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;

- гидрохлорид N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;

- N-[(1Z)-(9-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}нонил)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-λ⁴-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид;

- N-[(9-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}нонил)(оксидо)(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-λ⁴-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[S-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонимидоил]нонил}имидазолидин-2,4-дион.

Соединение формулы (I) предпочтительно выбрано из таких соединений, как:

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]пентил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]пентил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]октил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{8-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]октил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]ундецил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{11-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]ундецил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-нонафторгексил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)тио]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид;

- 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-(4-амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 3-(4-амино-3-метилфенил)-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 1-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина;

- 1-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]-3-(1-метилпропил)мочевина;

- трет-бутил-{[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамоил}карбамат;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфонил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-метилфенил]сульфамид;

- 3-[4-амино-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион.

Настоящее изобретение более предпочтительно относится к соединениям общей формулы (I), выбранным из таких соединений, как:

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид;

- гидрохлорид N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид.

Соединение предпочтительно выбрано из таких соединений, как:

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{10-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]децил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)тио]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1-{9-[(4,4,4-трифторбутил)сульфинил]нонил}имидазолидин-2,4-дион;

- N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид.

Соединение предпочтительно представляет собой N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]ацетамид.

Соединение предпочтительно представляет собой N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид.

Соединение предпочтительно представляет собой гидрохлорид N-[4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}имидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]-N2,N2-диметилглицинамид.

Настоящее изобретение относится также к способу получения определенного ранее соединения формулы (I), отличающемуся тем, что он включает в себя получение соединения общей формулы (I.1) (соединение общей формулы (I), в которой X представляет собой атом серы):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения;

- конденсацией производных гидантоина общей формулы (II):

где R¹, R² и R³ имеют определенные ранее значения, в присутствии сильного основания при температуре в интервале от 25 до 60°C в безводном полярном растворителе с мезилатными производными общей формулы (III):

где R⁴ и Y имеют определенные ранее значения;

- или обработкой тиобензоильных производных общей формулы (V):

где R⁴ имеет определенные ранее значения, алкоголятом в полярном протонном растворителе с последующим осуществлением:

- прибавления галогенпроизводного общей формулы (IV):

где R¹, R², R³ и Y имеют определенные ранее значения, в виде раствора в полярном растворителе.

Способ предпочтительно включает, кроме того, стадию окисления соединений общей формулы (I.1) до сульфоксидов общей формулы (I.2) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой -SO-):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Способ получения соединения формулы (I) предпочтительно включает, кроме того, стадию окисления сульфоксидных производных общей формулы (I.2) до сульфонов общей формулы (I.3) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой группу -SO₂-):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Настоящее изобретение относится также к одному из приведенных далее соединений в качестве промежуточного соединения:

- 1-(5-иодпентил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(8-иодоктил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(9-бромнонил)-5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион;

- 4-[3-(9-бромнонил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил;

- 5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион;

- 1-(9-бромнонил)-5,5-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион.

Изобретение относится также к одному из соединений формулы (I) в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно определенное ранее соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемой основой.

Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения раковых заболеваний.

Лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения гормонозависимой формы рака.

Лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения рака, при котором экспрессируются рецепторы к андрогенам.

Лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения рака молочной железы или предстательной железы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 показано действие соединений 18 и 43a на пролиферацию клеток LNCaP, культивируемых в среде, не содержащей стероиды.

На фигурах 2 и 3 показано действие соединений 18 и 43a на уменьшение протеиновой экспрессии рецептора к андрогенам.

На фигуре 4 показано действие нилутамида на уменьшение протеиновой экспрессии рецептора к андрогенам.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций таких форм.

R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой атомы галогенов или алкилы, галогеналкилы, алкокси-, циано-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, -NR⁸-CO-R⁵, -NR⁸-SO₂-R⁵, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ или -CO-NH₂.

n представляет собой целое число в интервале от 0 до 6.

R⁵ представляет собой алкил, арил или гетероарил. R⁵ предпочтительно представляет собой алкил.

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы.

R⁸ представляет собой атом водорода или алкил. R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода.

R³ представляет собой алкил или атом водорода. Альтернативно два радикала R³ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий от 3 до 6 членов.

R⁴ представляет собой галогеналкил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода.

Y представляет собой цепь алкилена, содержащего от 2 до 14 атомов углерода. Цепь Y может быть линейной или разветвленной. Такой алкилен может быть насыщенным или ненасыщенным. Он может содержать один или несколько дополнительных членов -O-.

X представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -S=N(R⁹)- или -S(O)=N(R⁹)-.

R⁹ представляет собой атом водорода или галогеналкилкарбонил.

Соединения формулы (I) могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей.

Под фармацевтически приемлемыми солями понимают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие, как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем охраны настоящего изобретения входят также соли, образованные такими основаниями, как гидроксид натрия или калия, в случае их приемлемости. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

В приведенных ранее определениях термин "галоген" (или "гало") означает фтор, хлор, бром или иод и предпочтительно хлор, фтор или бром. Наиболее предпочтительно термин "галоген" (или "гало") означает фтор.

В случае отсутствия дополнительных уточнений термин "алкил" в смысле настоящего изобретения означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, гексил или изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил или додецил. Предпочтительно алкил представляет собой (C₁-C₆)алкил, то есть представляет собой определенный ранее алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или (C₁-C₄)алкил, представляющий собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "алкил" в выражениях "алкокси" (или "алкилокси"), "алкиламино", "диалкиламино", "галогеналкил" или "алкоксикарбонил" (или "алкилоксикарбонил") означает определенный ранее алкил.

Более предпочтительно под галогеналкилом понимают алкил, в котором по меньшей мере один из атомов водорода (и при необходимости все) замещен на атом галогена (гало), например, предпочтительно трифторметил или радикалы брутто-формул C₅H₆F₅, C₅H₄F₇, C₆H₈F₅, C₆H₆F₇ или C₆H₄F₉.

Термин "галогеналкил" в выражении "галогеналкилкарбонил" означает определенный ранее галогеналкил.

Под циклоалкилом в случае отсутствия дополнительных уточнений понимают циклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 членов, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В смысле настоящего изобретения арилы могут представлять собой моно- или полициклические ароматические радикалы. Моноциклические арилы могут быть выбраны из таких радикалов, как фенил, толил, ксилил, мезитил, куменил и предпочтительно фенил. Полициклические арилы могут быть выбраны из таких радикалов, как нафтил, антрил, фенантрил, флуоренил. При необходимости они могут иметь один или несколько заместителей, являющихся одинаковыми или различающимися, таких как алкил, галогеналкил, алкоксигруппа, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа, галоген, циано-, нитрогруппа, арил, арилоксигруппа, арилоксикарбонил или арилкарбонилоксигруппа.

В смысле настоящего изобретения термин "гетероарил" означает ненасыщенный ароматический цикл, содержащий один или несколько гетероатомов, являющихся одинаковыми или различающимися и выбранных из N, O и S, такой как фурил, тиенил изоксазолил, бензотиадиазолил, пиридил, оксазолил, пиразолил, пиримидинил или хиноксалил.

Под цепью линейного или разветвленного насыщенного или ненасыщенного алкилена, содержащего от 2 до 14 атомов углерода, понимают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, гексил или изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, этен, пропен, бутен, пентен, гексен, гептен, октен, нонен, децилен, ундецилен, додецилен или 1,3-бутадиен.

Под фармацевтически приемлемыми солями понимают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем охраны настоящего изобретения входят также соли, образованные такими основаниями, как гидроксид натрия или калия, в случае их приемлемости. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Настоящее изобретение относится также к способу получения определенного ранее соединения формулы (I). Соединения общей формулы (I.1) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой атом серы):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения, могут быть получены конденсацией производных гидантоина общей формулы (II):

где R¹, R² и R³ имеют определенные ранее значения, с мезилатными производными общей формулы (III):

где R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Конденсацию осуществляют в присутствии сильного основания. Конденсацию осуществляют при температуре в интервале от 25 до 60°C. Растворитель предпочтительно представляет собой безводный полярный растворитель.

Соединения общей формулы (I.1) также могут быть получены:

(i) обработкой тиобензоильных производных общей формулы (V):

где R⁴ имеет определенные ранее значения, алкоголятом в полярном протонном растворителе, с последующим прибавлением галогенпроизводного общей формулы (IV):

где R¹, R², R³ и Y имеют определенные ранее значения, в виде раствора в полярном растворителе.

Соединения общей формулы (I.1) предпочтительно превращают окислением в сульфоксиды общей формулы (I.2) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой -SO-):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Сульфоксидные производные общей формулы (I.2) предпочтительно могут быть превращены окислением в сульфоны общей формулы (I.3) (соединения общей формулы (I), в которой X представляет собой группу -SO₂-):

где R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют определенные ранее значения.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены путем синтеза, представленного на схеме 1, приведенной далее. Соединения общей формулы (I), в которой R¹, R², R³, R⁴ и Y имеют описанные ранее значения, могут быть получены согласно двум подходам, отличающимся легкостью получения промежуточных соединений. Конденсацию производных гидантоина общей формулы (II) с мезилатными производными общей формулы (III) (полученными по экспериментальной методике, описанной в WO 2005077968) осуществляют в присутствии основания, такого как, например, NaH, предпочтительно при нагревании в интервале от 25 до 60°C в течение от 5 до 15 часов в безводном полярном растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМФА, для получения соединений общей формулы (I.1). Альтернативным образом, соединения общей формулы (I.1) могут быть получены обработкой тиобензоильных производных общей формулы (V) (полученных по экспериментальной методике, описанной в WO 2005077968) алкоголятом, таким как, например, tBuO^-K⁺, в виде раствора в полярном протонном растворителе, предпочтительно MeOH, в течение от 30 минут до 2 часов перед прибавлением галогенпроизводного общей формулы (IV) в виде раствора в полярном растворителе, таком как, например, MeOH. Реакцию осуществляют в общем случае при 20°C в течение интервала времени, который может варьироваться от 10 до 24 часов. Окисление тиоэфирной группы соединений общей формулы (I.1) до сульфоксида общей формулы (I.2) осуществляют в присутствии реактива Oxone в количестве, меньшем эквивалентного, в смеси растворителей, таких как ТГФ и вода, при температуре 20°C в течение от 15 до 30 минут.

Превращение сульфоксидных производных общей формулы (I.2) в сульфоны общей формулы (I.3) также осуществляют в смеси растворителей, таких как ТГФ и вода, в присутствии реактива Oxone. Для достижения полной конверсии в общем случае необходимо использовать три эквивалента окисляющего агента и вести реакцию в течение от 3 до 5 часов.

Схема 1

Сульфанилиденовые производные общей формулы (I.2), в которых R², R³, R⁴, R⁹ и Y имеют описанные ранее значения, получают исходя из тиоалкильных производных общей формулы (I.1), см. схему I-bis. Реакцию осуществляют в экспериментальных условиях, аналогичных условиям, описанным C. Bolm и соавт. в Organic Letters, 2004, vol. 6, N°17, 1305-1307. Реакцию осуществляют, приводя во взаимодействие ацетамидное производное R⁹-NH₂ и тиоалкильное соединение общей формулы (I.1) в присутствии окисляющего агента, такого как, например, оксид магния, при температуре в интервале от 20 до 30°C (предпочтительно при 25°C) в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или хлорпроизводный растворитель, предпочти