Макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia

Макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые ингибируют фермент TAFIa (ингибитор фибринолиза, активируемого активированным тромбином), к способу их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Фермент TAFIa продуцируется, например, через посредство активации тромбина из ингибитора активируемого тромбином фибринолиза, зимогена (TAFI). Фермент TAFI также относится к прокарбоксипептидазе В, прокарбоксипептидазе U или прокарбоксипептидазе R плазмы крови и представляет собой профермент, подобный карбоксипептидазе В (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000, сс.2511-2518).

Во время образования тромба, тромбин генерируется в виде конечного продукта каскада коагуляции и индуцирует конверсию растворимого фибриногена плазмы крови в нерастворимый фибриновый матрикс. Одновременно, тромбин активирует ингибитор эндогенного фибринолиза TAFI. Активированный TAFI (TAFIa), таким образом, продуцируется во время образования тромба и лизиса из зимогена TAFI через активацию тромбина; тромбомодулин, в комплексе с тромбином, усиливает этот эффект примерно в 1250 раз. TAFIa расщепляет основные аминокислоты на карбоксильном конце фибрина. Потеря лизинов с карбоксильным концом в качестве мест связывания плазминогена затем приводит к ингибированию фибринолиза. Эффективные ингибиторы TAFIa препятствуют потере этих высокоаффинных лизиновых мест связывания плазминогена и, таким образом, способствуют эндогенному фибринолизу плазмином: ингибиторы TAFIa обладают профибринолитическими эффектами.

Для поддержания гомеостаза в крови, выявлены механизмы, приводящие к свертыванию крови и к разрушению тромбов; они находятся в равновесии. Если нарушенное равновесие благоприятствует коагуляции, то фибрин продуцируется в больших количествах, так, что патологические процессы образования тромба могут приводить к тяжелым патологическим состояниям у людей.

Именно подобная чрезмерная коагуляция может приводить к тяжелым патологическим состояниям, вызываемым тромбозом, антитромботическое лечение влечет за собой риск нежелательного кровотечения через посредство нарушения образования необходимой гемостатической закупоривающей массы (пробки). Ингибирование TAFIa усиливает эндогенный фибринолиз, без воздействия на коагуляцию и агрегацию тромбоцитов, то есть, нарушенное равновесие смещается в сторону благоприятствования фибринолизу. Таким образом, возможно как противодействовать образованию клинически релевантных тромбов, так и усиливать лизис ранее существующего тромба. С другой стороны, образование гемостатической пробки не ухудшается, так что, вероятно, не должен ожидаться геморрагический диатез (Bouma и др., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, сс.1566-1574).

Ингибиторы TAFIa ранее были описаны в Международной заявке WO 2005/105781.

Ингибиторы TAFIa согласно данному изобретению пригодны для профилактического и терапевтического использования в случае людей, страдающих от нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями. Эти ингибиторы могут быть использованы для вторичной профилактики, и они пригодны как для неотложной терапии, так и для долговременной терапии.

Данное изобретение, следовательно, относится к применению соединения формулы (I):

и/или стереоизомерной формы соединения формулы (I) и/или смесей этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где:

Х означает -С(О)- или -SO₂-,

U означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С₀-С₄)алкилен,

А означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NR2- или -(С₀-С₄)алкилен,

V означает:

1) -(С₂-С₉)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -ОН, NH₂ или галогеном,

2) -(С₁-С₂)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₂)алкилен, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или

3) -(С₃-С₉)алкенилен,

D означает -(С₁-С₂)алкилен,

Y означает:

1) ковалентную связь,

2) -(С₃-С₁₂)циклоалкил, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,

3) -(С₆-С₁₄)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или

4) Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, -(С₁-С₃)алкилом, галогеном, -NH₂, -CF₃ или -О-CF₃,

R1 означает:

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₆)алкил,

3) -(С₁-С₆)алкил-ОН,

4) -(С₀-С₄)алкил-(С₃-С₆)циклоалкил,

5) -(С₁-С₁₀)алкил-О-С(О)-О-R2,

6) -(СН₂)_r-(С₆-С₁₄)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и r означает целое число 0, 1, 2 или 3, или

7) -(СН₂)_s-Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и s означает целое число 0, 1, 2 или 3,

R2 означает:

1) -(С₁-С₆)алкил,

2) -(СН₂)_r-(С₆-С₁₄)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и r означает целое число 0, 1, 2 или 3, или

3) -(С₀-С₄)алкил-(С₃-С₆)циклоалкил,

R3 означает:

1) -(С₂-С₆)алкилен-NH₂, где алкилен является незамещенным или одно-, двух-, трех- или четырехкратно замещенным галогеном,

2) -(С₁-С₄)алкилен-О-(С₁-С₄)алкилен-NH₂,

3) -(С₁-С₄)алкилен-SO₂-(С₁-С₄)алкилен-NH₂,

4) -(С₀-С₄)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, и замещен -NH₂ и одно-, двух- или трехкратно группой R15,

5) -(С₀-С₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил-NH₂, или

6) циклический -(С₀-С₆)алкиленамин,

R6 означает:

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,

3) -О-(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,

4) -(С₀-С₄)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, где алкилен и Het являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,

5) -(С₀-С₄)алкиленарил, где алкилен и арил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или

6) -(С₀-С₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,

R7 означает атом водорода, галоген или -(С₁-С₆)алкил,

R8 означает атом водорода, галоген или -(С₁-С₆)алкил,

R9 означает атом водорода, галоген или -(С₁-С₆)алкил,

R15 означает атом водорода, -(С₁-С₄)алкил, -О-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген, и

R16 означает -О-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген.

2) Данное изобретение, далее, относится к соединению формулы (I), где:

Х означает -С(О)- или -SO₂-,

U означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С₀-С₄)алкилен,

А означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С₀-С₄)алкилен,

V означает:

1) -(С₂-С₉)алкилен или

2) -(С₃-С₉)алкенилен,

D означает -(С₁-С₂)алкилен,

Y означает:

1) ковалентную связь,

2) -(С₃-С₁₂)циклоалкил, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,

3) -(С₆-С₁₄)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или

4) Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, -(С₁-С₃)алкилом, галогеном, -NH₂, -CF₃ или -О-CF₃,

R1 означает:

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₆)алкил,

3) -(С₁-С₆)алкил-ОН,

4) -(С₀-С₄)алкил-(С₃-С₆)циклоалкил,

5) -(С₁-С₁₀)алкил-О-С(О)-О-R2,

6) -(СН₂)_r-(С₆-С₁₄)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и r означает целое число 0, 1, 2 или 3, или

7) -(СН₂)_s-Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и s означает целое число 0, 1, 2 или 3,

R2 означает:

1) -(С₁-С₆)алкил,

2) -(СН₂)_r-(С₆-С₁₄)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и r означает целое число 0, 1, 2 или 3, или

3) -(С₀-С₄)алкил-(С₃-С₆)циклоалкил,

R3 означает:

1) -(С₂-С₆)алкилен-NH₂, где алкилен является незамещенным или одно-, двух-, трех- или четырехкратно замещенным галогеном,

2) -(С₁-С₄)алкилен-О-(С₁-С₄)алкилен-NH₂,

3) -(С₁-С₄)алкилен-SO₂-(С₁-С₄)алкилен-NH₂,

4) -(С₀-С₄)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, и замещен -NH₂ и одно-, двух- или трехкратно группой R15,

5) -(С₀-С₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил-NH₂ или

6) циклический -(С₀-С₆)алкиленамин,

R6 означает:

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,

3) -О-(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,

4) -(С₀-С₄)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, где алкилен и Het являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,

5) -(С₀-С₄)алкиленарил, где алкилен и арил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или

6) -(С₀-С₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,

R7 означает атом водорода, галоген или -(С₁-С₆)алкил,

R8 означает атом водорода, галоген или -(С₁-С₆)алкил,

R9 означает атом водорода, галоген или -(С₁-С₆)алкил,

R15 означает атом водорода, -(С₁-С₄)алкил, -О-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген, и

R16 означает -О-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген.

3) Данное изобретение, далее, относится к соединению формулы (I), где:

Х означает -С(О)- или -SO₂-,

U означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С₀-С₄)алкилен,

А означает атом кислорода или -(С₀-С₄)алкилен,

V означает -(С₂-С₈)алкилен или -(С₃-С₆)алкенилен,

D означает -(С₁-С₂)алкилен,

Y означает:

1) ковалентную связь,

2) -(С₃-С₆)циклоалкил, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,

3) -(С₆-С₁₄)арил, где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, антрила или флуоренила, и где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или

4) Het, где Het выбирают из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазалинила, бензимидазолила, бензо[1,3]диоксолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила (бензимидазолила), изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксотиоланила, пиримидинила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пироазолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6Н-1,2,5-тиадазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридина, тиенотиазолила, тиоморфолинила, тиофенила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, -(С₁-С₃)алкилом, галогеном, -NH₂, -CF₃ или -О-CF₃,

R1 означает:

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₄)алкил,

R3 означает:

1) -(С₂-С₆)алкилен-NH₂, где алкилен является незамещенным или одно-, двух-, трех- или четырехкратно замещенным галогеном,

2) -(С₁-С₄)алкилен-SO₂-(С₁-С₄)алкилен-NH₂ или

3) -(С₀-С₄)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, и замещен -NH₂ и одно-, двух- или трехкратно группой R15,

R6 означает:

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, один, два или три раза, группой R16,

3) -О-(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,

4) -(С₀-С₄)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, где алкилен и Het являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,

5) -(С₀-С₄)алкилен-арил, где алкилен и арил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или

6) -(С₀-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил, где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,

R7 означает атом водорода, F или -(С₁-С₄)алкил,

R8 означает атом водорода, F или -(С₁-С₄)алкил,

R9 означает атом водорода, F или -(С₁-С₄)алкил,

R15 означает атом водорода, -(С₁-С₄)алкил, -О-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген, и

R16 означает -О-CF₃, -OH, -CF₃ или F.

4) Данное изобретение, далее, относится к соединению формулы (I), где:

Х означает -С(О)-,

U означает атом кислорода,

А означает атом кислорода или -(С₀-С₄)алкилен,

V означает:

1) -(С₂-С₈)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно- или двукратно замещенным, независимо друг от друга, -ОН, F или Cl,

2) -(С₁-С₂)алкилен-циклопропил(С₁-С₂)алкилен, где циклопропил является одно- или двукратно замещенным F, или

3) -(С₃-С₆)алкенилен,

D означает -(С₁-С₂)алкилен,

Y означает:

1) ковалентную связь или

2) фенил, где фенил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,

R1 означает:

1) атом водорода или

2) -(С₁-С₄)алкил,

R3 означает:

1) -(С₂-С₆)алкилен-NH₂,

2) -(С₁-С₄)алкилен-SO₂-(С₁-С₄)алкилен-NH₂ или

3) -(С₀-С₄)алкиленпиридил, где пиридил замещен -NH₂ и одно-, двух- или трехкратно группой R15,

R6 означает:

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₆)алкил,

3) -CF₃,

4) -(С₀-С₄)алкиленфенил или

5) -(С₀-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил,

R7, R8 и R9, каждый, означают атом водорода, и

группой R15 означает атом водорода, -(С₁-С₄)алкил, -CF₃ или галоген.

5) Данное изобретение, далее, относится к соединению формулы (I), где:

Х означает -С(О)-,

U означает атом кислорода,

А означает атом кислорода или -(С₀-С₄)алкилен,

V означает -(С₂-С₈)алкилен или -(С₃-С₆)алкенилен,

D означает -(С₁-С₂)алкилен,

Y означает:

1) ковалентную связь, или

2) фенил, где фенил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,

R1 означает:

1) атом водорода или

2) -(С₁-С₄)алкил,

R3 означает:

1) -(С₂-С₆)алкилен-NH₂,

2) -(С₁-С₄)алкилен-SO₂-(С₁-С₄)алкилен-NH₂ или

3) -(С₀-С₄)алкиленпиридил, где пиридил замещен -NH₂ и одно-, двух- или трехкратно группой R15,

R6 означает:

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₆)алкил,

3) -CF₃,

4) -(С₀-С₄)алкиленфенил или

5) -(С₀-С₄)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил,

R7, R8 и R9, каждый, означают атом водорода, и

R15 означает атом водорода, -(С₁-С₄)алкил, -CF₃ или галоген.

Термин «-(С₁-С₆)алкил» означает углеводородные радикалы, у которых углеродная цепь является линейной или разветвленной и включает 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутан или неогексил.

Термин «-(С₀-С₄)алкилен» означает углеводородные радикалы, у которых углеродная цепь является линейной или разветвленной и включает 1-4 атома углерода, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, изобутилен, бутилен или трет-бутилен. Термин «С₀-алкилен» означает ковалентную связь.

Термин «-(С₃-С₉)алкилен» означает углеводородные радикалы, у которых углеродная цепь является линейной или разветвленной и включает 3-9 атомов углерода, например, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, пентилен, изопентилен, неопентилен, гексилен, 2,3-диметилбутанилен, неогексилен, гептилен, октанилен или нонанилен.

Термин «-(С₃-С₉)алкенилен» означает углеводородные радикалы, у которых углеродная цепь является линейной или разветвленной и включает 3-9 атомов углерода и которые имеют, в зависимости от длины цепи, 1, 2 или 3 двойные связи, например, этенилен, пропенилен, изопропенилен, изобутенилен или бутенилен; заместители у двойной связи, где, в принципе, возможно, могут находиться в Е- или Z-положениях.

Термин «-(С₃-С₁₂)циклоалкил» означает радикалы, такие как соединения, производимые от 3-12-членных моно-, би- или трициклов или циклов с мостиковой связью, таких как моноциклы, как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан или циклооктан, производимые от бициклов, как бицикло[4.2.0]октан, октагидроинден, декагидронафталин, декагидроазулен, декагидробензоциклогептен или додекагидрогептален, или от трициклов, такие как адамантан, или производимые от циклов с мостиковой связью, такие как спиро[2.5]октан, спиро[3.4]октан, спиро[3.5]нонан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан или октагидро-4,7-метанинден.

Термин «-(С₆-С₁₄)арил» означает ароматические углеродные радикалы, имеющие 6-14 атомов углерода в цикле. Примерами (С₆-С₁₄)арилов являются фенил, нафтил, например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, антрил или флуоренил. Нафтилы и, особенно, фенилы, являются предпочтительными арилами.

Термин «4-15-членная гетероциклическая система» или «Het» означает циклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера. Примерами таких циклических систем являются акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксол, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6Н-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.

Предпочтительными циклами Het являются изоксазолил, бензо[1,3]диоксол, тиофенил, имидазол и тиазол.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно, фтор, хлор или бром, особенно, хлор или бром.

Термин «-SO₂-» означает сульфонил.

Термин «-С(О)-» означает карбонил.

Термин «циклические амины» означает циклические системы, такие как циклические амины, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфолинил или тиоморфолинил.

Данное изобретение, далее, относится к способу получения соединения формулы (I), включающему:

а) введение во взаимодействие соединения формулы (II):

где U, R6 и R8 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), с аминокислотой формулы (III):

где R9, A, Y и D имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), с получением соединения формулы (IV):

которое, в условиях метатезиса с замыканием цикла и последующем гидрировании полученной двойной связи, превращают в соединение формулы (V):

где V означает -(С₂-С₉)алкилен или -(С₃-С₉)алкенилен, затем удаляют защитную группу PG и получают соединение формулы (VI):

и вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII):

где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу и атом азота в R3 защищен, где предназначено, подходящей защитной для аминогруппы группой, с фосгеном или эквивалентом фосгена, получая соединение формулы (VIII):

затем защитную группу PG и защитную группу, которая находится, где предназначено, у атома азота в R3, удаляют, получая в результате соединение формулы (I), или

b) введение во взаимодействие соединения формулы (IX):

где U, V, R6 и R8 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PG_a представляет собой подходящую защитную для карбоксильной группы группу, с аминокислотой формулы (Х):

где R9, Y и D имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PG_b и PG_c представляют собой подходящие защитные для аминогруппы группы, с получением соединения формулы (XI):

которое, после удаления защитных групп PG_a и PG_b, превращают в соединение формулы (XII):

которое путем амидного связывания превращают в соединение формулы (V),

где А имеет значение, указанное в случае соединения формулы (I),

затем защитную группу удаляют и получают соединение формулы (VI),

и вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII),

где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу и атом азота в R3 защищен, где предназначено, подходящей защитной для аминогруппы группой, с фосгеном или эквивалентом фосгена, получая соединение формулы (VIII), затем защитную группу PG и защитную группу, которая присутствует, где предназначено, у атома азота в R3, удаляют, получая в результате соединение формулы (I), или

с) введение во взаимодействие соединения формулы (XIII):

где U, V, R6 и R8 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PG_d представляет собой подходящую защитную для аминогруппы группу, с аминокислотой формулы (XIV):

где R9, Y и D имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PG_c представляют собой подходящую защитную для аминогруппы группу, а PG_e представляет собой подходящую защитную для карбоксильной группы группу, с получением соединения формулы (XV):

которое, после удаления защитных групп PG_d и PG_e, превращают в соединение формулы (XVI):

которое вводят во взаимодействие до получения соединения формулы (V),

где А имеет значение, указанное в случае соединения формулы (I),

затем защитную группу удаляют и получают соединение формулы (VI),

и вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII),

где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу и атом азота в R3 защищен, где предназначено, подходящей защитной для аминогруппы группой, с фосгеном или эквивалентом фосгена, получая соединение формулы (VIII), затем защитную группу PG и защитную группу, которая присутствует, где предназначено, у атома азота в R3, удаляют, получая в результате соединение формулы (I), или

d) введение во взаимодействие соединения формулы (XVII):

где U, V, A, Y, D, R6, R8 и R9 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), с соединением формулы (V),

затем защитные группы удаляют и получают соединение формулы (VI),

и вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII),

где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу и атом азота в R3 защищен, где предназначено, подходящей защитной для аминогруппы группой, с фосгеном или эквивалентом фосгена, получая соединение формулы (VIII), и затем защитные группы PG и, где предназначено, защитную группу у атома азота в R3 удаляют, получая в результате соединение формулы (I), или

е) превращение соединения формулы (VIIIa):

где V означает -(С₃-С₉)алкенилен, в соединение формулы (VIIIb):

где V означает -(С₃-С₉)алкилен, где алкилен одно-, двух- или трехкратно замещен, независимо друг от друга, -ОН, -NH₂ или галогеном, или означает -(С₁-С₂)алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₂)алкилен, где циклоалкил одно-, двух- или трехкратно замещен, независимо друг от друга, группой R15,

затем соединение формулы (VIIIb) превращают, аналогично способу а), в соединение формулы (I), или

f) введение во взаимодействие соединения формулы (XVIII):

где V имеет значение, как указано в случае соединения формулы (I), последовательно, с соединениями формул (XIX) и (XX):

при использовании оснований, в полярных апротонных растворителях, и превращение полученных в результате соединений формулы (XXI):

путем удаления защитной группы PG_a и последующего образования пептидной связи, в соединение формулы (V), и введение во взаимодействие последнего, как в случае способа а), получая соединения формулы (I), где R6, R8, R9 и A, D, U, V и Y имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PG представляет собой подходящие защитные группы, а LG представляет собой удаляемую группу, такую как хлор, бром, иод или эфир сульфоновой кислоты, или

g) введение во взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (XXII):

где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PG представляет собой подходящую защитную группу, с получением соединения формулы (XXIII):

и затем превращение в соединение формулы (I), или

h) фракционирование соединения формулы (I), полученного с помощью способов а), b), c), d), e), f) или g), или подходящего предшественника соединения формулы (I), который встречается в энантиомерных формах, вследствие его химической структуры, путем солеобразования с энантиомерночистыми кислотами или основаниями, хроматографии на хиральных стационарных фазах или дериватизации посредством хиральных энантиомерночистых, соединений, таких как аминокислоты, путем разделения диастереомеров, полученных таким образом, и удаления хиральных вспомогательных групп, до чистых энантиомеров, или

i) либо выделение в свободной форме соединения формулы (I), полученного способами а), b), c), d), e), f) или g), либо превращение в физиологически толерантные соли, в случае, где присутствуют кислотные или основные группы.

Варианты получения, описанные в способах а)-f), можно варьировать в отношении последовательности стадий способа и не ограничиваются способами, описанными таким образом; так, например, сначала может быть образована карбамидная или сульфамидная связь для получения соединений типа XII (представленные в данном контексте для карбамидного типа), затем осуществляют снятие защиты и вводят во взаимодействие с соединением типа II с получением соединений типа XIV, которые затем приводят к соединениям (I) согласно данному изобретению, по аналогии через соединения (VIII) и далее:

Получают соединения типа II, например, путем прямого аллилирования коммерчески доступных аминоспиртов, при использовании аллилирующих агентов, таких как аллилгалогениды или эфиры аллилсульфоновой кислоты, в полярных апротонных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) или диметилформамид (ДМФА), используя сильные основания, такие как гидрид натрия, литийгексаметилдисилазан или карбонаты щелочных металлов, описанные в Organic Preparations and Procedures International, 34 (5), 511-514. Альтернативно, аминогруппу можно предварительно защищать, например, путем образования оснований Шиффа, как описано в Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (14), 2139-2145, 1997. Удаление защитной группы может происходить в кислой среде, предпочтительно, в разбавленной хлористоводородной кислоте, в растворимых в воде органических растворителях, таких как ТГФ или метанол, или смесях множества таких растворителей. Соединения типа III являются коммерчески доступными или их можно получать из коммерчески доступных производных аминокислот, как описано выше, путем аллилирования по атому, предпочтительно, гетероатому боковой цепи. Соединения типа VII являются коммерчески доступными или их можно получать с помощью стандартных способов в химии защитных групп (см. ниже). Соединения типа IX можно получать с помощью стандартных способов органической химии, таких как присоединение по Михаэлю замещенных β-аминоспиртов к α,β-ненасыщенным сложноэфирным соединениям в присутствии каталитических количеств натрия (J. Org. Chem., том 69, № 5, 2004, 1716-1719):

или еще путем катализируемого кислотой Льюиса присоединения соответствующим образом замещенных спиртов к защищенным азиридинам:

Соединения типа Х являются обычно коммерчески доступными, как например:

или могут быть получены из коммерчески доступных путем стандартных превращений.

Также, соединения типа XIV являются обычно коммерчески доступными, как например:

или могут быть получены из коммерчески доступных путем стандартных превращений.

Соединения типа XIII можно получать, как описано выше, путем катализируемого кислотой Льюиса присоединения соответствующих аминоспиртов к защищенным замещенным азиридинам:

как описано в Tetrahedron Letters, том 34, № 41, 1993, 6513-6516.

Получение 2-оксооксазолидин-3-сульфонамидов типа XVIII и последующее превращение в сульфамиды описано, например, в Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 770-775, и их можно получать, согласно данному контексту, из известных производных аминокислот.

Методы пептидного связывания описаны, например,. Bodanszky (M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, 2-ое изд., Springer, Berlin, 1993). Можно указать, например, на разнообразие известных методов активирования карбоновых кислот карбодиимидным способом (J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067) и способами образования активных сложных эфиров, таких как, например, посредством солей фосфония (Tetrahedron Lett., 1975, 14; Int, J. Peptide Protein Res., 1988, 31, 231), или солей урония (Tetrahedron Lett., 1978, 1269, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1927, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 201). Защ