Фармацевтическая композиция, содержащая аналог витамина d и смесь сорастворитель - поверхностно-активное вещество

Фармацевтическая композиция, содержащая аналог витамина d и смесь сорастворитель - поверхностно-активное вещество

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к местной фармацевтической композиции для нанесения на кожу, содержащей фармацевтически активный агент, поверхностно-активное вещество, сорастворитель и водную фазу.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Псориаз представляет собой хроническое воспалительное кожное заболевание, которое проявляется в виде эритематозных, сухих, шелушащихся бляшек, возникающих в результате гиперкератоза. Бляшки чаще всего обнаруживаются на локтях, коленях и волосистой коже головы, хотя более распространенные поражения могут появляться на других частях тела, в частности пояснично-крестцовой области. Самое распространенное лечение псориаза от легкой до умеренной степени тяжести включает местное нанесение композиции, содержащей кортикостероид в качестве активного ингредиента. Кортикостероиды, хотя и являются эффективными, имеют недостаток ввиду ряда вызываемых ими побочных эффектов, таких как атрофия кожи, полосы, подобные угревым высыпаниям, дерматит околоротовой области, избыточный рост кожных грибков и бактерий, гипопигментация пигментированной кожи и розовые угри.

Однако в течение многих лет предпочтительное нестероидное лечение псориаза состояло из местного лечения соединением-аналогом витамина D, кальципотриолом, включенным в состав мазевой композиции (продаваемой в виде мази Daivonex^® или Dovonex^® компанией LEO Pharma), в которой кальципотриол присутствует в растворе или кремовой композиции (продаваемой в виде крема Daivonex^® или Dovonex компанией LEO Pharma). Растворитель в мазевой композиции представляет собой пропиленгликоль, который имеет преимущество усиления проникновения активного ингредиента в кожу, приводящего к повышенной эффективности, но который, как известно, также действует в качестве раздражающего кожу агента. Так, сообщалось, что включение пропиленгликоля в местные композиции часто вызывало развитие у пациентов контактного дерматита (в одном исследовании сообщалось о ряде реакций на пропиленгликоль в виде раздражения, частота которых достигала 12,5%, см. M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp.112-116), и число реакций в виде раздражения увеличивается, когда пропиленгликоль используется в высоких концентрациях (см. обзор J. Catanzaro and J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp.90-95). Вследствие улучшенного проникновения кальципотриола в кожу, наряду с другими причинами в результате присутствия пропиленгликоля, было обнаружено, что мазь Daivonex®, более эффективная при лечении псориатических поражений, чем крем Daivonex^®, но также вызывала раздражение кожи у значительной части пациентов с псориазом.

Поэтому задача изобретения состоит в предоставлении местной композиции, содержащей производное или аналог витамина D в качестве активного ингредиента, которая имеет свойства проникновения через кожу и биологическую активность, сравнимые со свойствами мази Daivonex^®, но которая не содержит пропиленгликоль в качестве растворителя.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кожа человека, в частности наружный слой, роговой слой, обеспечивает эффективный барьер против проникновения микробных патогенов и токсичных химических веществ. Хотя данное свойство кожи в целом благоприятно, оно осложняет введение фармацевтических средств через дерму тем, что большое количество, если не бóльшая часть активного ингредиента, нанесенного на кожу пациента, страдающего кожным заболеванием, может не проникнуть в жизнеспособные слои кожи, где он проявляет свою активность. Для обеспечения адекватного проникновения активного ингредиента в дерму и эпидермис в целом предпочтительно включение активного ингредиента в растворенном состоянии, обычно в присутствии растворителя в форме спирта, например этанола, или диола, например пропиленгликоля. Пропиленгликоль является хорошо известным усилителем проникновения, т.е. веществом, которое способно проникать через роговой слой и «увлекать с собой» низкомолекулярные компоненты, такие как терапевтически активные компоненты, в носителе в эпидермис. Пропиленгликоль сам по себе может вызвать значительное раздражение кожи, и он способен также «увлекать с собой» низкомолекулярные и потенциально раздражающие компоненты носителя в эпидермис, что приводит к общему раздражающему воздействию обычных нсителей, включая пропиленгликоль. По этой причине присутствие пропиленгликоля в качестве растворителя в композициях, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний кожи, может обострить воспалительную реакцию.

Цель исследований, которые привели к настоящему изобретению, состояла в идентификации комбинации растворителей, которая более эффективна для растворения слаборастворимого соединения, такого как аналог витамина D, чем низкомолекулярные спирты или диолы при их изолированном использовании в качестве сорастворителей в смеси с водной фазой, и которая, дополнительно содержит значительно меньшее количество сорастворителя в виде низкомолекулярного спирта. Неожиданно было обнаружено, что смешивание определенных поверхностно-активных веществ с определенными низшими алканолами обеспечивает получение смесей с исключительно высокой способностью солюбилизации. Полученная композиция, где отдельные компоненты растворителя действуют синергично, приводит к удовлетворительному проникновению производного витамина D или его аналога в жизнеспособные слои кожи при более низкой концентрации сорастворителя, чем когда спирт или диол используется отдельно в качестве сорастворителя. Дополнительно композиции по изобретению проявляют сравнимую или более высокую биологическую активность относительно мази Daivonex^®, по данным определения в анализе активации гена-мишени, описанном ниже в примере 4. Дополнительно композиция является физически устойчивой, и в ней аналог витамина D является химически устойчивым.

Соответственно, настоящее изобретение относится к местной композиции для нанесения на кожу, которая представляет собой эмульсию масла-в-воде-в-масле, включающую водную фазу, содержащую диспергированную в ней липофильную фазу, включающую

(a) производное или аналог витамина D в растворенной форме;

(b) неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксилглицеридов, производных полиоксиэтиленкасторового масла, простых алкиловых эфиров полиоксиэтилена, полисорбатов или полоксамеров; и

(c) низший алканол в качестве сорастворителя,

причем указанная водная фаза диспергирована в фармацевтически приемлемом безводном липофильном носителе или основе.

В другом аспекте изобретение относится к местной композиции, как описано в настоящей патентной заявке, для предупреждения или лечения кожных заболеваний или состояний.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1-4 представлены графики, показывающие растворимость кальципотриола моногидрата в смесях сорастворителя с поверхностно-активным веществом, включенных в композицию по настоящему изобретению, по сравнению с растворимостью кальципотриола моногидрата, или в совместном растворителе, или в поверхностно-активном веществе отдельно.

На фиг.5a и 5b представлены графики, показывающие проникновение в кожу композиции по изобретению.

На фиг.6 схематически представлена активация гена, кодирующего кателицидин, витамином D₃ в кератиноцитах человека. Механизм активации гена кателицидина используется в биологическом анализе с применением реконструированного человеческого эпидермиса (кератиноцитов человека, культивированных с тем, чтобы образовать эпидермальные слои, характерных для человеческой кожи), на который наносятся содержащие кальципотриол композиции по изобретению, для активации кателицидина, как подробно описано ниже в примере 4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В настоящем контексте термин «неионное поверхностно-активное вещество» предназначен для обозначения поверхностно-активного вещества, содержащего гидрофильную и гидрофобную часть, где гидрофобная часть не несет заряд, но получает свою поверхностную активность от высокополярных групп, таких как группы полиоксиэтилена. В целях настоящего изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой поверхностно-активное вещество в виде эмульсии масла-в-воде с величиной HLB (гидрофильно-липофильного баланса) 9-18.

Термин «низший алканол в качестве сорастворителя» предназначен для обозначения растворителя, состоящего по существу из прямого или разветвленного C_1-6 алканола, например, метанола, этанола, пропанола, изопропанола или бутанола.

Термин «производное витамина D» предназначен для обозначения биологически активного метаболита витамина D₃, такого как кальцитриол, или предшественника такого метаболита, как альфакальцидол.

Термин «аналог витамина D» предназначен для обозначения синтетического соединения, содержащего каркас витамина D с модификациями боковой цепи и/или модификациями самого каркаса. Аналог проявляет биологическую активность на рецепторе витамина D, сравнимую с биологической активностью естественно встречающихся соединений витамина D.

«Кальципотриол» представляет собой аналог витамина D формулы

Было обнаружено, что кальципотриол существует в двух кристаллических формах, ангидрата и моногидрата. Кальципотриол моногидрат и его получение раскрыты в WO 94/15912.

Термин «устойчивость при хранении» предназначен для обозначения того, что композиция проявляет характеристики химической и физической устойчивости, которые обеспечивают возможность хранения композиции при охлаждении в условиях холодильника или, предпочтительно, при комнатной температуре в течение достаточного периода времени для того, чтобы сделать композицию коммерчески жизнеспособной, например, по меньшей мере в течение 12 месяцев, в частности по меньшей мере в течение 18 месяцев, а предпочтительно по меньшей мере в течение 2 лет.

Термин «химическая устойчивость» или «химически устойчивый» предназначен для обозначения того, что за время хранения продукта, обычно 2 года, разрушается не более чем 10%, предпочтительно не более чем 5%, производного витамина D. Аппроксимация химической устойчивости при комнатной температуре получается проведением ускоренных исследований устойчивости композиции, которая подвергается воздействию температуры 40°C. Если после хранения в течение 3 месяцев при 40°C разрушается менее чем примерно 10% вещества, то это обычно принимается как соответствующее сроку хранения в течение 2 лет при комнатной температуре. В частности, в отношении кальципотриола, термин «химическая устойчивость» предназначен для обозначения того, что кальципотриол существенно не разрушается в течение времени с образованием 24-эпи-кальципотриола или другие продукты распада кальципотриола в готовом фармацевтическом продукте.

Термин «физическая устойчивость» или «физически устойчивый» предназначен для обозначения того, что композиция сохраняет макроскопический и микроскопический внешний вид в течение срока хранения продукта, например, что производное или аналог витамина D не осаждается из фазы растворителя, или что нет видимого разделения фаз фазы растворителя и фазы носителя.

Термин «по существу безводный» предназначен для обозначения того, что содержание свободной воды в липофильном носителе или основе не превышает примерно 2% масс., предпочтительно не превышает примерно 1% масс. носителя или основы.

Термин «способность солюбилизации» предназначен для обозначения способности растворителя или смеси растворителей растворить данное вещество, выраженной в виде количества, требуемого для осуществления полной солюбилизации вещества.

Под термином «синергический (синергически)» подразумевается, что растворимость производного или аналога витамина D значительно выше, в некоторых случаях в несколько раз выше, когда комбинация сорастворителя и поверхностно-активного вещества присутствует в водной фазе, чем сумма величин растворимости в любом из сорастворителя или поверхностно-активного вещества, когда они добавляются по отдельности к водной фазе.

Термин «проникновение через кожу» предназначен для обозначения диффузии активного ингредиента в различные слои кожи, т.е. роговой слой, эпидермис и дерму.

Термин «кожная проницаемость» предназначен для обозначения поступления активного ингредиента через кожу в системную циркуляцию или, в случае исследований in vitro, таких как исследования, результаты которых представлены ниже в примере 3, рецепторной жидкости из аппарата диффузионной ячейки Франца.

Термин «биологическая активность» предназначен для обозначения активности производного или аналога витамина D при нанесении на кожу в композиции по изобретению. Биологическая активность композиций определяется в анализе in vitro, измеряющем активацию гена-мишени, кодирующего кателицидин, на модели реконструированного человеческого эпидермиса, включающей культивируемые человеческие кератиноциты, как подробно описано ниже в примере 5.

Варианты осуществления изобретения

В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит производное или аналог витамина D, выбранные из группы, состоящей из кальципотриола, кальцитриола, такальцитола, максакальцитола, парикальцитола и альфакальцидола. В предпочтительном в настоящее время варианте осуществления композиция содержит кальципотриол или кальципотриол моногидрат в качестве аналога витамина D.

В композиции по настоящему изобретению поверхностно-активное вещество в целом присутствует в концентрации от примерно 0,5% масс. до примерно 5% масс., или от примерно 1% масс. до примерно 3% масс., или от примерно 1,2% масс. до примерно 2% масс., например, примерно 1,5% масс. в расчете на композицию.

В соответствии с изобретением неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты (производного полиэтиленгликоля смеси моно-, ди- и триглицеридов каприловой и каприновой кислот со средним количеством 8 моль этиленоксида) или полиэтиленгликоля 6 глицерид каприловой/каприновой кислоты (производного полиэтиленгликоля смеси моно-, ди- и триглицеридов каприловой и каприновой кислот со средним количеством 6 моль этиленоксида. Неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно полиэтиленгликоль 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты, например, выпускаемый компанией Gattefossé под торговым названием Лабрасол или компанией Condea под торговым названием Софтиген 767.

Неионное поверхностно-активное вещество может также предпочтительно представлять собой полиэтиленгликоль глицерид C_6-20 жирных кислот, выбранный из группы, состоящей из каприлокапроил PEG глицерида, лауроил PEG глицерида, линолеоил PEG глицерида, олеоил PEG глицерида и стеароил PEG глицерида, простого C_8-20 алкилового эфира полиоксиэтилена, выбранного из группы, состоящей из простого моноцетилового эфира PEG, простого монолаурилового эфира PEG, простого моноолеилового эфира PEG и простого моностеарилового эфира PEG, полисорбата, выбранного из группы, состоящей из полисорбата 20, 40, 60 и 80, полоксамера, выбранного из группы, состоящей из полоксамера 124, 237, 338 и 407, или полиоксиэтиленового производного касторового масла, такого как полиоксил касторового масла или гидрированный полиоксил касторового масла.

Как указано выше, композиция, дополнительно содержит низший алканол в качестве сорастворителя, который может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола или 2-бутанола. Неожиданно было обнаружено, что количество низшего алканола, требуемое для полного растворения производного или аналога витамина D, может быть существенно снижено (например, снижено в 2-5 раз) в присутствии поверхностно-активного вещества, по сравнению с количеством, требуемым, когда низший алканол используется в качестве растворителя. Низший алканол в качестве сорастворителя может с обеспечением благоприятного воздействия присутствовать в концентрации примерно 0,5-5%, в частности, примерно 1-3% или примерно 2% масс. композиции.

В предпочтительном в настоящее время варианте осуществления сорастворитель представляет собой этанол, а неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиэтиленгликоль 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты, полисорбат 80 или простой моноцетиловый эфир PEG, или сорастворитель представляет собой изопропанол, а неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксил касторового масла, полиэтиленгликоль 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты или полисорбат 80.

Мазевая основа может представлять собой углеводород или смесь углеводородов с длиной цепи в диапазоне от C₅ до C₆₀. Часто используемая мазевая основа представляет собой вазелин или белый мягкий парафин, который составлен из углеводородов с различными длинами цепей, имеющих пики примерно при C_40-44, или смеси вазелина и жидкого парафина (состоящего из углеводородов с различными длинами цепей, имеющих пики C_28-40). Хотя вазелин обеспечивает окклюзию обрабатываемой поверхности кожи, снижая трансдермальную потерю воды и потенциируя терапевтический эффект активного ингредиента в композиции, он имеет тенденцию вызывать ощущение сальности и/или липкости, которое сохраняется в течение достаточно длительного времени после нанесения, и он нелегко распределяется по поверхности кожи. Поэтому может быть предпочтительным использование парафинов, состоящих из углеводородов с несколько более длинной цепью, таких как парафины, состоящие из углеводородов с длиной цепи, имеющих пики при C_14-16, C_18-22, C_20-22, C_20-26, или их смеси (композиция парафинов была определена газовой хроматографией). Было обнаружено, что такие парафины являются косметически более приемлемыми в том, что они менее липкие и/или сальные после нанесения и легче распределяются по поверхности кожи. Поэтому ожидается, что они приведут к улучшенному соблюдению пациентами назначенной схемы нанесения. Подходящие парафины данного типа, именуемые вазелином, выпускаются компанией Sonneborn и продаются под торговым названием Sonnecone, например, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 И Sonnecone HV. Эти парафины дополнительно раскрыты и охарактеризованы в WO 2008/141078, который включен в настоящее описание путем ссылки.

Для придания желательной вязкости композиции по настоящему изобретению возможно включение липофильного увеличивающего вязкость ингредиента, такого как воск. Воск может представлять собой минеральный воск, состоящий из смеси углеводородов с высокой молекулярной массой, например, насыщенных C_35-70 алканов, таких как микрокристаллический воск. Альтернативно, воск может представлять собой растительный или животный воск, например, сложные эфиры C_14-32 жирных кислот и C_14-32 жирных спиртов, такой как пчелиный воск. Количество увеличивающего вязкость ингредиента может варьироваться в соответствии со придающей вязкость способностью ингредиента, но может обычно находиться в диапазоне примерно 1-20% масс. композиции. Когда увеличивающий вязкость ингредиент представляет собой микрокристаллический воск, то он обычно присутствует в количестве в диапазоне примерно 5-15% масс., например, примерно 10% масс. композиции.

Композиция может дополнительно содержать смягчающий агент, который может действовать для смягчения утолщенного эпидермиса псориатических бляшек. Подходящий смягчающий агент для включения в композицию по настоящему изобретению может представлять собой силиконовый воск или летучее силиконовое масло, поскольку дополнительно было обнаружено, что присутствие силикона содействует проникновению кальципотриола в кожу. Было также обнаружено, что композиции, содержащие силикон, приводят к меньшему раздражению кожи. Подходящие силиконовые масла для включения в композицию по настоящему изобретению могут быть выбраны из циклометикона, диметикона. Количество силиконового масла, включенного в композицию по настоящему изобретению, находится обычно в диапазоне от примерно 1 до примерно 10% масс., например, примерно 5% масс. композиции.

Считается, что в мази Daivonex^® присутствие пропиленгликоля является основным фактором, вызывающим раздражение кожи, испытываемое многими пациентами. Однако было обнаружено, что кальципотриол сам по себе может вызывать легкое раздражение у некоторых пациентов (A. Fullerton and J. Serup, Br. J. Dermatol. 137, 1997, pp. 234-240 и A. Fullerton et al., Br. J. Dermatol. 138, 1998, pp. 259-265). Поэтому может быть предпочтительным включение в композицию по настоящему изобретению соединения с антираздражающим действием, такого как глицерин, бутиленгликоль, сорбит, сахароза, сахарин, ментол или никотинамид. Глицерин был описан как вещество, которое способно защитить кожу от раздражающих веществ (J. Bettinger et al., Dermatology 197, 1998, pp. 18-24) и, как было обнаружено заявителями, снижает высвобождение IL-1α дозозависимым образом: так, было обнаружено, что присутствие 15% масс. глицерина в мази кальципотриола приводит к значительно более низкому уровню высвобождения IL-1α, чем включение 10% масс. глицерина, который, в свою очередь, приводит к значительно более низкому уровню высвобождения IL-1α, чем включение 5% масс. глицерина.

Однако в дополнение к антираздражающему эффекту, неожиданно было обнаружено, что глицерин способен потенциировать биологическую активность кальципотриола в том, что, как было обнаружено, экспрессия кателицидина (в анализе, описанном ниже в примере 4) увеличивалась с уменьшением количеств глицерина в композиции (т.е. экспрессируется больше кателицидина, когда количество глицерина составляет 5% масс., чем когда количество глицерина составляет 10% или 15%, соответственно): это подразумевает, что в отношении включения глицерина должен быть достигнут баланс между благоприятным эффектом с антираздражающим действием и благоприятным потенциирующим эффектом. Заявители обнаружили, что включение примерно 5-10% масс. глицерина в композицию по настоящему изобретению приводит к значительному антираздражающему эффекту, а также к значительному усилению биологической активности кальципотриола.

Известно, что кальципотриол представляет собой вещество, которое крайне чувствительно к кислотным состояниям (pH ниже примерно 7,0 в водных композициях или кислым реагирующим веществам в неводных композициях), которые содействуют быстрому разрушению кальципотриола. Для обеспечения адекватной химической устойчивости вещества в течение всего периода хранения композиции может быть желательно включение соединения, способного нейтрализовать кислотные примеси, которые могут присутствовать в одном или более эксципиентов композиции и которые неблагоприятны для химической устойчивости кальципотриола. Благоприятным может быть выбор нейтрализующего кислоту соединения из буфера, такого как фосфатный буфер, который может быть включен в количестве примерно 0,025-0,1% масс. композиции. Нейтрализующее кислоту соединение может также представлять собой амин, такой как триэтаноламин, трометамол, моноэтаноламин или диэтаноламин, которые могут быть включены в композицию в количестве примерно 0,1-2% масс.

Для поддержания хорошей физической устойчивости композиции, в частности во избежание разделения в ней водной и липидной фазы, может быть предпочтительно включение эмульгатора воды-в-масле с величиной HLB 3-8. Примерами таких эмульгаторов являются простые C_8-22 алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, простой стеариловый эфир полиоксиэтилена, простой цетиловый эфир полиоксиэтилена или простой лауриловый эфир полиоксиэтилена.

Количество воды в композиции может находиться в диапазоне от примерно 1% до примерно 15% масс., например, от примерно 5% до примерно 10% масс. композиции.

В определенном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит

0,003-0,008% масс./масс.	кальципотриол (в виде моногидрата)
1-3% масс./масс.	полиэтиленгликоль 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты
1-3% масс./масс.	этанол
3-8% масс./масс.	простой стеариловый эфир полиоксиэтилена
5-10% масс./масс.	вода
80-93% масс./масс.	парафиновый носитель

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит

0,003-0,008% масс./масс.	кальципотриол (в виде
	моногидрата)
1-3% масс./масс.	полисорбат 80
1-3% масс./масс.	этанол
3-8% масс./масс.	простой стеариловый эфир полиоксиэтилена
5-10% масс./масс.	вода
80-93% масс./масс.	парафиновый носитель

В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит

0,003-0,008% масс./масс.	кальципотриол (в виде моногидрата)
1-3% масс./масс.	простой моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля
1-3% масс./масс.	этанол
3-8% масс./масс.	простой стеариловый эфир полиоксиэтилена
5-10% масс./масс.	вода
80-93% масс./масс.	парафиновый носитель

В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит

0,003-0,008% масс./масс.	кальципотриол (в виде моногидрата)
1-3% масс./масс.	полиэтиленгликоль 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты
1-3% масс./масс.	изопропанол
3-8% масс./масс.	простой стеариловый эфир
	полиоксиэтилена
5-10% масс./масс.	вода
80-93% масс./масс.	парафиновый носитель

В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит

0,003-0,008% масс./масс.	кальципотриол (в виде моногидрата)
1-3% масс./масс.	полиоксил касторового масла
1-3% масс./масс.	изопропанол
3-8% масс./масс.	простой стеариловый эфир полиоксиэтилена
5-10% масс./масс.	вода
80-93% масс./масс.	парафиновый носитель

В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит

0,003-0,008% масс./масс.	кальципотриол (в виде моногидрата)
1-3% масс./масс.	полисорбат 80
1-3% масс./масс.	изопропанол
3-8% масс./масс.	простой стеариловый эфир полиоксиэтилена
5-10% масс./масс.	вода
80-93% масс./масс.	парафиновый носитель

Композиция по настоящему изобретению может также содержать другие компоненты, обычно используемые в дермальных препаративных формах, например, антиоксиданты (например, альфа-токоферол), консерванты, эдетат натрия, пигменты, агенты, смягчающие кожу, средства для заживления кожи и кондиционирующие средства для ухода за кожей, такие как мочевина, аллантоин или бисаболол, см. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2^nd Ed., 1992.

Композиция по настоящему изобретению может также применяться при лечении псориаза, себопсориаза, ладонно-подошвенного пустулеза, дерматита, ихтиоза, розовых угрей и угревой сыпи и родственных кожных заболеваний местным применением эффективного количества композиции в соответствии с изобретением у нуждающегося в таком лечении пациента. Указанный способ предпочтительно включает местное нанесение однократно или дважды в день терапевтически достаточной дозировки указанной композиции. Для этого композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит примерно 0,001-0,5 мг/г, предпочтительно примерно 0,002-0,25 мг/г, в частности, 0,005-0,05 мг/г, производного или аналога витамина D. Предусмотрено, что возможно благоприятное применение композиции по настоящему изобретению для поддерживающего лечения указанных кожных заболеваний, т.е. продолжающегося лечения после исчезновения видимых симптомов для задержки рецидива симптомов.

Для обеспечения более эффективного лечения псориаза и других кожных состояний в острой фазе может быть желательно включение одного или более дополнительных терапевтически активных ингредиентов в композицию. Примеры таких дополнительных активных ингредиентов включают без ограничения противовоспалительные лекарственные средства, такие как кортикостероиды, такие как бетаметазон и его сложные эфиры, например, сложный эфир валерата или дипропионата, клобетазол или его сложные эфиры, такие как пропионат, гидрокортизон или его сложные эфиры, такие как ацетат; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как напроксен, индометацин, диклофенак, ибупрофен, дексибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, пироксикам, теноксикам, лорноксикам или набуметон, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 или ингибиторы p38 MAP-киназы.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые ни в коей мере не предназначены для ограничения объема заявленного изобретения.

Пример 1

Композиции по изобретению

Композиции, показанные ниже в таблицах 1a и 1b, были получены первоначально смешиванием поверхностно-активного вещества (Кремофора EL, Лабразола, полисорбата 80 или цетомакрогола 1000) с совместным растворителем (этанолом или изопропанолом), растворением кальципотриола моногидрата в смеси и, наконец, добавлением смеси к водному буферному раствору с pH, доведенным до 8,0, и глицерину (при его включении). Затем полученную дисперсию смешивали со смесью парафина, эмульгатора (простого стеарилового эфира полиоксиэтилена), DL-α-токоферола и эдетата натрия.

Таблица la
Композиции A-F в соответствии с изобретением
Композиция, мг/г	A	B	C	G	E	F
Кальципотриол моногидрат	0,050	0,050	0,050	0,050	0,050	0,050
Динатрия гидрофосфат	0,65	0,65	0,65	0,65	0,26	0,26
Парафин, жидкий	50	50	50	50	50	50
Простой стеариловый эфир полиоксиэтилена	50	50	50	50	50	50
Вода, очищенная	65	65	65	65	65	65
Цетомакрогол 1000	15	15
Кремофор EL			15	15
Лабразол					15	15
Этанол	20	20			20	20
Изопропанол			20	20
Глицерин 85%		65		65		65
Эдетат натрия	0,065	0,065	0,065	0,065	0,065	0,065
DL-α-токоферол	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02
Парафин, белый мягкий	до 1 г	до 1 г	до 1 г	до 1 г	до 1 г	до 1 г

Таблица lb
Композиции G-L в соответствии с изобретением
Композиция, мг/г	G	H	I	J	K	L
Кальципотриол моногидрат	0,050	0,050	0,050	0,050	0,050	0,050
Динатрия гидрофосфат	0,65	0,65	0,65	0,65	0,65	0,65
Парафин, жидкий	50	50	50	50	50	50
Простой стеариловый эфир полиоксиэтилена	50	50	50	50	50	50
Вода, очищенная	65	65	65	65	65	65
Лабразол	15	15
Полисорбат 80			15	15	15	15
Этанол			20	20
Изопропанол	20	20			20	20
Глицерин 85%		65		65		65
Эдетат натрия	0,065	0,065	0,065	0,065	0,065	0,065
DL-α-токоферол	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02
Парафин, белый мягкий	до 1 г	до 1 г	до 1 г	до 1 г	до 1 г	до 1 г

Таблица 2
Композиции M и N по изобретению
Композиция, мг/г	M	N
Кальципотриол моногидрат	0,050	0,050
Динатрия гидрофосфат	0,65
Триэтаноламин		1
Парафин, жидкий	50	50
Простой стеариловый эфир полиоксиэтилена	50	50
Вода, очищенная	65	65
Полисорбат 80	15
Лабразол		15
Этанол	20	20
Глицерин 85%		65
Эдетат натрия	0,065
DL-α-токоферол	0,02	0,02
Белый студень петролеума (Зоннекон DM1)	699,2	634,2
Микрокристаллический воск (Multiwax 180 MH)	100	100

Композиции M и N получали по существу, как описано выше для композиций A-L, за исключением того, что смесь белого студня петролеума (Зоннекон DM1) Petrolatum Jelly White (Sonnecon DM1)) и микрокристаллического воска использовали вместо белого мягкого парафина, и что касается композиции N, триэтаноламин добавляли к водной фазе вместо динатрия гидрофосфата.

Пример 2

Растворимость кальципотриола в смесях растворителя/поверхностно-активного вещества в водном буфере

Цетомакрогол 1000 в комбинации с этанолом

Растворимость при 25°C кальципотриола моногидрата, определяемого как кальципотриол, в водном буфере при pH 7,4, содержащем цетомакрогол 1000 в качестве поверхностно-активного вещества и этанол в качестве сорастворителя, показана ниже в таблице 3. Из таблицы 3 представляется, что имеется небольшой синергический эффект комбинации цетомакрогола 1000 и этанола на растворимость кальципотриола в водном фосфатном буферном растворе, т.е. наблюдаемая растворимость кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем 15% цетомакрогола 1000 и 20% этанола, составляет 1468 мкг/г, что приблизительно в 1,4 раза выше, чем сумма растворимости кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем или 15% цетомакрогола 1000, или 20% этанола (1049 мкг/г + 2,33 мкг/г = 1051 мкг/г), см. фиг.1.

Таблица 3
Растворимость кальципотриола (в мкг/г) в водных носителях с использованием цетомакрогола 1000 в качестве поверхностно-активного вещества и этанола в качестве сорастворителя при 25°C
Носитель	Растворимость, мкг/г
Фосфатный буфер pH 7,4:этанол (80:20)	2,33
Фосфатный буфер pH 7,4: цетомакрогол 1000 (85:15)	1049
Фосфатный буфер pH 7,4: цетомакрогол 1000:этанол (65:15:20)	1468

Лабразол в комбинации с этанолом

Растворимость при 25°C кальципотриола моногидрата, определяемого как кальципотриол, в водном буфере при pH 7,4, содержащем Лабразол в качестве поверхностно-активного вещества и этанол в качестве сорастворителя, показана ниже в таблице 4. Из таблицы 4 представляется, что имеется выраженный синергический эффект комбинации Лабразола и этанола на растворимость кальципотриола в водном фосфатном буферном растворе, т.е. наблюдаемая растворимость кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем 15% Лабразола и 20% этанола, составляет 1059 мкг/г, что приблизительно в 3,6 раз выше, чем сумма растворимости кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем или 15% Лабразола, или 20% этанола (292 мкг/г + 2,33 мкг/г = 294 мкг/г), см. фиг.2.

Таблица 4
Растворимость кальципотриола (в мкг/г) в водных носителях с использованием Лабразола в качестве поверхностно-активного вещества и этанола в качестве сорастворителя при 25°C
Носитель	Растворимость, мкг/г
Фосфатный буфер pH 7,4:этанол (80:20)	2,33
Фосфатный буфер pH 7,4: лабразол (85:15)	292
Фосфатный буфер pH 7,4: лабразол:этанол (65:15:20)	1059

Лабразол в комбинации с изопропанолом

Растворимость при 25°C кальципотриола моногидрата, определяемого как кальципотриол, в водном буфере при pH 7,4, содержащем Лабразол в качестве поверхностно-активного вещества и изопропанол в качестве сорастворителя, показана ниже в таблице 5. Из таблицы 5 представляется, что имеется выраженный синергический эффект комбинации Лабразола и изопропанола на растворимость кальципотриола в водном фосфатном буферном растворе, т.е. наблюдаемая растворимость кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем 15% Лабразола и 20% изопропанола, со