Производное бензимидазола и его применение

Производное бензимидазола и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому производному бензимидазола, обладающему наилучшими фармакологическими свойствами. В частности, настоящее изобретение относится к предшественнику лекарства бензимидазольного ряда с особой структурой, который является антагонистом ангиотензина II, проявляет сильное и долговременное гипотензивное действие и инсулин-сенсибилизирующую активность и эффективен в профилактике или лечении нарушений кровообращения, таких как гипертония, сердечные заболевания (гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.п.), нефрит, инсульт и т.п., а также нарушения метаболизма, такие как диабет и т.п., а также к применению данного соединения.

Ангиотензин II, действуя через рецептор ангиотензина II на клеточной мембране, вызывает сужение кровеносных сосудов и повышает кровяное давление. Следовательно, антагонист рецептора ангиотензина II может быть эффективным терапевтическим средством для лечения нарушений кровообращения, таких как гипертония и т.п.

Известно, что в качестве предпочтительной химической структуры, проявляющей высокую антагонистическую активность по отношению к ангиотензину II, в клинической практике применяли соединения, содержащие кислотную группу, такую как тетразолильная группа, карбоксильная группа и т.п. с бифенильной боковой цепью; в качестве фармакологически активных соединений с такими структурными характеристиками использовали лосартан (losartan), кандесартан цилексетил (candesartan cilexetil), ольмесартан медоксомил (olmesartan medoxomil) и т.п. (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 и т.д.). Патент JP-A-5-271228 указывает, что соединение, в котором кислотная 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ильная группа связана с бифенильной боковой цепью, проявляет при пероральном введении высокую долговременную антагонистическую активность по отношению к ангиотензину II и гипотензивное действие. Кроме того, патент WO 03/047573 указывает, что одно из описанных в патенте JP-A-5-271228 соединений - производных бензимидазола - 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота (соединение A) наряду с антагонистической активностью по отношению к ангиотензину II обладает также инсулин-сенсибилизирующей активностью.

Известно, что одним из способов повышения практической ценности фармацевтического препарата является превращение соединения, обладающего некоторой фармакологической активностью, в предшественник лекарства (пролекарство). Например, ранее при разработке фармацевтических препаратов на основе соединения, проявляющего недостаточно выраженную активность при пероральном введении, в качестве пролекарства на основе карбоновой кислоты широко использовали алкилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-алкилкарбонилоксиэтиловый эфир, алкилоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-алкоксикарбонилоксиэтиловый эфир и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир. Кроме того, известно, что сложный эфир фарнезола, который представляет собой жирорастворимый компонент индометацина, и сложный этиловый эфир - ингибитор АСЕ (ангиотензин-конвертирующего фермента) обладают способностью придавать препаратам устойчивую активность и т.п.

В качестве сложных эфиров соединения А в патенте JP-A-5-271228, в частности, указаны метиловый эфир (соединение B), 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир (соединение C) и ацетоксиметиловый эфир (соединение D).

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, являющегося наилучшим средством профилактики или лечения нарушений кровообращения, таких как гипертония и подобные заболевания, а также нарушения метаболизма, такие как диабет и т.п.

Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования по поиску нового сильнодействующего соединения, обладающего более длительным действием при пероральном введении, с тем чтобы получить более полезный в клинике фармакологический препарат для профилактики или лечения нарушений кровообращения, таких как гипертония и т.п. и нарушений метаболизма, таких как диабет и т.п.

В результате найден предшественник лекарства с особой структурой, который превращается в организме в соединение А, является наиболее безопасным и обладает превосходными фармацевтическими свойствами, о чем свидетельствуют неожиданно сильное и продолжительное гипотензивное действие, возможность устойчивого регулирования кровяного давления в течение длительного времени и т.п.

Соответственно настоящее изобретение относится к

(1) соединению формулы (I)

(I)

в котором R¹ представляет собой группу формулы

в которой каждый из R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой атом водорода или C_1-6алкил или его соль;

(2) вышеуказанному соединению (1), которое является солью;

(3) вышеуказанному соединению (1), в котором группа R¹ представлена формулой

в которой группа R² определена выше;

(4) соединению, выбранному из группы, состоящей из

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилата,

2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилата,

4-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилата и

5-оксотетрагидро-2-фуранил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилата или его соли;

(5) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилату калия;

(6) способу получения соединения формулы

где R² является атомом водорода или C_1-6алкилом, или его соли, который заключается во взаимодействии реакционноспособного производного 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиалол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли с соединением формулы

в которой группа R² определена выше, или его соли;

(7) лекарственному средству, включающему вышеуказанное соединение (1);

(8) вышеуказанному лекарственному средству (7), которое является антагонистом ангиотензина II;

(9) вышеуказанному лекарственному средству (7), которое является сенсибилизатором инсулина;

(10) вышеуказанному лекарственному средству (7), которое является средством профилактики или лечения нарушений кровообращения;

(11) лекарственному средству, включающему вышеуказанное соединение (1) в сочетании с антагонистом кальция или с диуретиком;

(12) вышеуказанному лекарственному средству (7), которое является средством профилактики или лечения нарушений кровообращения;

(13) способу антагонизирующего воздействия на ангиотензин II у млекопитающих, который представляет собой введение указанному млекопитающему эффективного количества вышеуказанного соединения (1);

(14) способу улучшения резистентности к инсулину у млекопитающих, который представляет собой введение указанному млекопитающему эффективного количества вышеуказанного соединения (1);

(15) способу предотвращения или лечения нарушений кровообращения у млекопитающих, который представляет собой введение указанному млекопитающему эффективного количества вышеуказанного соединения (1);

(16) способу предотвращения или лечения нарушений кровообращения у млекопитающих, который представляет собой введение указанному млекопитающему эффективного количества вышеуказанного соединения (1) в сочетании с антагонистом кальция или диуретиком;

(17) применению вышеуказанного соединения (1) для получения антагониста ангиотензина II;

(18) применению вышеуказанного соединения (1) для получения сенсибилизатора инсулина;

(19) применению вышеуказанного соединения (1) для получения средства профилактики или лечения нарушений кровообращения;

(20) применению вышеуказанного соединения (1) в сочетании с антагонистом кальция для получения средства профилактики или лечения нарушений кровообращения; и т.п.

В вышеуказанной формуле R¹ представляет собой группу

в которой каждый из R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо является атомом водорода или C_1-6алкилом и в качестве C_1-6алкила могут быть, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилпропил и т.п.

В группе R¹, представленной формулой

определенная выше группа R² является предпочтительной, и для R² предпочтительным является метил.

В вышеуказанной формуле группа, представленная формулой

(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ильная группа), включает три таутомера (a′, b′ и c′)

и 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ильная группа включает все три вышеуказанных таутомера a′, b′ и c′.

Предпочтительными соединениями формулы (I) настоящего изобретения являются

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилат,

2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилат,

4-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилат,

5-оксотетрагидро-2-фуранил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилат и т.п. Из них особенно предпочтительно использовать (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилат.

Соль соединения формулы (I) может быть любой при условии, что эта соль фармакологически приемлема. В качестве такой соли могут быть соли соединения формулы (I) с неорганическими основаниями (например, соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.п.; соли щелочноземельных металлов, таких кальций, магний и т.п.), с органическими основаниями (например, соли органических аминов, таких как трометамин [трис(гидроксиметил)метиламин], этаноламин, триметиламин, триэтиламин, трет-бутиламин, пиридин, пиколин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и т.п.; соли оснόвных аминокислот, таких как аргинин, лизин, орнитин и т.п.), с аммиаком и т.п.

В качестве соли соединения формулы (I) предпочтительны соли щелочных металлов. Из них наиболее предпочтительна соль калия.

Соединение формулы (I) может содержать изотопную метку (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.п.) и т.п.

В качестве соединения формулы (I) или его соли (здесь и далее обозначаемое как соединение (I) или соединение настоящего изобретения) особенно предпочтительной является соль (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2-этокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-бензимидазол-7-карбоксилат калия.

Способы получения

Соединение (I) можно получить, например, в соответствии с указанным ниже способом или аналогичным способом и подобным ему.

Выход соединения (I), полученного нижеследующим способом, может меняться в зависимости от условий реакции, тем не менее, соединение (I) высокой чистоты можно легко выделить из продуктов реакции с помощью обычных методов выделения и очистки (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии и т.п.).

Соединение (I) можно получить путем взаимодействия реакционноспособного производного (например, смешанного ангидрида кислоты, галоидангидрида и т.п.) соединения формулы (II) (соединение A) или его соли (здесь и далее иногда называемого соединением (II)) с соответствующим спиртом (IV) (HO-R¹) или его солью.

Способ a

где X представляет собой атом галогена (хлора, брома, йода и т.п.), Et представляет собой этил, R¹² представляет собой алкил (например, C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, трет-бутил и т.п.), алкокси (например, C_1-6алкокси, такой как метокси, этокси, изобутилокси и т.п.) или фенил, необязательно замещенный атомом галогена, C_1-6алкилом или нитрогруппой и т.п., а R¹ определен выше.

Способ a включает взаимодействие соединения (II) с ацилирующим агентом (III) в присутствии основания, а полученный смешанный ангидрид кислоты затем этерифицируют соответствующим спиртом (IV) (HO-R¹) в присутствии основания.

Смешанный ангидрид кислоты получают в растворе с использованием примерно 1-3 молей основания и примерно 1-3 молей ацилирующего агента на 1 моль соединения (II) в растворителе. Перед тем, как добавить соответствующий спирт, отфильтровывают соль (соль основания с H-X), фильтрат концентрируют, остаток разбавляют растворителем и затем добавляют соответствующий спирт и основание и проводят этерификацию.

В качестве основания можно использовать триэтиламин, диизопропиламин, DBU, 4-диметиламинопиридин, гидрид натрия, трет-бутилат калия, карбонат калия и карбонат натрия и т.п.

В качестве ацилирующего агента используют пивалоилхлорид, этилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат или 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, 2,6-дихлорбензоилхлорид, 2,4,6-трибромбензоилхлорид, 2,3,6-триметил-4,5-динитробензоилхлорид и подобные соединения, описанные в Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 52, pages 1989-1993 (1979).

В качестве растворителя обычно можно использовать дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п.

Условия реакции получения смешанного ангидрида могут меняться в зависимости от используемой комбинации основания, ацилирующего реагента и растворителя; обычно реакцию предпочтительно проводят при температуре от около -30ºC до комнатной в течение примерно 1-10 час. Условия реакции этерификации варьируют в зависимости от используемой комбинации полученного ангидрида и растворителя; обычно реакцию предпочтительно проводить при температуре от около -30ºC до температуры кипения растворителя с обратным холодильником в течение примерно 1-10 час.

Способ b

где группа R¹ описана выше.

Способ b включает взаимодействие соединения (II) или его соли с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в присутствии катализатора, такого как ДМФА и т.п., а полученный хлорангидрид затем этерифицируют соответствующим спиртом (IV) в присутствии основания.

При получении хлорангидрида используют примерно 1-3 моля тионилхлорида или оксалилхлорида на 1 моль соединения (II) в присутствии каталитических количеств ДМФА; в случае необходимости реакцию проводят в растворителе. Затем смесь концентрируют, добавляют растворитель и соответствующий спирт (HO-R¹) и проводят этерификацию.

В качестве основания используют основания, аналогичные тем, которые применяют в способе a, и т.п.

В качестве растворителя используют растворители, аналогичные тем, которые применяют в способе a, и т.п.

Условия реакции получения хлорангидрида могут меняться в зависимости от используемого растворителя; обычно реакцию предпочтительно проводить при температуре от примерно -30ºC до температуры кипения с обратным холодильником в течение от примерно 10 мин до 5 час. Условия реакции этерификации могут меняться в зависимости от используемой комбинации полученного хлорангидрида и растворителя; обычно реакцию предпочтительно проводить при температуре от около -30ºC до температуры кипения с обратным холодильником в течение от примерно 1 до 10 час.

Способ c

где X' - атом галогена (хлора, брома, йода и т.п.) и группа R¹ определена выше.

Способ c включает этерификацию соединения (II) или его соли (например, соль щелочного металла, такого как натрий, калий и т.п.; соль щелочноземельного металла, такого как кальций, магний и т.п.), с алкилирующим агентом (X'-R¹) при необходимости в присутствии основания.

Этерификацию проводят в растворителе с использованием примерно 1-3 моля основания и примерно 1-3 моля алкилирующего агента на 1 моль соединения (II).

В качестве основания используют основания, аналогичные тем, которые применяют в способе a, и т.п.

В качестве растворителя используют растворители, аналогичные тем, которые применяют в способе a, и т.п.

Условия реакции этерификации могут меняться в зависимости от используемой комбинации основания, алкилирующего агента и растворителя; обычно реакцию предпочтительно проводить при температуре от около -30ºC до температуры кипения с обратным холодильником в течение примерно от 30 мин до 10 час.

Способ d

где группа R¹ определена выше.

Способ d включает этерификацию соединения (II) соответствующим спиртом (IV) в присутствии конденсирующего агента.

Этерификацию проводят в растворителе с использованием примерно 1-3 моля соответствующего спирта (IV) на 1 моль соединения (II).

В качестве конденсирующего агента используют DCC, WSC, реагент Mitsunobu и т.п.

В качестве растворителя используют растворители, аналогичные тем, которые применяют в способе a, и т.п.

Условия реакции этерификации могут меняться в зависимости от используемой комбинации конденсирующего агента и растворителя; обычно реакцию предпочтительно проводить при температуре от около -30ºC до температуры кипения с обратным холодильником в течение примерно от 30 мин до 24 час.

Соединение (II) можно получить по способу, описанному в патенте JP-A-5-271228, и т.п.

В случае, когда соединение (I) получают в свободной форме, его можно превратить в соответствующую соль, известным per se способом или аналогичным способом. Наоборот, если соединение получено в виде соли, его можно превратить в свободную форму или в другое вещество, известным per se способом, или аналогичным способом.

В случае если существуют оптические изомеры соединения (I), все эти индивидуальные оптические изомеры и их смеси естественно включены в объем настоящего изобретения.

Соединение (I) может быть кристаллическим и может быть в виде монокристалла или в виде смеси многих кристаллов. Кристаллы можно получить способом кристаллизации, известным per se. Предпочтительно, чтобы соединение (I) было в виде кристалла.

Соединение (I) может быть сольватом (например, гидратом и т.п.), и как сольват, так и не сольват (например, не гидрат и т.п.) включены в объем настоящего изобретения.

Полученное таким путем соединение малотоксично и безопасно (иначе говоря, оно обладает наилучшими фармацевтическими свойствами с точки зрения острой токсичности, хронической токсичности, генетической токсичности, репродуктивной токсичности, кардиотоксичности, взаимодействия с другими лекарствами, канцерогенности и т.п.) и быстро превращается в соединение A в организме животного, в частности, млекопитающего (например, человека, обезьяны, кошки, свиньи, лошади, коровы, мыши, крысы, морской свинки, собаки, кролика и т.п.).

Поскольку соединение A нормализует механизм передачи межклеточного инсулинового сигнала, который в основном вызывает резистентность к инсулину, снижение резистентности к инсулину и усиление действия инсулина, оно таким образом позволяет облегчить сахарную нагрузку. Таким образом, соединение настоящего изобретения может быть использовано для млекопитающих (например, для человека, обезьяны, кошки, свиньи, лошади, коровы, мыши, крысы, морской свинки, собаки, кролика и т.п.) в качестве средства для улучшения состояния или средства профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с резистентностью к инсулину. К числу таких заболеваний можно отнести, например, резистентность к инсулину, пониженную толерантность к глюкозе; такие формы диабета как инсулин-независимый диабет; диабет II типа; диабет II типа, связанный с резистентностью к инсулину; диабет II типа, связанный с пониженной толерантностью к глюкозе, и т.п.; различные осложнения, такие как гиперинсулинемия; гипертония, связанная с резистентностью к инсулину; гипертония, связанная с пониженной толерантностью к глюкозе; гипертония, связанная с диабетом (например, при диабете II типа и т.п.), гипертония, связанная с гиперинсулинемией, резистентность к инсулину, связанная с гипертонией; пониженная толерантность к глюкозе, связанная с гипертонией; диабет, связанный с гипертонией; гиперинсулинемия, связанная с гипертонией; осложнения при диабете [например, микроангиопатия, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая катаракта, заболевания крупных сосудов, остеопороз, диабетическая гиперосмолярная кома, инфекционные заболевания (например, респираторная инфекция, инфекция мочевого тракта, инфекция пищеварительного тракта, инфекция мягких кожных тканей, инфекции нижних конечностей и т.п.), диабетическая гангрена, сухость во рту, снижение слуха, диабетические цереброваскулярные нарушения, диабетические нарушения периферических сосудов, диабетическая гипертония и т.п.], общее истощение при диабете и т.п. Соединение настоящего изобретения может быть также использовано для лечения пациентов с высоким нормальным кровяным давлением при диабете.

Поскольку соединение A обладает сильной антагонистической активностью по отношению к ангиотензину II, соединение настоящего изобретения полезно в качестве средства профилактики или лечения заболевания (или начала проявления заболевания), развивающегося в результате сужения или расширения кровеносных сосудов или нарушений органов, которое передается через рецептор ангиотензина II, за счет присутствия ангиотензина II или за счет фактора, обусловленного присутствием ангиотензина II у млекопитающих (например, у человека, обезьяны, кошки, свиньи, лошади, коровы, мыши, крысы, морской свинки, собаки, кролика и т.п.).

В качестве таких заболеваний можно назвать, например, гипертонию, аномалию циркадного ритма кровяного давления, сердечные заболевания (например, гипертрофия сердца, острая сердечная недостаточность и хроническая сердечная недостаточность, в том числе застойная сердечная недостаточность, сердечная миопатия, стенокардия, миокардит, мерцание предсердий, аритмия, тахикардия, инфаркт миокарда и т.п.), цереброваскулярные нарушения (например, бессимптомные цереброваскулярные нарушения, преходящая ишемия головного мозга, апоплексия, цереброваскулярное слабоумие, гипертоническая энцефалопатия, ишемический инсульт и т.п.), отек мозга, нарушение мозгового кровообращения, рецидив и последствия цереброваскулярных нарушений (например, при невротическом симптоме, психическом симптоме, субъективном симптоме, нарушении жизненной активности и т.п.), ишемические нарушения периферического кровообращения, миокардинальную ишемию, венозную недостаточность, прогрессирующую сердечную недостаточность после инфаркта миокарда, почечные нарушения (например, нефрит, гломерулонефрит, гломерулосклероз, почечная недостаточность, тромботическая васкулопатия, осложнения при диализе, дисфункции органов, включая нефропатию как последствие облучения и т.п.), артериосклероз, включая атеросклероз (например, аневризма, коронарный артериосклероз, церебральный артериосклероз, периферический артериосклероз и т.п.), васкулярную гипертрофию, васкулярную гипертрофию или облитерацию и нарушения органов после вмешательства (например, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, стентирования, коронарной ангиоскопии, внутрисосудистого ультразвука, тромболитической терапии по Даунсу и т.д.), васкулярную реоблитерацию и рестеноз после шунтирования, полицитемию, гипертонию, нарушения органов и васкулярную гипертрофию после трансплантации, отторжение после трансплантации, заболевания глаз (например, глаукому, глазную гипертонию и т.п.), тромбоз, множественные нарушения органов, эндотелиальную дисфункцию, гипертонический шум в ушах, другие сердечно-сосудистые заболевания (например, глубокий тромбоз вен, обструктивные заболевания периферического кровообращения, облитерирующий артериосклероз, обструктивный тромбоангиит, ишемическое заболевание мозгового кровообращения, болезнь Рейно, болезнь Бергера и т.п.), нарушения обмена веществ и/или заболевания, вызванные дефектами питания (например, ожирение, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гиперурикацидемия, гиперкалиемия, гипернатриемия и т.п.), дегенеративные заболевания нервной системы (например, болезнь Альцгеймера, синдром Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, энцефалотропия AIDS и т.п.), заболевания центральной нервной системы (например, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга, их последствия и осложнения, травма головы, спинальная травма, отек мозга, потеря чувствительности, функциональные нарушения чувствительности, нарушения вегетативной нервной системы, дисфунция вегетативной нервной системы, множественный склероз и т.д.), деменция, дефекты памяти, нарушение сознания, амнезия, симптом тревоги, кататонический симптом, дискомфорт ментального состояния, психопатии (например, депрессия, эпилепсия, алкоголизм и т.п.), воспалительные заболевания (например, артрит, в том числе ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный миелит, периостит и т.п.; послеоперационные воспаления и травмы; ремиссия набухания; фарингит; цистит; пневмония; атопический дерматит; воспалительные интестинальные заболевания, например, болезнь Крона, язвенный колит и т.п.; менингит; воспалительные заболевания глаз; воспалительные заболевания легких, такие как пневмония, силикоз легких, саркоидоз легких, туберкулез легких и т.п.), аллергические заболевания (например, аллергический ринит, конъюнктивит, гастроинтестинальная аллергия, поллиноз, анафилактия и т.п.), хронические обструктивные легочные заболевания, интерстициальная пневмония, пневмоцитозная пневмония, коллагеновые заболевания (например, системная красная волчанка, склеродермия, полиартериит и т.п.), заболевания печени (например, гепатиты, включая хронический гепатит, цирроз печени и т.п.), портальная гипертония, заболевания пищеварительной системы (например, гастрит, язва желудка, рак желудка, послеоперационный гастрит, диспепсия, язва пищевода, панкреатит, полипы кишечника, холецистит, геморрой, грыжи пищевода и желудка и т.п.), заболевания крови и/или миелопоэза (например, эритроцитоз, сосудистая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром рассеянной внутрисосудистой коагуляции, множественная миелопатия и т.п.), заболевания скелета (например, трещины костей, повторный перелом, остеопороз, остеомаляция, костная болезнь Педжета, склеротизирующий миелит, ревматоидный артрит, остеоартрит колена и дисфункция ткани сустава и другие, вызванные сходными болезнями, и т.п.), солидные опухоли, опухоли (например, злокачественная меланома, злокачественная лимфома, рак пищеварительных органов (например, желудка, кишечника и т.п.) и т.д.), рак и рак после общего истощения, раковые метастазы, эндокринопатия (например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга, феохромоцитома, первичный альдостеронизм и т.п.), болезнь Крейтцфельда-Якоба, заболевания мочевой и/или половой системы (например, цистит, гипертрофический простатит, рак предстательной железы, половые инфекции и т.п.), женские болезни (например, климактерические заболевания, гестоз, эндометриоз, гистеромиома, болезни яичников, заболевания молочной железы, половые инфекции и т.п.), болезни, связанные с окружающей средой, и профессиональные заболевания (например, последствия облучения, последствия ультрафиолетового облучения, последствия воздействия лазерных пучков, высотная болезнь и т.п.), респираторные заболевания (например, синдром холода, пневмония, астма, легочная гипертензия, легочный тромбоз и легочная эмболия и т.п.), инфекционные заболевания (например, вирусные инфекции, вызванные цитомегаловирусом, вирусом гриппа, герпес и т.д., рикеттсиоз, болезни, вызванные бактериальными инфекциями, и т.п.), токсикозы (например, сепсис, септический шок, эндотоксиновый шок, грам-отрицательный сепсис, синдром токсического шока и т.д.), оториноларингологические заболевания (например, синдром Меньера, шум в ушах, вкусовые извращения, головокружение, нарушение равновесия, дисфагия и т.д.), кожные заболевания (например, келлоиды, гемангиома, псориаз и т.д.), интрадиалитическая гипотензия, миастения gravis, системные заболевания, такие как синдром хронической усталости и т.д.

Поскольку соединение настоящего изобретения может сохранять постоянную гипотензивную активность и днем, и ночью, возможно уменьшение дозы и частоты приема по сравнению с введением соединения А. Кроме того, оно эффективно снижает, в частности, проблемное повышение кровяного давления перед и после подъема давления у пациентов, страдающих гипертонией.

Кроме того, благодаря пролонгированному подавлению действия ангиотензина II, соединение настоящего изобретения смягчает нарушение или отклонение от нормы в биофункции и физиологическом действии или подавляет их развитие, которое приводит к возрастным заболеваниям взрослых, и т.п., что в свою очередь дает первичную или вторичную профилактику связанных с этим нарушений или клинических проявлений и остановку их прогрессирования. Можно назвать следующие нарушения или отклонения от нормы в биофункции и физиологическом действии: например, нарушения или отклонение от нормы в автоматическом регулировании способности к мозговой циркуляции и/или почечной циркуляции, нарушение циркуляции (например, периферической, мозговой, микроциркуляции и т.д.), нарушение гематоэнцефалического барьера, восприимчивости к соли, ненормальное состояние систем коагуляции и фибринолиза, ненормальное состояние крови и компонентов клеток крови (например, повышение активности в агрегации тромбоцитов, деформируемости эритроцитов, усиление адгезивности лейкоцитов, повышение вязкости крови и т.д.), образование и функциональное усиление фактора роста и цитокинеза (например, PDGF, VEGF, FGF, интерлейкина, TNF-α, MCP-1 и т.п.), усиление пролиферации и инфильтрации воспалительных клеток, усиление образования свободных радикалов, усиление липостеатоза, нарушение эндотелиальной функции, дисфункция эндотелия, клетки и органа, отек, изменение клеточного морфогенеза гладкой мускулатуры и т.д. (от морфогенеза до пролиферации и т.п.), образование и усиление функции вазоактивых веществ и индукторов тромбоза (например, эндотелина, тромбоксана A₂ и т.д.), ненормальное сужение кровеносных сосудов и т.д., нарушения обмена веществ (например, анормальности сывороточных липидов, дисгликемия и т.д.), ненормальный рост клеток и т.п., ангиогенез (включая аномальный васкулогенез в ходе образования аномальных ретикулярных формаций в адвентиции артериосклероза) и т.п. Настоящее изобретение можно использовать как средство для первичной и вторичной профилактики или лечения нарушений работы органов в результате различных заболеваний (например, нарушения мозгового кровообращения и связанных с этим органов, нарушения в работе органов в результате сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения в работе органов, вызванные диабетом, нарушения в работе органов после оперативного вмешательства и т.д.). В частности, поскольку соединение А обладает ингибирующей активностью в отношении протеинурии, соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве средства защиты почек. Поэтому соединение настоящего изобретения лучше использовать пациентам с резистентностью к инсулину, пониженной толерантностью к глюкозе, диабетом или гиперинсулинемией, которые проходят лечение от указанных выше заболеваний или клинических состояний.

Так как соединение A активно в ингибировании увеличения массы тела, соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве ингибитора прироста массы тела у млекопитающих. Это касается млекопитающих, для которых необходимо избегать увеличения массы тела. Млекопитающие могут быть подвержены генетическому риску прироста массы тела или могут страдать от заболеваний, обусловленных стилем жизни, таких как диабет, гипертония и/или гиперлипидемия и т.п. Прирост массы тела может быть вызван избыточным или несбалансированнм питанием или может быть следствием комбинации лекарственных средств, например, сенсибилизаторами инсулина, являющимися антагонистами PPARγ, такими как троглитазон, розиглитазон, энглитазон, циглитазон, пиоглитазон и т.д. Кроме того, увеличение массы тела может быть предшествовать ожирению или может наблюдаться у тучных пациентов. Здесь ожирение определяется величиной BMI (индекс массы тела; масса тела (кг)/[рост (м)]²), которая для японца равна по меньшей мере двадцати пяти (критерий Японского общества изучения ожирения) или по меньшей мере тридцати для представителей Запада (критерий WHO).

В 1999 г. Японским диабетическим обществом были опубликованы новые критерии в связи с критериями диабета.

Согласно этой публикации, диабет является таким состоянием, при котором уровень глюкозы в крови, измеренный натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме), не ниже 126 мг/дл, значение через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) после приема 75 г перорального теста на толерантность к глюкозе (75 г OGTT) не ниже 200 мг/дл и случайный уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы в венозной плазме) не ниже 200 мг/дл. Кроме того, состояние, которое не подпадает под приведенное выше описание диабета и которое не является «состоянием, при котором уровень глюкозы в крови, измеренный натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме), ниже 110 мг/дл или значение через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) после приема 75 г перорального теста на толерантность к глюкозе (75 г OGTT) ниже 140 мг/дл» (нормальный тип), называют «пограничным типом».

Кроме того, ADA (Американская диабетическая ассоциация) в 1997 г. и WHO в 1998 г. опубликовали новые диагностические критерии относительно диагностических критериев для диабета.

Согласно этим публикациям, диабет является таким состоянием, при котором уровень глюкозы в крови, измеренный натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме), не ниже 126 мг/дл и значение через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) после приема 75 г перорального теста на толерантность к глюкозе не ниже 200 мг/дл.

Кроме того, согласно приведенным выше публикациям, ослабленная толерантность к глюкозе является состоянием, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) ниже 126 мг/дл и через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) после приема 75 г перорального теста на толерантность к глюкозе не ниже 140 мг/дл и ниже 200 мг/дл. Более того, согласно публикации ADA, состояние, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) не ниже 110 мг/дл и ниже 126 мг/дл, называют IFG (ослабленная глюкоза натощак). С другой стороны, согласно публикации WHO относительно состояний IFG (ослабленная глюкоза натощак), состояние, при котором значение через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) после приема 75 г перорального теста на толерантность к глюкозе ниже 140 мг/дл, называется IFG (ослабленная гликемия натощак).

Соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве средства облегчения, профилактики или лечения диабета, пограничного типа, ослабленной толерантности к глюкозе, IFG (ослабленная глюкоза натощак) и IFG (ослабленная гликемия натощак), определенных по приведенным выше диагностическим критериям. Более того, соединение настоящего изобретения можно также использовать в качестве терапевтического антигипе