Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу

Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному индола, содержащему карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или его соли, которые применимы в фармацевтической области. Производное или его соль проявляет ингибиторную активность в отношении IKKβ и поэтому применимо в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения заболеваний, которые считают связанными с IKKβ.

Уровень техники

Ядерный фактор κВ (далее обозначаемый как "NF-κВ"), связанный с передачей сигналов извне клетки вовнутрь ядра, является транскрипционным фактором, связанным с экспрессией многих генов, индуцируемой в процессе иммунологических/воспалительных реакций. NF-κВ, который является транскрипционным фактором, обычно образует комплекс с регуляторным белком, называемым IkB, и локализуется в цитоплазме в виде неактивной формы. Когда IkB, входящий в состав комплекса фосфорилируется ферментом, называемым IKKβ, начинается деградация IκВ. NF-κВ, высвобождаемый в результате деградации IκВ становится активным и транслоцируется из цитоплазмы в ядро, для активации транскрипции целевого гена, благодаря чему увеличивается продукция цитокинов, например, фактора некроза опухоли (далее обозначаемого как "TNF"), интерлейкина-1 (далее обозначаемого как "IL-1"), и интерлейкина-6 (далее обозначаемого как "IL-6"), или клеточная пролиферация.

Поэтому возможно ингибирование активации NF-κВ регулированием IKKβ, благодаря чему возможно подавление продукции цитокинов, например, TNF, IL-1, IL-6 и т.п. или клеточной пролиферации, благодаря чему реализуется предотвращение и/или лечение заболеваний, которые считают связанными с этими факторами.

Известно, что различные- заболевания, например, ревматоидный артрит, астма, диабет и рак считают заболеваниями, связанными с IKKβ (Journal of Molecular Medicine, 82. 434-448 (2004), WO 06/036031).

В качестве соединений, проявляющих ингибиторную активность в отношении IKKβ, известны конденсированные производные фурана, раскрытые в WO 06/036031, карбоксамидные производные ароматического гетероциклического 5-членного цикла, раскрытые в WO 01/58890, замещенные тиофенкарбоксамидные производные, раскрытые в WO 04/009582, и т.п.

Соединения, содержащие уреидную структуру во 2 положении индольного цикла, раскрыты в Gazzete Chimica Italiana 48, II, 151-182 (1918), и соединения, содержащие амидную структуру в 3-положении индольного цикла, раскрыты в WO 96/020191. Однако эти публикации не содержат ни какой-либо конкретной информации, ни предположения о соединениях, содержащих уреидную группу во 2-положении и карбамаильную группу в 3-положении индольного цикла и имеющие замещенную оксигруппу в бензольном кольце индольного цикла. Кроме того, вообще не говорится об ингибиторном эффекте этих соединений в отношении IKKβ.

Раскрытие изобретения

Проблемы, которые должны быть решены

Это очень интересный объект для изучения синтеза нового индольного производного, содержащего карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или его соли, и обнаружения фармакологического действия этого производного или его соли.

Способы решения проблемы

Авторы изобретения провели синтез новых индольных производных, содержащих карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или их солей, и успешно получили много новых соединений.

В результате изучения фармакологического действия производного или его соли авторы изобретения показали, что производное или его соль проявляет ингибиторную активность в отношении IKKβ и применимо в фармацевтической области, таким образом завершая настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (1) или его соли (далее обозначаемому как "настоящее соединение") и к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере из одного из соединений настоящего соединения. Кроме того, предпочтительное изобретение для медицинского применения относится к ингибитору IKKβ, и к примерам нецелевого поражения ингибитора IKKβ, в том числе к заболеваниям, которые считают связанными с IKKβ, например, воспалительным заболеваниям, аутоиммунным заболеваниям, аллергическим заболеваниям, инфекционным заболеваниям, дегенеративным заболеваниям, сосудистым заболеваниям, заболеваниям органов чувствительного нерва, эндокринно/метаболическим заболеваниям, неопластическим заболеваниям, врожденным заболеваниям, травматическим' заболеваниям и патологическим реакциям после трансплантации органов, и более конкретным примерам таких заболеваний, в том числе к кератиту, конъюнктивиту, увеиту, остеоартрозу, хроническому обструктивному заболеванию легких, бронхиту, пневмонии, гепатиту, панкреатиту, нефриту, сепсису, синдрому системной воспалительной реакции, ревматоидному артриту, псориазу, множественному склерозу, болезни Крона, неспецифическому язвенному колиту, системной красной волчанке, синдрому Шегрена, множественному миозиту, дерматомиозиту, астме, аллергическому рениту, крапивнице, атопическому дерматиту, возрастной макулярной дистрофии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хороидальной васкулопатии, окклюзии вены сетчатки, диабету и его осложнениям (диабетической ретинопатии, диабетическому макулярному отеку, диабетической нейропатии, диабетической нетропатии), лейкемии, множественной миеломе, злокачественной лимфоме, солидному раку, истощению, болезни Альцгеймера, синдрому Паркинсона, ишемическому инсульту, церебральной апоплексии, глаукоме, синдрому приобретенного иммунодефицита, остеопорозу, ожирению, фиброзу, подагре, лихорадке, головной боли, острой/хронической боли, гипертонии, гиперлипидемии, артериосклерозу, инфаркту сердца, стенокардии, дистрофии, синдрому острой дыхательной недостаточности, и т.п.

Особенно предпочтительная часть данного изобретения в отношении медицинского применения относится к профилактическому и/или терапевтическому агенту для вышеперечисленных болезней, включающих по меньшей мере одно соединение настоящего соединения в качестве активного ингредиента.

где R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу, которая может содержать заместитель;

R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель;

R³ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкинильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкенилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкинилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкилоксигруппу, которая может содержать заместитель, арилоксигруппу, которая может содержать заместитель или гетероциклоксигруппу, которая может содержать заместитель;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3, при условии, что R³ могут быть одинаковыми или различными, когда m равно 2 или 3. Далее будут использованы те же обозначения.

Предпочтительный эффект настоящего изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или его соль. Настоящее соединение проявляет отличную ингибиторную активность в отношении IKKβ и используется в качестве ингибитора IKKβ. В особенности, настоящее соединение используют в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения заболеваний, которые считают связанными с IKKβ, например, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, инфекционных заболеваний, дегенеративных заболеваний, сосудистых заболеваний, заболеваний органов чувствительного нерва, эндокринно/метаболических заболеваний, неопластических заболеваний, врожденных заболеваний, травматических заболеваний и патологических реакций после трансплантации органов, и более конкретных примеров таких заболеваний, в том числе кератита, конъюнктивита, увеита, остеоартроза, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, пневмонии, гепатита, панкреатита, нефрита, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции, ревматоидного артрита, псориаза, множественного склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, множественного миозита, дерматомиозита, астмы, аллергического ренита, крапивницы, атопического дерматита, возрастной макулярной дистрофии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии, окклюзии вены сетчатки, диабета и его осложнений (диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, диабетической нейропатии, диабетической нетропатии), лейкемии, множественной миеломы, злокачественной лимфомы, солидного рака, истощения, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, ишемического инсульта, церебральной апоплексии, глаукомы, синдрома приобретенного иммунодефицита, остеопороза, ожирения, фиброза, подагры, лихорадки, головной боли, острой/хронической боли, гипертонии, гиперлипидемии, артериосклероза, инфаркта сердца, стенокардии, дистрофии, синдрома острой дыхательной недостаточности, и т.п.

Осуществление изобретения

Далее будут подробно описаны определения терминов и фраз (атомы, группы, циклы и т.п.), которые будут использованы в настоящем описании. Кроме того, когда используются другие определения терминов и фраз, для определения терминов и фраз, упомянутых ниже, могут быть также использованы предпочтительные пределы соответствующих определений.

Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин "низшая алкильная группа" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8, предпочтительно 1-6, атомов углерода. Конкретные примеры этих групп включают в себя метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, н-гептильную, н-октильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную и изопентильную группу и т.п.

Термин "низшая алкенильная группа" обозначает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8, предпочтительно 2-6, атомов углерода. Конкретные примеры этих групп включают в себя винильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гептенильную, октенильную, изопропенильную, 2-метил-1-пропенильную и 2-метил-2-бутенильную группы и т.п.

Термин "низшая алкинильная группа" обозначает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8, предпочтительно, 2-6 атомов углерода. Конкретные примеры этих групп включают в себя этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гептинильную, октинильную, изобутинильную и изопентинильную группы и т.п.

Термин "низшая циклоалкильная группа" обозначает циклоалкильную группу, содержащую 3-8, предпочтительно, 3-6 атомов углерода. Конкретные примеры этих групп включают в себя циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную или циклооктильную группу.

Термин "арильная группа" обозначает остаток, образующийся при отщеплении атома водорода от моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей от 6 до 14 атомов углерода или бициклического или трициклического конденсированного полициклического ароматического углеводорода. Конкретные примеры этих групп включают в себя фенильную, нафтильную, антрильную и фенантрильную группы и т.п.

Термин "гетероцикл" обозначает насыщенный или ненасыщенный моноциклический гетероцикл или бициклический или трициклический конденсированный полициклический гетероцикл, содержащий в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов серы, атомов кислорода, атомов серы и атомов бора.

Конкретные примеры насыщенного моноциклического гетероцикла включают в себя те, которые содержат в цикле атом азота, например, азиридин, азетидин, пирролидин, пиразолидин, имидазолидин, триазолидин, пиперидин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, пиперазин, гомопиперидин и гомопиперазин, те, которые содержат в цикле атом кислорода, например, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, [1,4]диоксан и [1,2]диоксиран, те, которые содержат в цикле атом серы, например, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран и дитиолан, те, которые содержат в цикле атом азота и атом кислорода, например, оксазолидин, изооксазолидин и морфолин, те, которые содержат в цикле атом азота и атом серы, например, тиазолидин, изотиазолидин и тиоморфолин, те, которые содержат в цикле атом кислорода и атом бора, например, диоксаборан и т.п. Каждый из насыщенных моноциклических гетероциклов может быть конденсированным с бензольным кольцом или ему подобным, образуя бициклический или трициклический конденсированный полициклический гетероцикл, например, дигидроиндол, дигидроиндазол, дигидробензимидазол, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрофталазин, тетрагидрохиназолин, тетрагидрохиноксалин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, хроман, изохроман, бензо[1,3]диоксол, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, тиохроман, изотиохроман, дигидробензоксазол, дигидробензизооксазол, дигидробензоксазин, дигидробензотиазол, дигидробензизоотиазол, дигидробензотиазин, ксантен, 4а-карбазол, перимидин и т.п.

Конкретные примеры ненасыщенного моноциклического гетероцикла включают в себя те, которые содержат в цикле атом азота, например, дигидропиррол, пиррол, дигидропиразол, пиразол, дигидроимидазол, имидазол, дигидротриазол, триазол, тетрагидропиридин, дигидропиридин, пиридин, тетрагидропиридазин, дигидропиридазин, пиридазин, тетрагидропиримидин, дигидропиримидин, пиримидин, тетрагидропиразин, дигидропиразин и пиразин, те, которые содержат в цикле атом кислорода, например, дигидрофуран, фуран, дигидропиран и пиран, те, которые содержат в цикле атом серы, например, дигидротиофен, тиофен, дигидротиопиран и тиопиран, те, которые содержат в цикле атом азота и атом кислорода, например, дигидрооксазол, оксазол, дигидроизооксазол, изооксазол, дигидрооксазин и оксазин, те, которые содержат в цикле атом азота и атом серы, например, дигидротиазол, тиазол, дигидроизотиазол, изотиазол, дигидротиазин и тиазин и т.п.

Каждый из ненасыщенных моноциклических гетероциклов может быть конденсированным с бензольным кольцом или ему подобным, образуя бициклический или трициклический конденсированный полициклический гетероцикл, например, индол, индазол, бензимидазол, бензотриазол, дигидрохинолин, хинолин, дигидроизохинолин, изохинолин, фенантридин, дигидроциннолин, циннолин, дигидрофталазин, фталазин, дигидрохиназолин, хиназолин, дигидрохиноксалин, хиноксалин, бензофуран, изобензофуран, хромен, изохромен, бензотиофен, изобензотиофен, тиохромен, изотиохромен, бензоксазол, бензизоксазол, бензоксазин, бензотиазол, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, бензизотиазол, бензотиазин, феноксантин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, феназин, фенотиазин, феноксазин и т.п.

Кроме того, в каждом из этих гетероциклов, если гетероцикл содержит два атома водорода у одного и того же атома углерода, атомы водорода могут быть замещены оксогруппой с образованием гетероциклического кетона, например, как в 2-пирролидоне, 4-пиперидоне, 4-тиазолидоне, пиран-4-(4Н)-оне, пиразин-2-(3Н)-оне или им подобным, и такие гетероциклические кетоны включены в число гетероциклов настоящего изобретения.

Термин "гетероциклическая группа" обозначает остаток, образующийся при отщеплении атома водорода от гетероцикла. Конкретные примеры таких групп приведены при использовании вышеприведенных определений гетероцикла применительно к гетероциклической группе.

Термин "низшая алкоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксигруппы замещен низшей алкильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя метокси, этокси, н-пропоксильную, н-бутокси, и-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и изопентилокси группы и им подобные.

Термин "низшая алкенилоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен низшей алкенильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя винилокси, пропенилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилоксильную, гептенилокси, октенилокси, изопропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси и 2-метил-2-бутенилоксигруппы и им подобные.

Термин "низшая алкинилоксильная группа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен низшей алкинильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя этинилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси, октинилокси, изобутинилокси и изопентинилоксигруппы и им подобные.

Термин "низшая циклоалкилоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен низшей циклоалкильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси группы и им подобные.

Термин "арилоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен арильной группой. Конкретные примеры таких групп включают в себя фенокси, нафтокси, антрилокси и фенантрилокси группы и им подобные.

Термин "гетероциклоксигруппа" обозначает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы замещен гетероциклической группой. Конкретные примеры таких групп приведены при использовании вышеприведенных определений гетероцикла и гетероциклической группы применительно к гетероциклоксигруппе.

Термин "низшая алкильная группа, которая может содержать заместитель", "низшая алкенильная группа, которая может содержать заместитель", "низшая алкинильная группа, которая может содержать заместитель", "низшая алкоксигруппа, которая может содержать заместитель", "низшая алкенилоксигруппа, которая может содержать заместитель" и/или "низшая алкинилоксигруппа", которая может содержать заместитель, обозначает или обозначают "низшую алкильную группу", "низшую алкенильную группу", "низшую алкинильную группу", "низшую алкоксильную группу", "низшую алкенилокси группу" и/или "низшую алкинилокси группу", которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклической группы, нитрогруппы, цианогруппы, -OR^p, -COR^q, -COOR^r, -CONR^sR^t, -NR^uR^v и -NHCOR^w (предпочтительно, низшей циклоалкильной группы, арильной группы и гетероциклической группы).

Термин "низшая циклоалкильная группа, которая может содержать заместитель, "арильная группа, которая может содержать заместитель", "гетероциклическая группа, которая может содержать заместитель", "низшая циклоалкилоксигруппа, которая может содержать заместитель", "арилоксигруппа, которая может содержать заместитель" и/или "гетероциклоксигруппа, которая может содержать заместитель" означает или означают "низшую циклоалкильную группу", "арильную группу", "гетероциклическую группу", "низшую циклоалкилоксигруппу", "арилоксигруппу" и/или "гетероциклоксигруппу", которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, гетероциклической группы, нитрогруппы, цианогруппы, -OR^p, -COR^q, -COOR^r, -CONR^sR^t, -NR^uR^v и -NHCOR^w (предпочтительно, атома галогена, низшей алкильной группы, нитрогруппы, OR^p, -NR^uR^v и -NHCOR^w).

Где R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u, R^v и R^w могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной низшей алкоксигруппой, низшей алкенильной группой, низшей алкинильной группой, низшей циклоалкильной группой, арильной группой и гетероциклической группой.

Термин "несколько заместителей", используемый в настоящем изобретении, может относиться к одинаковым или различным заместителям, и число групп может быть предпочтительно равным 2 или 3, особенно предпочтительно, равным 2. Атом водорода, атом галогена и цикл также включены в концепцию "заместителя".

В настоящем изобретении, в случае, когда "m" представляет собой 2 или 3, несколько R³ могут быть одинаковыми или различными.

Случай, когда "m" равен 0, означает отсутствие R³.

Термин "ингибитор IKKβ" обозначает вещество, способное проявлять фармацевтическое действие путем ингибирования IKKβ. Примерами заболеваний, которые считают связанными с IKKβ, в том числе воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, инфекционных заболеваний, дегенеративных заболеваний, сосудистых заболеваний, заболеваний органов чувствительного нерва, эндокринно/метаболических заболеваний, неопластических заболеваний, врожденных заболеваний, травматических заболеваний и патологических реакций после трансплантации органов, и более конкретных примеров таких заболеваний, в том числе кератита, конъюнктивита, увеита, остеоартроза, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, пневмонии, гепатита, панкреатита, нефрита, сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции, ревматоидного артрита, псориаза, множественного склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, множественного миозита, дерматомиозита, астмы, аллергического ренита, крапивницы, атопического дерматита, возрастной макулярной дистрофии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии, окклюзии вены сетчатки, диабета и его осложнениям (диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, диабетической нейропатии, диабетической нетропатии), лейкемии, множественной миеломы, злокачественной лимфомы, солидного рака, истощения, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, ишемического инсульта, церебральной апоплексии, глаукомы, синдрома приобретенного иммунодефицита, остеопороза, ожирения, фиброза, подагры, лихорадки, головной боли, острой/хронической боли, гипертонии, гиперлипидемии, артериосклероза, инфаркта сердца, стенокардии, дистрофии, синдрома острой дыхательной недостаточности, и т.п.

Вышеуказанные конкретные заболевания описаны для лучшего понимания настоящего изобретения, а не для ограничения возможности настоящего изобретения, и не существует конкретных ограничений в отношении болезней, поскольку эти болезни считаются связанными с IKKβ. Кроме того, IKKβ тесно связан с транскрипционным фактором NF-кВ и с продукцией цитокина (TNF, IL-1, IL-6 и т.д.) и болезни, которые считают связанными с этими факторами, включены в болезни, которые считают связанными с IKKβ настоящего изобретения.

В настоящем соединении термин "соль" не является в такой же мере особенно ограничивающим, как фармацевтически приемлемая соль, и примеры соли включают в себя соль с неорганической кислотой, например, с хлористоводородной кислотой бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой или фосфористой кислотой, соль с органической кислотой, например, с уксусной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, лимонной кислотой винной кислотой, адипиновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкоэнантовой кислотой, глюкуроновой кислотой, терефталевой кислотой, метансульфоновой кислотой, молочной кислотой, гиппуровой кислотой, 1,2-этандисульфоновой кислотой, изотионовой кислотой, лактобионовой кислотой, олеиновой кислотой, памовой кислотой, полигалактуроновой кислотой, стеариновой кислотой, таниновой кислотой, трифторметансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой, эфиром лаурилсульфата, метилсульфатом, нафталинсульфоновой кислотой или сульфосалициловой кислотой, четвертичную аммониевую соль с метилбромидом, метилиодидом и т.п., соль с ионом галогена, например, с ионом брома, ионом хлора или ионом йода, соль щелочного металла, например, лития, натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, кальция или магния, металлическая соль железа, цинка и т.п., соль аммония, соль органического амина, например, триэтилендиамина, 2-аминоэтанола, 2,2-иминобис (этанола), 1-дезокси-1-метиламино-2-D-сорбитола, 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, прокаина и N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамина или им подобных.

В случае, когда в настоящем соединении присутствует(ют) геометрический изомер и/или оптический изомер, такие изомеры входят в рамки настоящего изобретения.

В случае, когда в настоящем соединении присутствует(ют) гидрат и/или сольват, такой гидрат и/или сольват входит в рамки настоящего изобретения.

В случае, когда в настоящем соединении имеется протонная таутомерия, его таутомеры также входят в рамки настоящего изобретения.

В случае, когда настоящее соединение характеризуется кристаллическим полиморфизмом и/или наличием кристаллических полиморфных групп (кристаллические полиморфные системы), кристаллический полиморфизм и/или его кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы) также входят в рамки настоящего изобретения. Здесь термин кристаллические полиморфные группы (кристаллические полиморфные системы) обозначает индивидуальные кристаллические формы на соответствующих стадиях, когда кристаллические формы изменяются в условиях получения, кристаллизации, хранения или т.п. их кристаллов и/или их стадий (состояние также включает в себя сформулированное состояние) и/или все их способы их получения,

(а) Примеры настоящего соединения включают в себя соединение или его соль, в котором группы в соединении или в его соли, представленном общей формулой (1)

описаны ниже.

(a1) R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, гидроксигруппу, или низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель; и/или

(a2) R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или

(a3) R³ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкенильную группу, которая может содержать заместитель, низшую алкинильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель, гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкенилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую алкинилоксигруппу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкилоксигруппу, которая может содержать заместитель, арилоксигруппу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую оксигруппу, которая может содержать заместитель; и/или

(a4) m равен 0, 1, 2 или 3, при условии, что R³ могут быть одинаковыми или различными, когда m равен 2 или 3.

То есть, примеры включают в себя соединения и их соли, полученные сочетанием одного или нескольких соединений, выбранных из описанных выше (a1), (a2), (a3) и (a4) в соединении, представленном общей формулой (1).

(b) Предпочтительные примеры в настоящем соединении включают в себя соединение или его соль, в котором группы в соединении или в его соли, представленном общей формулой (1), описаны ниже.

(b1) R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксигруппу или низшую алкоксигруппу; и/или

(b2) R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или

(b3) R³ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкенилоксигруппу, низшую алкинилоксигруппу, низшую циклоалкилоксигруппу, арилоксигруппу или гетероциклоксигруппу; и/или

(b4) m равен 0, 1, или 2, при условии, что R³ могут быть одинаковыми или различными, когда m равен 2.

То есть, примеры включают в себя соединения и их соли, полученные сочетанием одного или нескольких соединений, выбранных из описанных выше (b1), (b2), (b3), и (b4) в соединении, представленном общей формулой (1). Кроме того, выбранные условия могут быть объединены с описанным выше условием (а).

(c) Особенно предпочтительные примеры в настоящем соединении включают в себя соединение или его соль, в котором группы в соединении или в его соли, представленном общей формулой (1), описаны ниже.

(c1) R¹ представляет собой атом водорода; и/или

(с2) R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, арильную группу, которая может содержать заместитель или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или

(с³) R³ представляет собой атом галогена, низшую алкенильную группу или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель; и/или

(с4) m равен 0, 1, или 2, при условии, что R³ могут быть одинаковыми или различными, когда m равен 2.

То есть, примеры включают в себя соединения и их соли, полученные сочетанием одного или нескольких соединений, выбранных из описанных выше (с1), (с2), (с3), и (с4) в соединении, представленном общей формулой (1). Кроме того, выбранные условия могут быть объединены с описанными выше условиями (а) и/или (b).

(d) В терминах положения присоединения группы -O-R² в общей формуле (1), предпочтительные примеры соединений или их солей включают в себя те, в которых группа связана с индольным циклом в 6-положении. Кроме того, выбранные условия могут быть объединены с описанными выше условиями (а), (b) и/или (с).

(e) В терминах m в общей формуле (1), предпочтительные примеры соединений или их солей включают в себя те, в которых m равен 0. Кроме того, выбранные условия могут быть объединены с описанными выше условиями (a), (b) и/или (c).

(f) Особенно предпочтительные примеры соединений включают в себя следующие соединения и их соли.

2-Аминокарбониламино-6-метоксииндол-3-карбоксамид,

2-Аминокарбониламино-7-метоксииндол-3-карбоксамид,

2-Аминокарбониламино-4-фтор-7-метоксииндол-3-карбоксамид, 2-Аминокарбониламино-6-гидроксииндол-3-карбоксамид,

2-Аминокарбониламино-6-циклопропилметилоксииндол-3-карбоксамид,

2-Аминокарбониламино-6-(4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамид,

2-Аминокарбониламино-6-(2-хлоропиридин-4-илокси)индол-3-карбоксамид,

2-Аминокарбониламино-6-(2-метил-4-нитрофенилокси)индол-3-карбоксамид,

6-(4-Ацетиламинофенилокси)-2-(аминокарбониламино)индол-3-карбоксамид,

2-Аминокарбониламино-4-фтор-7-метокси-6-винилиндол-3-карбоксамид,

2-Аминокарбониламино-4-фтор-6-(фуран-3 -ил)-7-метоксииндол-3-карбоксамид и

2-Аминокарбониламино-6-(4-хлорофенилокси)индол-3-карбоксамид,

Настоящие соединения могут быть получены следующими способами. Каждый конкретный способ получения настоящих соединений подробно описан в следующих примерах (см. примеры получения). Термин "Гал", используемый в следующих способах синтеза представляет собой атом галогена. (R)_i представляет собой произвольный заместитель, обозначенный как R³, и термин "i" представляет собой 0, 1 или 2.

Способы получения настоящих соединений грубо делятся на способы, описанные ниже, и подходящий способ может быть выбран в зависимости от типа заместителя.

Настоящее соединение (I) может быть синтезировано способом (I). А именно, соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (II) с трихлорацетилизоцианатом в органическом растворителе, например тетрагидрофуране (далее обозначаемом как ТГФ) или N,N-диметилформамиде (далее обозначаемом как ДМФА) в диапазоне от -80°С до комнатной температуры в интервале от 1 часа до 3 часов, с последующей обработкой аммиаком в растворе метанола в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в интервале от 1 часа до 24 часов.

Способ синтеза 1

Соединение (II)-(a) и соединение (II)-(b) могут быть синтезированы способом 2. А именно, соединение (V) может быть получено взаимодействием соединения (III) с цианоацетамидом (IV) в органическом растворителе, например, в ТГФ или ДМФА в присутствии основания, например, гидрида натрия в диапазоне температур от 0°C до 80°C в интервале от 1 часа до 24 часов. Соединение (II)-(a) и соединение (II)-(b) могут быть получены обработкой полученного соединения (V) металлическим порошком, например, порошком железа или цинка и уксусной кислотой в органическом растворителе, например, в толуоле в диапазоне от комнатной температуры до 100°C в диапазоне от 30 минут до 3 часов.

Кроме того, соединение (VI) может быть получено обработкой соединения (V) в органическом растворителе, например, метаноле или ДМФА в присутствии палладия на угле в атмосфере водорода в диапазоне температур от комнатной температуры до 60°C в интервале от 1 часа до 24 часов, или обработкой соединения (V) дитионитом натрия в водном аммиачном растворе в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, в интервале от 30 минут до 24 часов. Соединение (II)-(a) может быть получено по реакции полученного соединения (VI) в органическом растворителе, например, 1,4-диоксане или ДМФА в диапазоне температур от комнатной температуры до 150°C в интервале от 1 часа до 24 часов.

Способ синтеза 2

Кроме того, соединение (II)-(a) может быть синтезировано способом, аналогичным описанному в "Journal of Heterocyclic Chemistry, 44, 419-424 (2007)" согласно способу 3. А именно, соединение (IX) может быть получено взаимодействием гидроксиламина (VII) (Y³ представляет собой ацетильную или бензоильную группу) с малононитрилом (VIII) в органическом растворителе, например, хлороформе или ТГФ в присутствии основания, например, триэтиламина в диапазоне от 0°C до 80°C в интервале от 1 часа до 6 часов. Соединение (II)-(a) может быть получено обработкой полученного соединения (IX) в органическом растворителе, например, метаноле, основанием, например, метоксидом натрия или триэтиламином в диапазоне температур от комнатной температуры до 80°C в интервале от 30 минут до 3 часов.

Способ синтеза 3

Соединение (VII) может быть синтезировано способом 4. А именно, соединение (XI) может быть получено обработкой соединения (X) гидразина моногидратом в органическом растворителе, например, ТГФ или этаноле, в присутствии палладия на угле в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в интервале от 30 минут до 24 часов. Соединение (VII) может быть получено взаимодействием полученного соединения (XI) с ацетилхлоридом или бензоилхлоридом (XII) в органическом растворителе, например, ТГФ или ДМФА в присутствии основания, например, триэтиламина или карбоната калия в диапазоне от 0°С до 50°C в интервале от 1 часа до 24 часов.

Способ синтеза 4

Со