Спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов

Спиропроизводные партенина в качестве новых противораковых агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным партенина. Конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым новым производным партенина, включая способы их поучения, и к их противораковой активности.

Предшествующий уровень техники

Сесквитерпенлактоны являются активными составляющими ряда лекарственных растений, используемых в традиционной медицине. Партенин, основной сесквитерпеновый компонент травы Parthenium hysterophorus L. (семейства сложноцветных), демонстрирует сильное лечебное и аллелопатическое действие¹. С медицинской точки зрения было обнаружено, что это соединение представляет интерес благодаря его противораковым, антибактериальным, противоамебным и антималярийным свойствам. В последнее время были разработаны различные модификации партенина с целью получения более эффективных аналогов с пониженной токсичностью и лучшей активностью. В наши дни противораковые свойства различных сесквитерпенов привлекли к себе значительный интерес, и были проведены обширные исследования для выявления противораковой активности, молекулярных механизмов и потенциальных хемопрофилактических и хемотерапевтических применений сесквитерпеноидов. Известно, что цитотоксичность, как и многие другие виды биологической активности сесквитерпенлактонов, опосредуется присутствием потенциально алкилирующих структурных элементов, способных к взаимодействию с биологическими нуклеофилами, за счет которого происходит ингибирование ряда клеточных функций², что приводит клетки к апоптозу^3-6. В прошлом, сесквитерпенлактоны (SL) рассматривали в качестве представляющих интерес потенциальных путей к новому классу противораковых средств в будущем. Противовоспалительная активность SL была подтверждена с использованием различных методик, и некоторые исследования выявили, что они проявляют такую активность за счет ингибирования фактора транскрипции NF-kB^7-10. При использовании в качестве моделей геленалина и партенолида, было точно установлено, что связывание NF-kB с ДНК предотвращается за счет алкилирования цистеина-38 в субъединице p65/NF-kB^7-11. Существуют веские свидетельства того, что указанный механизм является общим для SL, которые обладают α,β-ненасыщенными карбонильными структурами, такими как α-метилен-β-лактоны или α,β-ненасыщенные циклопентеноны. Известно, что такие функциональные группы взаимодействуют с нуклеофилами, особенно с сульфгидрильной группой цистеина в реакции присоединения по Михаэлю (фиг.1). Несмотря на изобилие обнаруженных в литературе экспериментальных исследований по цитотоксичности отдельных сесквитерпенлактонов в отношении многих клеточных линий, о влиянии различных алкилирующих структурных элементов и других структурных факторов на цитотоксичность с точки зрения SAR (связи между структурой и активностью) известно немногое. Это, однако, может стать важным шагом в направлении рациональной оптимизации потенциальных препаратов.

В партенине (1) имеются два таких активных фрагмента; один из них представляет собой α-метилен-γ-бутиролактон, и другой является циклопентеноном. Хотя несколько научных групп в мире проводили работу по структурной модификации партенина^12-16, либо чисто из научного интереса, либо с целью разработки вторичных потенциальных препаратов, насколько известно авторам настоящего изобретения, ни в одном из сообщений указанных групп не проявился целенаправленный и рациональный подход к модификации партенина с целью разработки SHAL (лиганда с высокой аффинностью, представляющего собой малую молекулу) с улучшенной противораковой активностью. Так, например, в литературе имеются сообщения, в которых считается, что основным источником активности сесквитерпеноидов является наличие α-метилен-γ-бутиролактонового фрагмента, тогда как в некоторых сообщениях заявляется о важности как циклопентенона, так и α-метилен-γ-бутиролактонового кольца¹⁷, в то время как в литературе не существует ни конкретной модели SAR для партенина, ни механизма взаимодействия этой молекулы с целевым белком. Хотя в литературе и имеются указания на важность циклопентенонового фрагмента, как потенциальной алкилирующей структуры в партенине/SL, которому было приписано цитотоксическое действие без какой-либо дополнительной рациональной исследовательской работы по определению конкретной молекулярной мишени. Тот факт, что 2-циклопентен-1-он и его производные, включающие циклопентеноновое ядро, как было установлено, являются ингибиторами фактора NF-kB, с противовоспалительной, антипролиферативной, иммунодепрессивной, цитопротекторной и противовирусной активностью¹⁸, побудил авторов предложить механизм действия партенина, влекущий за собой такой подход к разработке и синтезу различных аналогов партенина, при котором авторы смогли бы однозначно установить SAR в отношении мишени взаимодействия. Так, несмотря на многочисленные виды биологической активности партенина, до настоящего времени не было выдвинуто конкретной модели SAR (связи между структурой и активностью) для данной молекулы. Настоящее исследование относится к разработке, синтезу и оценке цитотоксичности производных партенина при помощи системного и рационального подхода к модификации структуры для однозначного определения SAR молекулы, а также к синтезированным авторами улучшенным структурам, которые, как было обнаружено, являются новыми лигандами с более выраженными лекарственными свойствами.

Задачи настоящего изобретения

Основной задачей настоящего изобретения является разработка новых спиропроизводных партенина.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способов получения новых спиропроизводных партенина.

Еще одной задачей изобретения является разработка новых соединений, которые являются более активными по сравнению с исходным соединением.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым новым спиропроизводным партенина. Конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым новым производным партенина, включая способы их получения, и к их противораковой активности. Спиропроизводные партенина получают путем 1,3-диполярного циклоприсоединения различных дипольных молекул, например, нитрилоксидов, нитронов, азидов, нитрилилидов, диазоалканов, нитрилимидов, озона, азометинимидов, азометинилидов. Полученные спиропроизводные полезны в качестве противораковых агентов.

Краткое описание иллюстративного материала

Схема 1: Диполярное циклоприсоединение различных дипольных молекул к экзоциклической двойной связи партенина.

Схема 2: Синтез различных спиропроизводных партенина.

Схема 3: Синтез спироизоксазолиновых производных партенина.

Схема 4: Синтез спироизоксазолидиновых производных партенина.

Схема 5: Синтез спироазиридиновых производных партенина.

Схема 6: Восстановление спиропроизводных партенина.

Таблица 1: Синтез различных спироизоксазолиновых производных партенина.

Таблица 2: Синтез различных спироизоксазолидиновых производных партенина.

Таблица 3: Синтез различных спироазиридиновых производных партенина.

Таблица 4: Значения IC₅₀ различных производных партенина.

Таблица 5: Влияние партенина и его производного, соединения-17, на мышей с асцитной опухолью Эрлиха (EAT).

Таблица 6: Влияние партенина и его производного, соединения-17, на мышей с асцитной карциномой Эрлиха (EAC).

Фиг.1: Взаимодействие партенина с сульфгидрильной группой по типу присоединения Михаэля.

Фиг.2: Анализ апоптоза и некроза с помощью гель-электрофореза ДНК.

Фиг.3: Результаты детектирования фракции Sub G₁ (% апоптоза) в клеточном цикле ДНК, индуцированном «соединением-17», в обработанных этим соединением клетках MOLT-4, с применением поточной цитометрии. A - контроль (необработанные клетки), B стауроспорин 1 мкМ, C, D, E, F - клетки, обработанные аналогом партенина (соеднением-17) в концентрациях 1, 10, 50, 100 мкМ соответственно.

Подробное описание изобретения

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет новые спиропроизводные партенина общей структурной формулы 1:

Спиропроизводные

формула 1

где значения X выбраны из группы, состоящей из -C=N-O-, -C-N-O-, -N-, -N-N-N-, -C=N-N-, -C-N-N-, -C-N-C-. Формулы 1a, 1b, 1c и 1d представляют различные спиропроизводные партенина, которые ниже кратко описаны по классам и заявлены в настоящем изобретении, включая соединение-17.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное спиропроизводное представляет собой спироизоксазолин, имеющий общую структурную формулу 1a:

Спироизоксазолиновое производное

формула 1a

где заместитель R выбран из группы, состоящей из водорода, алкильных заместителей, а именно метила, этила, пропила и их высших гомологов, линейных или разветвленных, включая алициклические, такие как циклопентан, циклогексан или кольца с более высоким содержанием членов, конденсированные кольца, алкильные группы, замещенные арилом/гетероарилом, включая бензильную группу или ее высшие гомологи, которые могут включать ненасыщенные алкильные группы, такие как циннамильный, кротильный, пренильный заместители; и R может также представлять собой арильный заместитель в первом положении изоксазолинового кольца структуры 1a, а именно, замещенную фенильную группу, такую как 4-MeOC₆H₄, 2-NO₂C₆H₄, 3-NO₂C₆H₄, 3-HOC₆H₄, 2-HOC₆H₄, 4-HOC₆H₄, 2,3-(HO)₂C₆H₃, 2,4-(HO)₂C₆H₃, 2,5-(HO)₂C₆H₃, 3,4-(HO)₂C₆H₃, 3,5-(HO)₂C₆H₃, 2,3-(MeO)₂C₆H₃, 2,4-(MeO)₂C₆H₃, 2,5-(MeO)₂C₆H₃, 2,6-(EtO)₂C₆H₃, 3,5-(MeCH₂CH₂O)₂C₆H₃, 2-HO-5-MeOC₆H₃, 3-HO-4-MeOC₆H₃, 2-HO-4-MeOC₆H₃, 2-HS-6-MeOC₆H₃, 2-MeO-4-HOC₆H₃, 2,3-(Cl)₂C₆H₃, 2,4-(Cl)₂C₆H₃, 2,5-(Cl)₂C₆H₃, 2,6-(Cl)₂C₆H₃, 4-NMe₂-C₆H₄, 4-NO₂-C₆H₄, 2-Br-C₆H₄, 3,5-(Br)₂C₆H₃, 2-Cl-C₆H₄, 2-Br-3-ClC₆H₃, 2-Br-4-ClC₆H₃, 2-Br-6-ClC₆H₃, 2-Cl-4-FC₆H₃, 2-Cl-6-FC₆H₃, 3-Cl-2-FC₆H₃, 3-Cl-4-FC₆H₃, 4-Cl-3-FC₆H₃, 2-Cl-6-HOC₆H₃, 2-Cl-4-HOC₆H₃, 2-Br-5-FC₆H₃, 3-Br-4-FC₆H₃, 4-Br-2-FC₆H₃, 5-Br-2-FC₆H₃, 2,3,5,6-(F)₄C₆H₁, 2,3,4,5,6-(F)₅C₆, 3-Br-5-Cl-2-HOC₆H₂, 4-AcNHC₆H₄, 3-AcNHC₆H₄, 2-AcNHC₆H₄, 2,4,6-(HO)₃C₆H₂, 2,4,6-(MeO)₃C₆H₂, 3,4-(-OCH₂O-)C₆H₃, 4-HO-3-MeC₆H₃, 3-MeC₆H₄, 2,4-(Me)₂C₆H₄, 2,4,6-(Me)₃C₆H₂, 2-EtC₆H₄, 4-EtC₆H₄, 2-EtOC₆H₄, 3-EtOC₆H₄, 4-EtOC₆H₄, 4-(CH₃)₂CHC₆H₄, 2,4,6-(EtO)₃C₆H₂, 4-HSC₆H₄, 3-MeSC₆H₄, 3-MeCO₂C₆H₄, 2-MeCO₂C₆H₄, 4-EtCO₂C₆H₄, тиенил, фурил, индолил, пиридил, нафтил, антраценил, фенантренил или другие гетероароматические кольцевые системы, такие как пиридинил, индолил, бензофурил, фурил, теофенил, оксазолил, изоксазолил или любая другая одинарная или конденсированная гетероароматическая кольцевая система и т.д.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное спиропроизводное представляет собой спироизоксазолидиновое производное, имеющее общую структурную формулу 1b:

Спироизоксазолидиновое производное

формула 1b

где значения R/R' выбраны из группы, состоящей из водорода, алкильных заместителей, а именно метила, этила, пропила и их высших гомологов, линейных или разветвленных, включая алициклические, такие как циклопентан, циклогексан или кольца с более высоким содержанием членов, конденсированные кольца, алкильные группы, замещенные арилом/гетероарилом, включая бензильную группу или ее высшие гомологи, включая ненасыщенные группы, например пренильную, циннамильную, кротильную группы; и R/R' может также являться арильной группой в первом положении изоксазолидинового кольца структуры 1b, а именно фенильной или замещенной фенильной группой, такой как C₆H₅, 4-ClC₆H₄, 4-MeOC₆H₄, 2-NO₂C₆H₄, 3-NO₂C₆H₄, 3-HOC₆H₄, 2-HOC₆H₄, 4-HOC₆H₄, 2,3-(HO)₂C₆H₃, 2,4-(HO)₂C₆H₃, 2,5-(HO)₂C₆H₃, 3,4-(HO)₂C₆H₃, 3,5-(HO)₂C₆H₃, 2,3-(MeO)₂C₆H₃, 2,4-(MeO)₂C₆H₃, 2,5-(MeO)₂C₆H₃, 3,4-(MeO)₂C₆H₃, 2,6-(EtO)₂C₆H₃, 3,5-(MeCH₂CH₂O)₂C₆H₃, 2-HO-5-MeOC₆H₃, 3-HO-4-MeOC₆H₃, 2-HO-4-MeOC₆H₃, 2-HS-6-MeOC₆H₃, 2-MeO-4-HOC₆H₃, 2,3-(Cl)₂C₆H₃, 2,4-(Cl)₂C₆H₃, 2,5-(Cl)₂C₆H₃, 2,6-(Cl)₂C₆H₃, 3,4-(Cl)₂C₆H₃, 4-NMe₂-C₆H₄, 4-NO₂-C₆H₄, 2-BrC₆H₄, 3,5-(Br)₂C₆H₃, 2-Cl-C₆H₄, 2-Br-3-ClC₆H₃, 2-Br-4-ClC₆H₃, 2-Br-6-ClC₆H₃, 2-Cl-4-FC₆H₃, 2-Cl-6-FC₆H₃, 3-Cl-2-FC₆H₃, 3-Cl-4-FC₆H₃, 4-Cl-3-FC₆H₃, 2-Cl-6-HOC₆H₃, 2-Cl-4-HOC₆H₃, 2-Br-5-FC₆H₃, 3-Br-4-FC₆H₃, 4-Br-2-FC₆H₃, 5-Br-2-FC₆H₃, 2,3,5,6-(F)₄C₆H₁, 2,3,4,5,6-(F)₅C₆, 3-Br-5-Cl-2-HOC₆H₂, 4-AcNHC₆H₄, 3-AcNHC₆H₄, 2-AcNHC₆H₄, 2,4,6-(HO)₃C₆H₂, 2,4,6-(MeO)₃C₆H₂, 3,4-(-OCH₂O-)C₆H₃, 4-HO-3-MeC₆H₃, 3-MeC₆H₄, 4-MeC₆H₄, 2,4-(Me)₂C₆H₄, 2,4,6-(Me)₃C₆H₂, 2-EtC₆H₄, 4-EtC₆H₄, 2-EtOC₆H₄, 3-EtOC₆H₄, 4-EtOC₆H₄, 4-(CH₃)₂CHC₆H₄, 2,4,6-(EtO)₃C₆H₂, 4-HSC₆H₄, 4-MeSC₆H₄, 3-MeSC₆H₄, 3-MeCO₂C₆H₄, 2-MeCO₂C₆H₄, 4-EtCO₂C₆H₄, тиенил, фурил, индолил, пиридил, нафтил, антраценил или другие гетероароматические кольцевые системы, такие как пиридинил, индолил, бензофурил, фурил, теофенил, оксазолил, изоксазолил или любая другая одинарная или конденсированная гетероароматическая кольцевая система и т.д.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное спиропроизводное представляет собой спиротриазолиновое производное, имеющее общую структурную формулу 1c:

Спиротриазолиновое производное

формула 1c

где R выбран из группы, состоящей из водорода, алкильных заместителей, а именно метила, этила, пропила и их высших гомологов, линейных или разветвленных, включая алициклические, такие как циклопентан, циклогексан или кольца с более высоким содержанием членов, конденсированные кольца, алкильные группы, замещенные арилом/гетероарилом, включая бензильную группу или ее высшие гомологи, которые могут включать ненасыщенные алкильные группы, например, циннамил, кротил, пренил; и R может также представлять собой арильную группу (Ar) в первом положении триазолинового кольца структуры 1с, а именно замещенную фенильную группу, такую как 4-MeOC₆H₄, 2-NO₂C₆H₄, 3-NO₂C₆H₄, 3-HOC₆H₄, 2-HOC₆H₄, 4-HOC₆H₄, 2,3-(HO)₂C₆H₃, 2,4-(HO)₂C₆H₃, 2,5-(HO)₂C₆H₃, 3,4-(HO)₂C₆H₃, 3,5-(HO)₂C₆H₃, 2,3-(MeO)₂C₆H₃, 2,4-(MeO)₂C₆H₃, 2,5-(MeO)₂C₆H₃, 2,6-(EtO)₂C₆H₃, 3,5-(MeCH₂CH₂O)₂C₆H₃, 2-HO-5-MeOC₆H₃, 3-HO-4-MeOC₆H₃, 2-HO-4-MeOC₆H₃, 2-HS-6-MeOC₆H₃, 2-MeO-4-HOC₆H₃, 2,3-(Cl)₂C₆H₃, 2,4-(Cl)₂C₆H₃, 2,5-(Cl)₂C₆H₃, 2,6-(Cl)₂C₆H₃, 4-NMe₂-C₆H₄, 4-NO₂-C₆H₄, 2-BrC₆H₄, 3,5-(Br)₂C₆H₃, 2-Cl-C₆H₄, 2-Br-3-ClC₆H₃, 2-Br-4-ClC₆H₃, 2-Br-6-ClC₆H₃, 2-Cl-4-FC₆H₃, 2-Cl-6-FC₆H₃, 3-Cl-2-FC₆H₃, 3-Cl-4-FC₆H₃, 4-Cl-3-FC₆H₃, 2-Cl-6-HOC₆H₃, 2-Cl-4-HOC₆H₃, 2-Br-5-FC₆H₃, 3-Br-4-FC₆H₃, 4-Br-2-FC₆H₃, 5-Br-2-FC₆H₃, 2,3,5,6-(F)₄C₆H₁, 2,3,4,5,6-(F)₅C₆, 3-Br-5-Cl-2-HOC₆H₂, 4-AcNHC₆H₄, 3-AcNHC₆H₄, 2-AcNHC₆H₄, 2,4,6-(HO)₃C₆H₂, 2,4,6-(MeO)₃C₆H₂, 3,4-(-OCH₂O-)C₆H₃, 4-HO-3-MeC₆H₃, 3-MeC₆H₄, 2,4-(Me)₂C₆H₄, 2,4,6-(Me)₃C₆H₂, 2-EtC₆H₄, 4-EtC₆H₄, 2-EtOC₆H₄, 3-EtOC₆H₄, 4-EtOC₆H₄, 4-(CH₃)₂CHC₆H₄, 2,4,6-(EtO)₃C₆H₂, 4-HSC₆H₄, 3-MeSC₆H₄, 3-MeCO₂C₆H₄, 2-MeCO₂C₆H₄, 4-EtCO₂C₆H₄, тиенил, фурил, индолил, пиридил, нафтил, антраценил или другие гетероароматические кольцевые системы, такие как пиридинил, индолил, бензофурил, фурил, теофенил, оксазолил, изоксазолил или любая другая одинарная или конденсированная гетероароматическая кольцевая система и т.д.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанное спиропроизводное представляет собой спироазиридиновое производное, имеющее общую структурную формулу 1d:

Спироазиридиновое производное

формула 1d

где R представляет собой арильный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из замещенных фенильных фрагментов, таких как 4-MeOC₆H₄, 2-NO₂C₆H₄, 3-NO₂C₆H₄, 3-HOC₆H₄, 2-HOC₆H₄, 4-HOC₆H₄, 2,3-(HO)₂C₆H₃, 2,4-(HO)₂C₆H₃, 2,5-(HO)₂C₆H₃, 3,4-(HO)₂C₆H₃, 3,5-(HO)₂C₆H₃, 2,3-(MeO)₂C₆H₃, 2,4-(MeO)₂C₆H₃, 2,5-(MeO)₂C₆H₃, 2,6-(EtO)₂C₆H₃, 3,5-(MeCH₂CH₂O)₂C₆H₃, 2-HO-5-MeOC₆H₃, 3-HO-4-MeOC₆H₃, 2-HO-4-MeOC₆H₃, 2-HS-6-MeOC₆H₃, 2-MeO-4-HOC₆H₃, 2,3-(Cl)₂C₆H₃, 2,4-(Cl)₂C₆H₃, 2,5-(Cl)₂C₆H₃, 2,6-(Cl)₂C₆H₃, 4-NMe₂-C₆H₄, 4-NO₂-C₆H₄, 2-BrC₆H₄, 3,5-(Br)₂C₆H₃, 2-ClC₆H₄, 2-Br-3-ClC₆H₃, 2-Br-4-ClC₆H₃, 2-Br-6-ClC₆H₃, 2-Cl-4-FC₆H₃, 2-Cl-6-FC₆H₃, 3-Cl-2-FC₆H₃, 3-Cl-4-FC₆H₃, 4-Cl-3-FC₆H₃, 2-Cl-6-HOC₆H₃, 2-Cl-4-HOC₆H₃, 2-Br-5-FC₆H₃, 3-Br-4-FC₆H₃, 4-Br-2-FC₆H₃, 5-Br-2-FC₆H₃, 2,3,5,6-(F)₄C₆H₁, 2,3,4,5,6-(F)₅C₆, 3-Br-5-Cl-2-HOC₆H₂, 4-AcNHC₆H₄, 3-AcNHC₆H₄, 2-AcNHC₆H₄, 2,4,6-(HO)₃C₆H₂, 2,4,6-(MeO)₃C₆H₂, 3,4-(-OCH₂O-)C₆H₃, 4-HO-3-MeC₆H₃, 3-MeC₆H₄, 2,4-(Me)₂C₆H₄, 2,4,6-(Me)₃C₆H₂, 2-EtC₆H₄, 4-EtC₆H₄, 2-EtOC₆H₄, 3-EtOC₆H₄, 4-EtOC₆H₄, 4-(CH₃)₂CHC₆H₄, 2,4,6-(EtO)₃C₆H₂, 4-HSC₆H₄, 3-MeSC₆H₄, 3-MeCO₂C₆H₄, 2-MeCO₂C₆H₄, 4-EtCO₂C₆H₄, нафтил, антраценил или другие гетероароматические кольцевые системы, такие как пиридинил, индолил, бензофурил, фурил, теофенил, оксазолил, изоксазолил или любая другая одинарная или конденсированная гетероароматическая кольцевая система.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения репрезентативные соединения формулы 1 включают все спиропроизводные партенина, которые охвачены формулами 1a, 1b, 1c и 1d.

Спироизоксазолиновые производные партенина:

(4-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-нитрофенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-нитрофенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,5-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3,4-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3,5-дигидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3-диметоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4-диметоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,5-диметоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,6-диэтоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3,5-дипропоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-гидрокси-5-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-гидрокси-4-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-гидрокси-4-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-тианил-6-метоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-метокси-4-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3-дихлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4-дихлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,5-дихлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-N,N'-диметилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-нитрофенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бромфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3,5-дибромфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бром-3-хлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бром-4-хлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бром-6-хлорфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлор-4-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлор-6-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-хлор-2-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-хлор-4-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-хлор-3-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлор-6-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-хлор-4-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-бром-5-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-бром-4-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-бром-2-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(5-бром-5-фторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3,5,6-тетрафторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,3,4,5,6-пентафторфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-N-ацетилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-N-ацетилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-N-ацетилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4,6-тригидроксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4,6-триметоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-гидрокси-3-метилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-метилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4-диметилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4,6-триметилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-этилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-этилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2-этоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-этоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-этоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-изопропилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(2,4,6-триэтоксифенил)спироизоксазолинилпартенин,

(4-тианилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

(3-тиометилфенил)спироизоксазолинилпартенин,

метил-3-(изоксазолил-5-партенил)бензоат,

метил-2-(изоксазолил-5-партенил)бензоат,

этил-4-(изоксазолил-5-партенил)бензоат,

тиенилспироизоксазолинилпартенин,

фурилспироизоксазолинилпартенин,

индолилспироизоксазолинилпартенин,

пиридилспироизоксазолинилпартенин,

нафтилспироизоксазолинилпартенин,

антраценилспироизоксазолинилпартенин.

Спироизоксазолидиновые производные партенина:

N-(4-фторфенил)-C-(4-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-фторфенил)-C-(2-нитрофенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-фторфенил)-C-(3-нитрофенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-фторфенил)-C-(3-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-фторфенил)-C-(2-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-фторфенил)-C-(4-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-фторфенил)-C-(2,3-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2,5-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-фторфенил)-C-(3,4-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метилфенил)-C-(3,5-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метилфенил)-C-(2,3-диметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метилфенил)-C-(2,5-диметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метилфенил)-C-(2,4-диметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,5-диметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,6-диэтоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3,5-дипропоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-гидрокси-5-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3-гидрокси-4-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-бромфенил)-C-(2-гидрокси-4-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-бромфенил)-C-(2-тианил-6-метоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2-метокси-4-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2,3-дихлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2,4-дихлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-хлорфенил)-C-(2,5-дихлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(4-N,N'-диметилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(4-нитрофенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(2-бромфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(3,5-дибромфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(2-хлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-гидроксифенил)-C-(2-бром-3-хлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(2-бром-4-хлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(2-бром-6-хлорфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(2-хлор-4-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-бромфенил)-C-(2-хлор-6-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(3-хлор-2-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-гидроксифенил)-C-(3-хлор-4-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(4-хлор-3-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-хлор-6-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-хлор-4-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-бром-5-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3-бром-4-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(4-бром-2-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(5-бром-5-фторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,3,5,6-тетрафторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(4-N-ацетилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(3-N-ацетилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2-N-ацетилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,4,6-тригидроксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(2,4,6-триметоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(3,4-метилендиоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(4-гидрокси-3-метилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3-метилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2,4-диметилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2,4,6-триметилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-этилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(4-этилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2-этоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(3-этоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(4-этоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(4-изопропилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-нитрофенил)-C-(2,4,6-триэтоксифенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(4-тианилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-(3-тиометилфенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(2-метоксифенил)-C-метил-3-(изоксазолидинил-5-партенил)бензоат,

N-(2-метоксифенил)-C-метил-2-(изоксазолидинил-5-партенил)бензоат,

N-(2-метоксифенил)-C-этил-4-(изоксазолидинил-5-партенил)бензоат,

N-(4-хлор-3-фторфенил)-C-(тиенил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлорфенил)-C-(фурил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-фторфенил)-C-(индолил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-фторфенил)-C-(пиридил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлорфенил)-C-(нафтил)спироизоксазолидинилпартенин,

N-(4-хлор-3-фторфенил)-C-(антраценил)спироизоксазолидинилпартенин.

Спироазиридиновые производные партенина:

(4-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-нитрофенил)спироазиридинилпартенин,

(3-нитрофенил)спироазиридинилпартенин,

(3-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,5-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3,4-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3,5-дигидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3-диметоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4-диметоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,5-диметоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,6-диэтоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3,5-дипропоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-гидрокси-5-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3-гидрокси-4-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-гидрокси-4-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-тианил-6-метоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-метокси-4-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3-дихлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4-дихлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,5-дихлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-N,N'-диметилфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-нитрофенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бромфенил)спироазиридинилпартенин,

(3,5-дибромфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бром-3-хлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бром-4-хлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бром-6-хлорфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлор-4-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлор-6-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-хлор-2-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-хлор-4-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-хлор-3-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлор-6-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-хлор-4-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2-бром-5-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-бром-4-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-бром-2-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(5-бром-5-фторфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3,5,6-тетрафторфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,3,4,5,6-пентафторфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-N-ацетилфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-N-ацетилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-N-ацетилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4,6-тригидроксифенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4,6-триметоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3,4-метилендиоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-гидрокси-3-метилфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-метилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4-диметилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4,6-триметилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-этилфенил)спироазиридинилпартенин,

(4-этилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2-этоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(3-этоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-этоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-изопропилфенил)спироазиридинилпартенин,

(2,4,6-триэтоксифенил)спироазиридинилпартенин,

(4-тианилфенил)спироазиридинилпартенин,

(3-тиометилфенил)спироазиридинилпартенин,

метил-3-(азиридинил-2-партенил)бензоат,

метил-2-(азиридинил-2-партенил)бензоат,

этил-4-(азиридинил-2-партенил)бензоат,

тиенилспироазиридинилпартенин,

фурилспироазиридинилпартенин,

индолилспироазиридинилпартенин,

пиридилспироазиридинилпартенин,

нафтилспироазиридинилпартенин,

антраценилспироазиридинилпартенин.

Спиротриазолиновые производные партенина:

(4-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-нитрофенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-нитрофенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,5-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,4-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,5-дигидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3-диметоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4-диметоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,5-диметоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,6-диэтоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,5-дипропоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-гидрокси-5-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-гидрокси-4-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-гидрокси-4-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-тианил-6-метоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-метокси-4-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3-дихлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4-дихлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,5-дихлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-N,N'-диметилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-нитрофенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бромфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,5-дибромфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бром-3-хлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бром-4-хлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бром-6-хлорфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлор-4-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлор-6-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-хлор-2-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-хлор-4-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-хлор-3-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлор-6-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-хлор-4-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-бром-5-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-бром-4-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-бром-2-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(5-бром-5-фторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3,5,6-тетрафторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,3,4,5,6-пентафторфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-N-ацетилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-N-ацетилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-N-ацетилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4,6-тригидроксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4,6-триметоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3,4-метилендиоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-гидрокси-3-метилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-метилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4-диметилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4,6-триметилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-этилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-этилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2-этоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-этоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-этоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-изопропилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(2,4,6-триэтоксифенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(4-тианилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

(3-тиометилфенил)спиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

метил-3-(1,2,3-триазолинил-5-партенил)бензоат,

метил-2-(1,2,3-триазолинил-5-партенил)бензоат,

этил-4-(1,2,3-триазолинил-5-партенил)бензоат,

тиенилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

фурилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

индолилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

пиридилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

нафтилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин,

антраценилспиро-1,2,3-триазолинилпартенин.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы 1 демонстрирует потенциальную противораковую активность в