Кристаллическая форма 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинового соединения

Кристаллическая форма 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинового соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинового соединения, обладающего активностью ингибитора обратного захвата серотонина (5-HT) и норэпинефрина (NE). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическое соединение или полученным из таких соединений, способам и промежуточным соединениям для получения кристаллического соединения и способам применения такого соединения для лечения болевого нарушения, такого как нейропатическая боль и другие заболевания.

СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Боль представляет собой неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, ассоциированное с фактическим или потенциальным повреждением ткани или описанное в отношении такого повреждения (International Association for the Study of Pain (IASP), Pain Terminology). Хроническая боль существует после острой боли или после ожидаемого времени заживления повреждения (American Pain Society. "Pain Control in the Primary Care Setting." 2006:15). Нейропатическая боль представляет собой боль, инициируемую или вызываемую первичным повреждением или дисфункцией нервной системы. Периферическая нейропатическая боль возникает, когда повреждение или дисфункция происходят в периферической нервной системе, и центральная нейропатическая боль - когда повреждение или дисфункция происходят в центральной нервной системе (IASP).

Для лечения нейропатической боли в настоящее время используют несколько типов терапевтических средств, включая, например, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, лиганды кальциевых каналов (например, габапентин и прегабалин), топический лидокаин и агонисты опиоидов (например, морфин, оксикодон, метадон, леворфанол и трамадол).

4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидин, описываемый в настоящем документе, ингибирует обратный захват и серотонина, и норэпинефрина, связывая транспортеры серотонина и норэпинефрина. При получении соединений для долговременного хранения и при получении фармацевтических композиций и составов часто желательно получать кристаллическую форму терапевтического средства, которая не является ни гигроскопичной, ни растворяющейся за счет поглощения влаги. Также удобно иметь кристаллическую форму с относительно высокой температурой плавления (т.е. больше, чем приблизительно 150°C), которая позволяет обрабатывать вещество, например тонко измельчать, без значительного разрушения. Таким образом, существует необходимость в стабильной не растворяющейся за счет поглощения влаги форме 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина с приемлемым уровнем гигроскопичности и относительно высокой температурой плавления.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к кристаллическому гидрохлориду 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина.

Один из аспектов изобретения относится к способам получения кристаллического гидрохлорида 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина. В одном из вариантов осуществления способ получения кристаллического гидрохлорида 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина включает этапы a) обработки гидрохлорида 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина этилацетатом и этанолом до полного растворения; b) охлаждения для проведения кристаллизации; c) выделения полученных твердых веществ с получением кристаллического гидрохлорида по изобретению. В другом варианте осуществления этот кристаллический гидрохлорид дополнительно d) обрабатывают изопропанолом и водой до полного растворения; e) охлаждают для проведения кристаллизации и f) выделяют полученные твердые вещества с получением кристаллического гидрохлорида по изобретению.

Другой аспект изобретения относится к способу очистки 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина. В одном из вариантов осуществления этот способ включает получение кристаллического гидрохлорида 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина. Изобретение также относится к продуктам, получаемым способами, описываемыми в настоящем документе.

Один из аспектов изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и кристаллический гидрохлорид 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина. Такие композиции необязательно могут содержать другие активные средства, такие как средства против болезни Альцгеймера, противосудорожные средства, антидепрессанты, средства против болезни Паркинсона, двойные ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, агонисты опиоидов, антагонисты опиоидов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы натриевых каналов, симпатолитики и их сочетания. Таким образом, в еще одном аспекте по изобретению фармацевтическая композиция содержит кристаллическую соль по изобретению, второе активное средство и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных средств, содержащих кристаллическую соль по изобретению и второе активное средство. Кристаллическую соль по изобретению можно формулировать совместно или раздельно с дополнительным средством(ами). При формулировании раздельно фармацевтически приемлемый носитель можно включать с дополнительным средством(ами). Таким образом, другой аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, где комбинация, содержит первую фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую соль по изобретению и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе активное средство и второй фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, когда первая и вторая фармацевтические композиции являются раздельными фармацевтическими композициями.

4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидин обладает активностью ингибитора обратного захвата серотонина и активностью ингибитора обратного захвата норэпинефрина. Полагают, что кристаллический гидрохлорид этого соединения обладает такой же активностью и, таким образом, такой же пригодностью в качестве терапевтического средства для лечения пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, которые лечат ингибированием транспортеров серотонина и/или норэпинефрина. Таким образом, один из аспектов изобретения относится к способу лечения болевого нарушения, такого как нейропатическая боль или фибромиалгия; депрессивного расстройства, такого как глубокая депрессия; аффективного расстройства, такого как тревожное расстройство; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивного расстройства, такого как деменция; недержания мочи при напряжении; синдрома хронической усталости; ожирения или вазомоторных симптомов, ассоциированных с менопаузой, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества кристаллического соединения по изобретению.

Другой аспект изобретения относится к применению кристаллического соединения по изобретению для получения лекарственных средств, особенно для получения лекарственных средств, пригодных для лечения болевых нарушений, депрессивных расстройств, аффективных расстройств, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, когнитивных расстройств, недержания мочи при напряжении, для ингибирования обратного захвата серотонина у млекопитающего или для ингибирования обратного захвата норэпинефрина у млекопитающего. В настоящем документе описаны другие аспекты и варианты осуществления изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Различные аспекты настоящего изобретения проиллюстрированы посредством приложенных фигур.

На фиг.1 представлен профиль порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) кристаллического гидрохлорида 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина.

На фиг.2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и кривая термогравиметрического анализа (TGA).

На фиг.3 представлен профиль динамической сорбции влаги (DMS).

Фиг.4 представляет собой микрографическое изображение.

Фиг.5 представляет собой микроскопическое изображение кристалла из элементарной ячейки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к кристаллическому гидрохлориду 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина. Неожиданно оказалось, что это кристаллическое соединение не растворяется за счет поглощения влаги, даже при действии атмосферной влажности. Дополнительно это кристаллическое соединение обладает приемлемым уровнем гигроскопичности и высокой температурой плавления.

Монокристалл из молекул лекарственного средства демонстрирует моноклинную симметрию (группа симметрии кристаллической решетки P2₁C), со следующими параметрами элементарной ячейки: A=C=90°, B=104,595°; a=11,631 Å, b=7,057 Å, c=42,532 Å. Не связывая себя какой-либо теорией, на основе рентгенокристаллографических данных полагают, что кристалл построен вокруг молекулы воды, и содержание воды определяли на основе фактора заполнения воды в элементарной ячейке с использованием параметров теплового движения атомов и общих наблюдаемых структурных факторов.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления кристаллический гидрохлорид 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина может содержать определенное количество воды, которое абсорбируется на поверхности кристаллического вещества или составляет часть структуры кристалла.

В одном конкретном варианте осуществления кристаллический гидрохлорид может содержать количество воды, которое абсорбировано на поверхности кристалла, в диапазоне от приблизительно 0,2% масс. до приблизительно 0,8% масс.; а в другом варианте осуществления - от приблизительно 0,4% масс. до приблизительно 0,6% масс.

В еще одном конкретном варианте осуществления кристаллический гидрохлорид может содержать от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,50 моль воды, составляющей часть кристаллической структуры; а в другом варианте осуществления - от приблизительно 0,30 до приблизительно 0,40 моль. В одном иллюстративном варианте осуществления на один моль гидрохлорида 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина приходится приблизительно 0,32 моль воды.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При описании соединений, композиций, способов и процессов по изобретению, если не указано иначе, приведенные ниже термины имеют приведенные ниже значения. Кроме того, как применяют в настоящем документе, формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если в контексте использования четко не продиктовано иначе. Полагают, что термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" являются инклюзивными и означающими, что могут существовать дополнительные элементы, отличающиеся от перечисленных элементов. Если не указано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д., используемые в настоящем документе, во всех случаях следует понимать как модифицируемые выражением "приблизительно". Таким образом, количества, указанные в настоящем документе, являются приближениями, которые могут варьировать в зависимости от желаемых свойств, которые желательно получать по настоящему изобретению. По меньшей мере, а не в попытке ограничить применимость принципов эквивалентов областью формулы изобретения, каждое число следует рассматривать с учетом указанных значимых цифр и применяя обычные способы округления.

Как применяют в настоящем документе, термин "формулы", "с формулой" или "со структурой" не предназначен для ограничения, и его используют таким же образом, как обычно используют термин "содержащий".

Как применяют в настоящем документе, термин "температура плавления" означает температуру, при которой посредством дифференциальной сканирующей калориметрии наблюдают максимум эндотермической теплоотдачи для температурного перехода, соответствующего переходу из твердой в жидкую фазу.

Термин "фармацевтически приемлемый" относится к веществу, которое не является биологически или иным образом неприемлемым при использовании по изобретению. Например, термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, которое можно добавлять в композицию и вводить пациенту, не обуславливая неприемлемых биологических эффектов или неприемлемого взаимодействия с другими компонентами композиции. Такие фармацевтически приемлемые вещества, как правило, удовлетворяют требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования и включают вещества, определяемые в U.S. Food and Drug Administration в качестве подходящих неактивных ингредиентов.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для осуществления лечения при введении нуждающемуся в этом пациенту, т.е. количество лекарственного средства, необходимое для получения желаемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество для лечения нейропатической боли представляет собой количество соединения, необходимое, например, для уменьшения, подавления, устранения или предотвращения симптомов нейропатической боли или для лечения первопричины нейропатической боли. С другой стороны, термин "эффективное количество" означает количество, достаточное для получения желаемого результата, который может необязательно представлять собой терапевтический результат. Например, при исследовании системы, содержащей транспортер норэпинефрина, "эффективное количество" может представлять собой количество, необходимое для ингибирования обратного захвата норэпинефрина.

Как применяют в настоящем документе, термин "лечение" означает лечение заболевания или медицинского состояния (такого как нейропатическая боль) у пациента, такого как млекопитающее (в частности человек), которое включает одно из следующих: (a) предотвращение возникновения заболевания или медицинского состояния, т.е. профилактическое лечение пациента; (b) улучшение при заболевании или медицинском состоянии, т.е. устранение или обеспечение регресса заболевания или медицинского состояния у пациента; (c) подавление заболевания или медицинского состояния, т.е. замедление или остановка развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или (d) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента. Например, термин "лечение нейропатической боли" может включать предотвращение возникновения нейропатической боли, улучшение при нейропатической боли, подавление нейропатической боли и облегчение симптомов нейропатической боли. Термин "пациент" предназначен для включения таких млекопитающих, как люди, нуждающиеся в лечении или предотвращении заболевания, которые в настоящее время проходят лечение или профилактику конкретного заболевания или медицинского состояния, а также тестируемые индивидуумы, у которых соединения по изобретению оценивают или используют в анализе, например модель на животных.

Полагают, что все другие термины, используемые в настоящем документе, имеют их обычное значение, как понимают специалисты в данной области.

Кристаллическое соединение по изобретению можно синтезировать из легкодоступных исходных материалов, как описано ниже, и в примерах. Следует понимать, что когда приведены типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакций, время, молярные отношения реагентов, растворители, давления и т.д.), если не указано иначе, также можно использовать другие условия процесса. Следует понимать, что когда приведены конкретные условия процесса (т.е. температуры кристаллизации, время, молярные отношения реагентов, растворители, давления и т.д.), если не указано иначе, также можно использовать другие условия процесса. В некоторых случаях реакции или кристаллизацию проводили при комнатной температуре и фактических измерений температуры не проводили. Следует понимать, что комнатная температура может означать среднюю температуру в диапазоне, как правило, ассоциированном с температурой окружающей среды в лабораторных условиях и, как правило, находиться в диапазоне от приблизительно 25°C до приблизительно 50°C. В других случаях реакции или кристаллизацию проводили при комнатной температуре и температуру действительно измеряли и записывали.

Как правило, кристаллизацию проводят в подходящей системе инертного разбавителя или растворителя, примеры которых в качестве неограничивающих примеров включают метанол, этанол, изопропанол, изобутанол, этилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, метил-трет-бутиловый эфир и т.п. и их смеси, необязательно содержащие воду. После завершения кристаллизации кристаллическое соединение можно выделять из реакционной смеси любыми общепринятыми способами, такими как осаждение, концентрирование, центрифугирование и т.п.

4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидин, применяемый по изобретению, можно легко получать из коммерчески доступных исходных веществ и реагентов с применением описанных в примерах способов. Молярные отношения, описанные в способах по изобретению, можно легко определять различными способами, доступными специалистам в данной области. Например, такие молярные отношения можно легко определять посредством ¹H ЯМР. Альтернативно, для определения молярного отношения можно использовать способы элементного анализа и ВЭЖХ.

В основном, кристаллическое соединение по изобретению можно получать обработкой 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина инертным разбавителем до полного растворения. Подходящие инертные разбавители в качестве иллюстрации, а не ограничения, включают ацетон, ацетонитрил, этилацетат, метилэтилкетон, метанол, этанол, изопропанол, воду и т.д. Другие подходящие инертные разбавители в качестве иллюстрации, а не ограничения, включают комбинации инертных разбавителей, такие как ацетон с водой, ацетонитрил с водой, этанол и этилацетат, метанол и вода и изопропанол и вода. В одном конкретном варианте осуществления инертный разбавитель представляет собой этилацетат или комбинацию изопропанола с водой. Как правило, растворение проводят при температуре в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 90°C, в одном из вариантов осуществления при температуре в диапазоне приблизительно 60-80°C, а в другом варианте осуществления при температуре в диапазоне приблизительно 65-75°C. Затем раствор охлаждают с получением кристаллического соединения по изобретению. В одном конкретном варианте осуществления раствор охлаждают до приблизительно 20-30°C, например, до 25°C. После подходящего количества времени появляются кристаллы. В одном из вариантов осуществления кристаллы появляются приблизительно через 1 час. После того как появляются кристаллы, объем исходного раствора можно уменьшать, а кристаллы выделять и сушить. В одном из вариантов осуществления после появления кристаллов кристаллам до выделения позволяют расти в течение приблизительно 12-24 часов.

В одном из вариантов осуществления кристаллическое соединение по изобретению получают, обрабатывая гидрохлорид 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина этилацетатом и этанолом до полного растворения и охлаждая для проведения кристаллизации. Затем кристаллы выделяют с получением кристаллического гидрохлорида с чистотой, как правило, более 99%. Как правило, этот процесс можно проводить при любой температуре из указанного выше диапазона. Например, растворение можно проводить приблизительно при 65-70°C с последующим охлаждением до комнатной температуры.

Ту же кристаллическую форму можно получать с немного большей чистотой и лучшими водопоглощающими свойствами посредством перекристаллизации. Таким образом, в другом варианте осуществления кристаллический гидрохлорид, получаемый с применением этилацетата и этанола, перекристаллизовывают с изопропанолом и водой, т.е. обрабатывают изопропанолом и водой до полного растворения и охлаждают для проведения кристаллизации. Полученные твердые вещества затем можно выделять и сушить с получением кристаллического соединения по изобретению. Как правило, этот процесс можно проводить при любом диапазоне температур из указанных выше. Например, растворение можно проводить приблизительно при 75°C с последующим охлаждением до комнатной температуры. Отношение объемов изопропанола к воде, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 9:1 до приблизительно 21:1, например, в одном из вариантов осуществления приблизительно 10:1, а в другом варианте осуществления приблизительно 20:1.

Исходное вещество гидрохлорида можно получать способами, хорошо известными в данной области, и примеры предоставлены в разделе Примеры настоящего описания. Например, у трет-бутилового эфира 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты можно снимать защиту с применением соляной кислоты в этаноле с получением гидрохлорида.

СВОЙСТВА КРИСТАЛЛОВ

Среди других преимуществ выявлено, что образование кристаллического гидрохлорида 4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидина полезно для очистки самого соединения. Например, кристаллический гидрохлорид по изобретению обладает чистотой более 99,0%.

Как хорошо известно в области порошковой рентгеновской дифракции, относительные высоты пиков в спектрах PXRD зависят от ряда факторов, связанных с получением образца и геометрией устройства, тогда как положения пиков являются относительно нечувствительными к деталям эксперимента. Профиль PXRD получали, как указано в примере 4. Таким образом, в одном из вариантов осуществления кристаллическое соединение по изобретению характеризуется профилем PXRD с определенными положениями пиков.

Кристаллическое соединение характеризуется профилем PXRD, в котором положения пиков по существу соответствуют положениям пиков, приведенным на фиг.1. Эти пики перечислены ниже в порядке снижения относительной интенсивности. Все интенсивности пиков PXRD скорректированы посредством вычитания из каждого пика соответствующей интенсивности фона.

I%	2-тета		I%	2-тета
100	17,16		30	27,24
66	16,06		26	29,60
55	10,22		16	4,44
51	26,32		24	31,94
43	18,38		19	23,76
33	21,78		22	8,11
32	13,18

Таким образом, в одном из вариантов осуществления кристаллическое соединение характеризуется профилем порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащим дифракционные пики при значениях 2θ 4,44±0,20, 10,22±0,20, 17,16±0,20 и 21,78±0,20; и дополнительно характеризующимся наличием одного или нескольких дополнительных дифракционных пиков при значениях 2θ, выбранных из 8,11±0,20, 13,18±0,20, 16,06±0,20, 18,38±0,20, 23,76±0,20, 26,32±0,20, 27,24±0,20, 29,60±0,20 и 31,94±0,20.

Кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) получали, как указано в примере 5. Таким образом, в одном из вариантов осуществления кристаллическое соединение характеризуется его термограммой DSC. В одном из вариантов осуществления, как видно на фиг.2, кристаллическое соединение характеризуется термограммой DSC, демонстрирующей температуру плавления приблизительно 196,9°C, без значительного пиролиза ниже, чем приблизительно 200,0°C.

Термогравиметрический анализ (TGA) проводили на кристаллическом соединении, как описано в примере 5. Таким образом, в одном из вариантов осуществления кристаллическое соединение характеризуется его кривой TGA. В одном из вариантов осуществления, как видно на фиг.2, кристаллическое соединение характеризуется кривой TGA, демонстрирующей потерю растворителей и/или воды (приблизительно 0,5%) при температурах ниже, чем приблизительно 150,0°C.

Показано, что кристаллическое соединение по изобретению обладает обратимым профилем сорбции/десорбции с приемлемыми уровнями гигроскопичности. Например, кристаллическое соединение не обладает или обладает минимальной склонностью к гигроскопичности, и продемонстрировало менее чем приблизительно 2,0% увеличение массы при воздействии до 90% относительной влажности, как видно на фиг.3.

Эти свойства кристаллического соединения по изобретению дополнительно проиллюстрированы в примерах ниже.

ПОЛЕЗНОСТЬ

4-[2-(2,4,6-трифторфеноксиметил)фенил]пиперидин обладает активностью ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Таким образом, полагают, что это соединение, а также кристаллическое соединение по изобретению, обладают терапевтической полезностью в качестве комбинированного ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI).

Константа ингибирования (K_i) соединения представляет собой концентрацию конкурирующего лиганда в конкурентном анализе, которая может занимать 50% переносчиков при отсутствии радиоактивных лигандов. Значения K_i можно определять из исследований конкурентного связывания радиоактивного лиганда с ³H-низоксетином (для переносчика норэпинефрина, NET) и ³H-циталопрамом (для переносчика серотонина, SERT), как описано в анализе 1. Эти значения K_i получают на основании значений IC₅₀ в анализе связывания с применением уравнения Ченга-Прусоффа и радиоактивного лиганда K_d (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23): 3099-3108). Функциональные значения IC₅₀ можно определять в анализах функционального ингибирования захвата, описанных в анализе 2. Эти значения IC₅₀ можно преобразовывать в значения K_i с применением уравнения Ченга-Прусоффа и K_m переносчика для транспортера. Однако следует отметить, что условия анализа захвата, описанные в анализе 2, являются такими, что значения IC₅₀ являются очень близкими к значениям K_i, что желательным может являться математическое преобразование, так как концентрация нейромедиатора (5-HT или NE), используемая в анализе, находится значительно ниже его K_m для соответствующего транспортера.

Иллюстративные анализы для определения активности ингибирования обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина кристаллическим соединением по изобретению, в качестве иллюстрации, а не ограничения, включают анализы, где измеряют связывание SERT и NET, например, как описано в анализе 1. Кроме того, в анализе, таком как анализ, описанный в анализе 1, полезно знать уровень связывания и захвата DAT. Пригодные вторичные анализы включают анализы захвата нейротрансмиттера для измерения конкурентного ингибирования захвата серотонина и норадреналина в клетки, экспрессирующие соответствующий рекомбинантный транспортер человека или крысы (hSERT, hNET или hDAT), как описано в анализе 2, и анализы связывания радиоактивного лиганда и захвата нейромедиатора ex vivo, которые используют для определения занятости SERT, NET и DAT в ткани in vivo, как описано в анализе 3. Другие анализы, пригодные для оценки фармакологических свойств, включают анализы, перечисленные в анализе 4. Иллюстративные анализы in vivo включают тест с введением в лапу формалина, описанный в анализе 5, который представляет собой надежное средство прогноза клинической эффективности для лечения нейропатической боли, и модель лигатуры спинального нерва, описанную в анализе 6. Указанные выше анализы пригодны для определения терапевтической полезности кристаллического соединения по изобретению, например, активности снижения нейропатической боли. С применением различных анализов in vitro и in vivo, хорошо известных специалистам в данной области, можно продемонстрировать другие свойства и применения кристаллического соединения по изобретению.

Полагают, что кристаллическое соединение по изобретению пригодно для лечения и/или предотвращения медицинских состояний в которые вовлечена регуляция функционирования транспортеров моноаминов, в частности состояния, опосредованные ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина или отвечающие за него. Таким образом, полагают, что пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, лечение которых проводят ингибированием транспортера серотонина и/или нораэпинефрина, можно лечить введением терапевтически эффективного количества кристаллического соединения по изобретению. Такие медицинские состояния в качестве примера включает болевые нарушения, такие как нейропатическая боль, фибромиалгия и хроническая боль, депрессивные расстройства, такие как глубокая депрессия, аффективные расстройства, такие как тревожное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, когнитивные расстройства, такие как деменция, и недержание мочи при напряжении.

Количество активного средства, вводимого на дозу, или общее количество, вводимое в сутки, можно предопределять или его можно определять относительно индивидуального пациента, принимая в расчет многочисленные факторы, включающие характер и тяжесть состояния пациента, подлежащее лечению состояние, возраст, массу и общее состояние здоровья пациента, переносимость пациентом активного средства, способ введения, фармакологические факторы, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологические профили активного средства и любые вводимые вторичные средства и т.п. Лечение пациента, страдающего от заболевания или медицинского состояния (такого как нейропатическая боль), можно начинать с предопределенной дозы или дозы, определенной лечащим врачом, и продолжать в течение периода времени, необходимого для предотвращения, улучшения, подавления или облегчения симптомов заболевания или медицинского состояния. За пациентами, подвергаемыми такому лечению для определения эффективности терапии, как правило, наблюдают стандартными способами. Например, при лечении нейропатической боли измерение эффективности лечения может включать оценку качества жизни пациента, например, улучшения качества сна, выход на работу, способность к физической нагрузке и к хождению и т.д. Также для помощи в оценке уровня боли пациента можно использовать шкалы оценки боли, действующие на точечной основе. Индикаторы для других заболеваний и состояний, описываемых в настоящем документе, хорошо известны специалистам в данной области и легкодоступны лечащему врачу. Непрерывное наблюдение лечащим врачом гарантирует, что в любой момент времени будет вводиться оптимальное количество активного средства, а также облегчит определение длительности лечения. Особое значение представляет также введение вторичных средств, так как их выбор, дозировка и длительность лечения также может требовать регулирования. Таким образом, схему лечения и режим дозирования можно регулировать в течение курса лечения так, чтобы происходило введение наименьшего количества активного средства, которое демонстрирует желаемую эффективность, и, кроме того, чтобы продолжать введение только столько, сколько необходимо для успешного лечения заболевания или медицинского состояния.

Болевые нарушения

Показано, что SNRI оказывают положительное воздействие на боль, такую как болезненная диабетическая нейропатия (дулоксетин, Goldstein et al. (2005) Pain 116: 109-118; венлафаксин, Rowbotham et al. (2004) Pain 110: 697-706), фибромиалгия (дулоксетин, Russell et al. (2008) Pain 136(3): 432-444; милнаципран, Vitton et al. (2004) Human Psychopharmacology 19: S27-S35) и мигрень (венлафаксин, Ozyalcin et al. (2005) Headache 45(2): 144-152). Таким образом, один из вариантов осуществления изобретения относится к способу лечения болевого нарушения, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества кристаллического соединения по изобретению. Как правило, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которого достаточно для ослабления боли. Иллюстративные болевые нарушения в качестве иллюстрации включают острую боль, постоянную боль, хроническую боль, воспалительную боль и нейропатическую боль. Более конкретно они включают боль, ассоциированную с артритом; позвоночной болью, включающей хроническую боль в нижней части спины; раком, включающим связанную с опухолью боль (например, боль в костях, головную боль, лицевую боль или висцеральную боль) и боль, ассоциированную с лечением злокачественных опухолей (например, постхимиотерапевтический синдром, синдром хронической послеоперационной боли и послерадиационный синдром); синдромом запястного канала; фибромиалгией; головными болями, включая хронические головные боли напряжения; воспалением, ассоциированным с полимиалгией, ревматоидным артритом и остеоартритом; мигренью; нейропатической болью, включая комплексный регионарный болевой синдром; общей болью; послеоперационной болью; болью в плече; синдромами центральных болей, включая постинсультную боль и боль, ассоциированную с повреждением спинного мозга и рассеянным склерозом; фантомными болями в ампутированных конечностях; болью, ассоциированной с болезнью Паркинсона и висцеральной болью (например, синдром раздраженного кишечника), или вызываемую ими. Особый интерес представляет лечение нейропатической боли, которая включает диабетическую периферическую нейропатию (DPN), связанную с ВИЧ нейропатию, постгерпетическую невралгию (PHN) и индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию. Когда их применяют для лечения болевых нарушений, таких как нейропатическая боль, соединения по изобретению можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая противосудорожные средства, антидепрессанты, миорелаксанты, NSAID, агонисты опиоидов, антагонисты опиоидов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы натриевых каналов и симпатолитики. В настоящем документе описаны иллюстративные соединения в этих классах.

Депрессивные расстройства

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения депрессивного расстройства, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества кристаллического соединения по изобретению. Как правило, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которого достаточно для уменьшения депрессии и обеспечения чувства общего благополучия. Иллюстративные депрессивные расстройства в качестве иллюстрации, а не ограничения, включают депрессию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, биполярное расстройство, рак, жестокое обращение с детьми, бесплодие, болезнь Паркинсона, состояние после инфаркта миокарда и психоз; дистимию; синдром брюзгливости или раздражительности у старых людей; индуцированную депрессию; глубокую депрессию; детскую депрессию; постклимактерическую депрессию; послеродовую депрессию; рецидивирующую депрессию; одиночные эпизоды депрессии; и субсиндромальную симптоматическую депрессию. Особый интерес представляет лечение глубокой депрессии. При использовании для лечения депрессивных расстройств соединения по изобретению можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, включающими антидепрессанты и двойные ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина. В настоящем документе описаны иллюстративные соединения в этих классах.

Аффективные расстройства

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения аффективного расстройства, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества кристаллического соединения по изобретению. Иллюстративные аффективные расстройства в качестве иллюстрации, а не ограничения, включают тревожные расстройства, такие как общее тревожное расстройство; тревожное расстройство личности; расстройство пищевого поведения, такое как нервная анорексия, нейрогенная булимия и ожирение; обсессивно-компульсивное расстройство; паническое расстройство; расстройства личности, такие как тревожное расстройство личности и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD); синдром посттравматического стресса; фобии, такие как агорафобия, а также простые и другие специфические фобии и социофобия; предменструальный синдром; психотические расстройства, такие как шизофрения и мания; сезонное аффективное расстройство; сексуальная дисфункция, включая преждевременную эякуляцию, мужскую импотенцию и женскую сексуальную дисфункцию, такую как расстройство женского се