Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep

Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям двойного действия и комбинациям блокаторов рецептора ангиотензина и ингибиторов нейтральной эндопептидазы, прежде всего, к молекулам двойного действия, в которых блокатор рецептора ангиотензина и ингибитор нейтральной эндопептидазы связаны нековалентной связью, или к супрамолекулярным комплексам блокаторов рецептора ангиотензина и ингибиторов нейтральной эндопептидазы, изобретение также относится к сшитым пролекарствам, таким как смешанные соли или совместные кристаллы, а также к фармацевтическим комбинациям, содержащим указанное соединение двойного действия или комбинацию, изобретение относится к способам получения указанных соединений двойного действия и способам лечения субъекта, с использованием указанного соединения двойного действия или комбинации. Прежде всего, настоящее изобретение относится к соединению двойного действия или супрамолекулярному комплексу двух активных агентов, которые в составе одной молекулы характеризуются одинаковым или различным механизмом действия.

Предшествующий уровень техники

Ангиотензин II является гормоном, который вызывает сужение кровеносных сосудов, что в свою очередь может приводить к повышению кровяного давления и нагрузке на сердце. Известно, что ангиотензин II взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. В настоящее время идентифицированы два подтипа рецепторов ангиотензина II, подтипы AT1 и АТ2. На современном этапе большое внимание уделялось поиску соединений, связывающихся с рецептором AT1. В настоящее время известно, что блокаторы рецептора ангиотензина (ARB, антагонисты ангиотензина II) препятствуют взаимодействию ангиотензина II с его рецепторами, расположенными па поверхности кровеносных сосудов, и тем самым способствуют снижению кровяного давления. Так как указанные антагонисты ингибируют рецептор AT1, их можно использовать в качестве антигипертензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности и др. заболеваний.

Нейтральная эндопептидаза (ЕС 3.4.24.11, энкефалиназа, атриопептидаза, NEP) является цинксодержащей металлопротеазой, расщепляющей множество пептидных субстратов по N-концевым гидрофобным остаткам (см. статью Pharmacol Rev, т.45, стр.87 (1993)). Субстратами указанного фермента являются, без ограничения перечисленным, предсердный натрийуретический пептид (ANP, который также называют ANF), мозговой натрийуретический пептид (BNP), метионин- и лейцин-энкефалин, брадикинин, нейрокинин А, эндотелии-1 и вещество Р. ANP является высоко эффективным сосудорасширяющим и натрийуретическим агентом (см. статью J. Hypertens, т.19, стр.1923 (2001)). Вливание ANP нормальным субъектам приводит к воспроизводимому, значительному увеличенному натрийурезу и диурезу, включая увеличение фракционной экскреции натрия, степени мочеотделения и уровня гломерулярной фильтрации (см. статью J. Clin. Pharmacol, т.27, стр.927 (1987)). Однако ANP характеризуется коротким периодом полураспада в кровотоке, и установлено, что NEP в составе мембраны коркового вещества почек является основным ферментом, который расщепляет указанный пептид (см. статью Peptides, т.9, стр.173 (1988)). Таким образом, ингибиторы NEP (ингибиторы нейтральной эндопептидазы, NEPi) должны повышать уровень ANP в плазме крови, и следовательно, проявляют натрийуретическое и диуретическое действие.

В то время как соединения, такие как блокаторы рецептора ангиотензина и ингибиторы нейтральной эндопептидазы, можно использовать для контроля гипертензии, артериальная первичная гипертензия является полигенным заболеванием и не всегда поддается лечению в режиме монотерапии. В 2000 г в экономически развитых странах высокое кровяное давление зарегистрировано у более 333 млн взрослых, а в США у более 65 млн взрослых пациентов (у 1 из 3 взрослых пациентов) (см. Lancet, т.365, стр.217 (2005) и Hypertension, т.44, стр.398 (2004)). Продолжительные и неконтролируемые случаи сосудистой гипертензии, прежде всего, приводят к множеству патологических изменений в органах-мишенях, таких как сердце и почки. Продолжительная гипертенизия может также повысить риск развития инсульта. Следовательно, существует острая необходимость в оценке эффективности антигипертензивной терапии, обследовании дополнительных параметров сердечно-сосудистой системы, кроме снижения кровяного давления, с целью разработки способов более эффективной комбинированной терапии.

Природа сосудистой гипертензии является многофакторной. В некоторых случаях необходимо комбинировать лекарственных средства с различным механизмом действия. Однако, следует учитывать, что любая комбинация лекарственных средств с различным механизмом действия не всегда приводит к благоприятному эффекту. Следовательно, существует необходимость в разработке эффективных способов комбинированной терапии без отрицательных побочных действий.

Краткое описание сущности настоящего изобретения

В первом объекте настоящего изобретения предлагается соединение двойного действия, такое как супрамолекулярный комплекс, включающий:

(a) антагонист рецептора ангиотензина,

(b) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEPi), и необязательно

(c) фармацевтически приемлемый катион.

Настоящее изобретение также относится к соединению двойного действия, такому как супрамолекулярный комплекс, который получают по методике, включающей:

(1) растворение антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEPi) в пригодном растворителе;

(2) растворение основания Cat, где Cat означает катион, в пригодном растворителе;

(3) смешивание растворов, полученных на стадиях (1) и (2);

(4) осаждение и высушивание твердого вещества с получением соединения двойного действия;

или альтернативно соединение двойного действия получают при замене растворителя (растворителей), использованных на стадиях (1) и (2), по методике, включающей:

(4a) упаривание полученного раствора досуха;

(5a) повторное растворение твердого вещества в пригодном растворителе;

(6a) осаждение и высушивание твердого вещества с получением соединения двойного действия.

Настоящее изобретение также относится к сшитым пролекарствам, включающим:

(a) антагонист рецептора ангиотензина или его фармацевтически приемлемую соль; и

(b) NEPi или его фармацевтически приемлемую соль, где антагонист рецептора ангиотензина или его фармацевтически приемлемая соль и NEPi или его фармацевтически приемлемая соль сшиты через связующую группу.

Настоящее изобретение также относится к комбинации, включающей:

(a) фармацевтически приемлемую соль антагониста рецептора ангиотензина; и

(b) фармацевтически приемлемую соль ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEPi),

где фармацевтически приемлемая соль антагониста рецептора ангиотензина и NEPi относятся к одному типу солей, причем указанные соли выбраны из солей Na, K или NH₄.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, антагонист рецептора ангиотензина и NEPi содержит кислотные группы, позволяющие получить соединение двойного действия, такое как супрамолекулярный комплекс по настоящему изобретению.

Предпочтительный антагонист рецептора ангиотензина выбран из группы, включающей валсартан, лозартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, кандесартан, олмесартан, саприсартан, тазосартан, элисартан и их комбинации.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, NEPi выбран из группы, включающей SQ 28603, N-[N-[1S)-карбоксил-3-фенилпропил]-(S)-фенилаланил]-(S)-изосерин, N-[N-[((1S)-карбокси-2-фенил)этил]-(S)-фенилаланил]-β-аланин, N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]-метионин, (цис-4-[[[1-[2-карбокси-3-(2-метоксиэтокси)пропил]циклопентил]-карбонил]амино]циклогексанкарбоновую кислоту), тиорфан, ретро-тиорфан, фосфорамидон, SQ 29072, этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-пара-фенилфенилметил)-4-амино-2R-метилмасляной кислоты, (S)-цис-4-[1-[2-(5-инданилоксикарбонил)-3-(2-метоксиэтокси)пропил]-1-циклопентан-карбоксамидо]-1-циклогексанкарбоновую кислоту, 3-(1-[6-эндогидроксиметил-бицикло[2,2,1]гептан-2-эксо-карбамоил]циклопентил)-2-(2-метоксиэтил)пропионовую кислоту, метиловый эфир N-(1-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-(S)-пролиламино)-2(S)-трет-бутоксикарбонилпропил)-циклопентанкарбонил)-O-бензил-(S)-серина, 4-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]бензойную кислоту, 3-[1-(цис-4-карбоксикарбонил-цис-3-бутилциклогексилретро-1-карбамоил)циклопентил]-2S-(2-метоксиэтоксиметил)-пропионовую кислоту, N-((2S)-2-(4-бифенилметил)-4-карбокси-5-феноксивалерил)глицин, N-(1-(N-гидроксикарбамоилметил)-1-циклопентан-карбонил)-L-фенилаланин, (S)-(2-бифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)этиламино)метилфосфоновую кислоту, (S)-5-(N-(2-(фосфолометиламино)-3-(4-бифенил)пропионил)-2-аминоэтил)тетразол, β-аланин, 3-[1,1'-бифенил]-4-ил-N-[дифеноксифосфинил)метил]-L-аланил, N-(2-карбокси-4-тиенил)-3-меркапто-2-бензилпропанамид, 2-(2-меркаптометил-3-фенилпропионамидо)тиазол-4-илкарбоновую кислоту, (L)-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-карбонил)-2-фенилэтил)-L-фенилаланил)-β-аланин, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]карбонил]-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, N-[N-[(L)-1-карбокси-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, этиловый эфир N-[2-ацетилтиометил-3-(2)метилфенил)пропионил]метионина, N-[2-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин, N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропаноил]-(S)-изосерин, N-(S)-[3-меркапто-2-(2-метилфенил)пропионил]-(S)-2-метокси-(R)-аланин, N-[1-[[1(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, N-[1-[[1(S)-карбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)метионин, N-(3-фенил-2-(меркаптометил)пропионил)-(S)-4-(метилмеркапто)метионин, N-[2-ацетилтиометил-3-фенилпропионил]-3-аминобензойную кислоту, N-[2-меркаптометил-3-фенилпропионил]-3-аминобензойную кислоту, N-[1-(2-карбокси-4-фенилбутил)-циклопентанкарбонил]-(S)-изосерин, этиловый эфир N-[1-(ацетилтиометил)циклопентанкарбонил]-(S)метионина, 3(S)-[2-(ацетилтиометил)-3-фенилпропионил]амино-ε-капролактам, этиловый эфир N-(2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил)метионина и их комбинации. Предпочтительным соединением двойного действия или комбинацией, прежде всего, супрамолекулярным комплексом, является смешанная соль или совместный кристалл. Предпочтительным сшитым пролекарством также является смешанная соль или совместный кристалл.

Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая включает (a) соединение двойного действия или комбинацию, описанные выше, такие как комплекс, описанный выше; и (b) по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим сшитое пролекарство, которые включают (a) антагонист рецептора ангиотензина или его фармацевтически приемлемую соль; (b) NEPi или его фармацевтически приемлемую соль, где антагонист рецептора ангиотензина или его фармацевтически приемлемая соль и NEPi или его фармацевтически приемлемая соль сшиты через связующую группу; и (c) по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку.

В третьем объекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединения двойного действия, прежде всего, супрамолекулярного комплекса, который включает:

(a) антагонист рецептора ангиотензина;

(b) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEPi), и необязательно

(c) фармацевтически приемлемый катион, который выбран из группы, включающей Na, K и NH₄; и указанный способ заключается в том, что

(1) антагонист рецептора ангиотензина и ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEPi) растворяют в пригодном растворителе,

(2) основание Cat, где Cat означает катион, растворяют в пригодном растворителе,

(3) растворы, полученные на стадии (1) и (2), объединяют,

(4) твердое вещество осаждают и высушивают, при этом получают соединение двойного действия,

или альтернативно соединение двойного действия получают при замене растворителя (растворителей), использованных на стадиях (1) и (2), по методике, включающей:

(4a) упаривание полученного раствора досуха,

(5a) повторное растворение твердого вещества в пригодном растворителе,

(6a) осаждение и высушивание твердого вещества, при этом получают соединение двойного действия.

Настоящее изобретение также относится к способу получения сшитого пролекарства, содержащего

(a) антагонист рецептора ангиотензина или его фармацевтически приемлемую соль;

(b) NEPi или его фармацевтически приемлемую соль, где антагонист рецептора ангиотензина или его фармацевтически приемлемая соль и NEPi или его фармацевтически приемлемая соль сшиты через связующую группу;

включающий добавление сшивающего агента и растворителя в смесь антагониста рецептора ангиотензина и NEPi; и

(d) выделения сшитого пролекарства.

В четвертом объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения или профилактики заболевания или состояния, такого как гипертензия, сердечная недостаточность (острая и хроническая), застойная сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка и гипертрофическая кардиомиопатия, диабетическая кардиомиопатия, суправентрикулярная и желудочковая аритмия, мерцательная аритмия, трепетание предсердий, неудачное ремодулирование сосудов, инфаркт миокарда и осложнения после него, атеросклероз, стенокардия (нестабильная или стабильная), почечная недостаточность (диабетическая и не диабетическая), сердечная недостаточность, грудная жаба, диабет, вторичный альдостеронизм, первичная и вторичная легочная гипертензия, состояния, связанные с почечной недостаточностью, такие как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродермия, гломерулосклероз, протепнурия при первичном заболевании почек, а также реноваскулярная гипертензия, диабетическая ретинопатия, другие сосудистые нарушения, такое как мигрень, заболевание периферических сосудов, болезнь Рейно, люминальная гиперплазия, нарушение познавательной способности (например, болезнь Альцгеймера), глаукома и инсульт, и указанный способ заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в данном лечении, вводят соединение двойного действия или комбинацию, прежде всего супрамолекулярный комплекс, указанные выше, или сшитое пролекарство, указанное выше, предпочтительно в виде комплекса.

На фиг.1 представлена элементарная ячейка супрамолекулярного комплекса полупентагидрата тринатриевой соли [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)масляной кислоты], содержащая две асимметрических ячейки, где серым цветом обозначен атом углерода, синим цветом обозначен атом азота, красным цветом обозначен атом кислорода, фиолетовым цветом обозначен атом натрия.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению двойного действия или комбинации, прежде всего к супрамолекулярному комплексу или сшитому пролекарству, или прежде всего к супрамолекулярному комплексу двух активных агентов, характеризующихся различным механизмом действия, а именно к комплексу антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора нейтральной эндопептидазы, которые образуют уникальный молекулярный комплекс, пригодный для лечения пациентов, страдающих различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или заболеваниями почек.

В одном варианте осуществления изобретения предлагается физическая комбинация, которая включает:

(a) фармацевтически приемлемую соль антагониста рецептора ангиотензина; и

(b) фармацевтически приемлемую соль ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEPi),

где фармацевтически приемлемая соль антагониста рецептора ангиотензина и NEPi относятся к одному типу солей, причем указанные соли выбраны из солей Na, K или NH₄.

Более подробно, в предпочтительном варианте при комбинировании двух активных агентов образуется одно соединение двойного действия, прежде всего супрамолекулярный комплекс, причем образующиеся новая молекула или супрамолекулярный комплекс характеризуются свойствами, значительно отличающимися от свойств физической комбинации, описанной выше.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению двойного действия, прежде всего супрамолекулярному комплексу, который включает:

(a) антагонист рецептора ангиотензина;

(b) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEPi); и

(c) фармацевтически приемлемый катион, который предпочтительно выбран из группы, включающей Na, K и NH₄.

Настоящее изобретение также относится к соединению двойного действия, прежде всего супрамолекулярному комплексу, который получают по методике, включающей:

(1) растворение антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEPi) в пригодном растворителе;

(2) растворение основания Cat, такого как (Cat)OH, (Cat)₂CO₃, (Cat)HCO₃ в пригодном растворителе, где Cat означает катион, который предпочтительно выбирают из группы, включающей Na, K и NH₄;

(3) объединение растворов, полученных на стадии (1) и (2);

(4) осаждение и высушивание твердого вещества с получением соединения двойного действия,

или альтернативно соединение двойного действия получают при замене растворителя (растворителей), использованных на стадиях (1) и (2), по методике, включающей:

(4a) упариванне полученного раствора досуха;

(5a) повторное растворение твердого вещества в пригодном растворителе;

(6a) осаждение и высушивание твердого вещества с получением соединения двойного действия.

Настоящее изобретение также относится к сшитым пролекарствам, которые включают:

(a) антагонист рецептора ангиотензина или его фармацевтически приемлемую соль; и

(b) NEPi или его фармацевтически приемлемую соль;

где антагонист рецептора ангиотензина или его фармацевтически приемлемая соль и NEPi или его фармацевтически приемлемая соль сшиты через связующую группу.

Каждый из двух компонентов присоединен к связующей группе, при этом получают сшитое пролекарство. Предпочтительным является сшитое пролекарство, которое характеризуется высокой степенью чистоты, термин, "высокая степень чистоты", использованный в данном контексте, означает что чистота соединения составляет по крайней мере 90%, более предпочтительно по крайней мере 95%, и наиболее предпочтительно по крайней мере 98%.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, сшитое пролекарство получают в виде супрамолекулярного комплекса, в котором два компонента присоединены к связующей группе.

Термин "соединение двойного действия", использованный в данном контексте, означает что два соединения в составе одного соединения характеризуются двумя различными механизмами действия, одно из которых блокирует рецептор агниотензина (фрагмент молекулы ARB), а другое ингибирует нейтральную эндопептидазу (фрагмент молекулы NEPi).

Термин "соединение", использованный в данном контексте, означает химическое соединение, включающее два фармацевтически активных агента, связанных ковалентной связью (фрагмент молекулы ARB и молекулы NEPi) и нековалентной связью между двумя фармацевтически активными агентами (фрагмент молекулы ARB и фрагмент молекулы NEPi). Обычно между двумя фармацевтически активными агентами (молекулярные фрагменты ARB и NEPi) образуются водородные связи. При взаимодействии молекулярных фрагментов ARB и NEPi с катионом могут образовываться ионные связи с одним или обоими фармацевтически активными агентами. В соединении образуются также другие типы связей, такие как вандерваальсовы связи. В качестве примера соединение двойного действия по настоящему изобретению можно представить в виде формулы

(ARB)-(L)_m-(NEPi),

где L означает связующую группу, такую как катион или нековалентную связь, a m равно целому числу от 1 или более. Другими словами, между молекулами ARB и NEPi могут образовываться нековалентные связи, такие как водородные связи. В другом варианте или дополнительно, указанные молекулы можно присоединять через связующую группу, такую как катион.

В другом варианте изобретения предлагается соединение двойного действия в форме сшитого пролекарства, где два фармацевтически активных агента. ARB и NEPi, сшиты через связующую группу, такую как катион, с получением пролекарства указанных агентов, из которого после перорального введения и абсорбции высвобождаются указанные агенты.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединением двойного действия является комплекс, прежде всего супрамолекулярный комплекс.

Термин "супрамолекулярный комплекс", использованный в данном контексте, означает взаимодействие двух фармацевтически активных агентов, катионов и любого другого компонента, такого как растворитель, прежде всего воды, в результате которого образуются нековалентные межмолекулярные связи. В результате указанного взаимодействия происходит ассоциация указанных компонентов и образуется супрамолекулярный комплекс, отличающийся по свойствам от их физической смеси.

Супрамолекулярные комплексы формируются с образованием любых нековалентных межмолекулярных связей, известных в данной области техники, таких как водородная связь, вандерваальсовы и π-π взаимодействия, могут также образовываться ионные связи. Предпочтительно, комплекс образуется за счет ионной связи, и дополнительно за счет образования водородных связей. Предпочтительно супрамолекулярный комплекс существует в твердом состоянии, но также и в жидкой среде. В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагается комплекс в кристаллической форме, предпочтительно в виде смешанного кристалла или совместного кристалла.

Обычно соединение двойного действия, прежде всего супрамолекулярный комплекс, характеризуется свойствами, такими как t_пл., ИК-спектр и т.п., которые отличаются от свойств их физической смеси.

Предпочтительно, в соединении двойного действия, прежде всего в супрамолекулярном комплексе, между двумя фармацевтически активными агентами и любым растворителем (если присутствует), предпочтительно водой, образуется сеть нековалентных связей, прежде всего водородных связей. Кроме того, предпочтительно в соединении двойного действия, прежде всего в супрамолекулярном комплексе, между двумя фармацевтически активными агентами, катионом и любым растворителем (если присутствует), предпочтительно водой, образуется сеть нековалентных связей, прежде всего, ионных и водородных связей. Катион предпочтительно образует координационные связи с несколькими лигандами, содержащими кислород, и тем самым связывает указанные кислород-содержащие лиганды. Кислород-содержащими лигандами являются карбонильные и карбоксильные группы в составе двух фармацевтически активных агентов, а также предпочтительно любой растворитель (если используют), предпочтительно вода.

Соединение двойного действия содержит молекулярный фрагмент антагониста рецептора ангиотензина, то есть при получении соединения двойного действия используют молекулярный фрагмент антагониста рецептора ангиотензина. Антагонист рецептора ангиотензина является частью соединения и присоединен к ингибитору NEP напрямую или косвенно за счет нековалентных связей. Для простоты изложения термин "антагонист рецептора ангиотензина" в данном контексте используют для описания указанного фрагмента соединения. Пригодные антагонисты рецептора ангиотензина (ARB) по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, валсартан, лозартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, кандесартан, олмесартан, саприсартан, тазосартан, элисартан, соединение Е-1477 формулы

соединение SC-52458 формулы

соединение ZD-8731 формулы

Пригодные антагонисты рецептора ангиотензина II также включают, без ограничения перечисленным, ацетат саралазина, кандесартан цилексетил, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR-B/081, валсартан, А-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, кандесартан, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, калиевую соль лозартана, Е-4177, HMD-73495, эпросартан, HN-65021, ирбесартан, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, тазосартан, телмисартан, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, изотеолин, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, саприсартан, саралазин, сармезин, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, золасартан и PD-123319.

В объем указанного объекта настоящего изобретения также включены комбинации, содержащие ARB, указанные выше.

Для получения комбинации или комплекса по настоящему изобретению можно использовать коммерческие препараты ARB или их получают по известным методикам. Согласно настоящему изобретению ARB можно использовать в свободной форме, а также в форме любой пригодной соли или эфира.

Предпочтительными солями являются кислотно-аддитивные соли. Соединения, содержащие, по крайней мере, одну кислотную группу (например, COOH или 5-тетразолил) могут образовывать (основно-аддитивные) соли. Пригодные основно-аддитивные соли включают, например, соли металлов, такие как соли щелочных или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, кальция или магния или соли аммония или органических аминов, таких как морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- или три(низш.)алкиламин, например, этил-, трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметилпропиламин, или моно-, ди- или тригидрокси(низш.)алкиламин, например, моно-, ди- или триэтаноламин. Могут также образовываться внутренние соли. Фармацевтически непригодные соли, которые можно использовать, например на стадии выделения или очистки соединений I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей, также включены в объем настоящего изобретения. Наиболее предпочтительными солями являются, например соли, которые выбирают из группы, включающей мононатриевую соль в аморфной форме, динатриевую соль валсартана в аморфной или кристаллической форме, прежде всего в виде их гидратов.

Используют калиевую соль валсартана в аморфной форме, дикалиевую соль валсартана в аморфной или кристаллической форме, прежде всего в виде их гидратов.

Используют калиевую соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме гидрата, прежде всего тетрагидрата, магниевую соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме гидрата, прежде всего гексагидрата, смешанную кальций/магниевую соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме гидрата, бис-диэтиламмонийную соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме гидрата, бис-дипропиламмонийную соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме гидрата, бис-дибутиламмонийную соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме гидрата, прежде всего полугидрата, соль моно-l-аргинина и валсартана в аморфной форме, соль бис-L-аргинина и валсартана в аморфной форме, соль моно-L-лизина и валсартана в аморфной форме, соль бис-L-лизина и валсартана в аморфной форме.

Для получения соединения двойного действия, прежде всего комплекса по настоящему изобретению, предпочтительно используют ARB в свободной форме.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве блокатора рецептора ангиотензина, который используют в комбинации или в составе комплекса по настоящему изобретению, используют валсартан, молекулярная структура которого приведена ниже

Валсартан можно использовать в виде рацемической смеси или в виде одного из двух изомеров, структура которых приводится ниже

Согласно настоящему изобретению можно использовать коммерческие препараты валсартана, ((S)-N-валерил-N-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин) или препараты, полученные по известным методикам. Например, способ получения валсартана описан в патентах US 5399578 и EP 0443983, которые включены в настоящее изобретение в полном объеме в качестве ссылки. Согласно настоящему изобретению, валсартан можно использовать в форме свободной кислоты, а также в форме любой пригодной соли. Кроме того, для получения сшитых пролекарств, а также солей и производных тетразола, можно использовать сложные эфиры или другие карбоксилсодержащие производные. Ссылки на ARB включают ссылки на их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительным ARB является двухосновная кислота. Таким образом, в зависимости от pH раствора блокатор рецептора ангиотензина имеет заряд 0, 1 или 2.

В комбинации по настоящему изобретению используют ARB в форме фармацевтически приемлемой соли, которую выбирают из группы, включающей соли Na, K или NH₄, предпочтительной является натриевая соль. Указанные соли включают и одно- и двузамещенную соль указанных катионов, предпочтительной является двузамещенная соль, прежде всего в случае использования валсартана, т.е. в образовании соли участвует фрагмент содержащий карбоновую кислоту, и фрагмент содержащий тетразол.

При получении соединения двойного действия, прежде всего супрамолекулярного комплекса по настоящему изобретению, обычно используют ARB в свободной форме, а источником катиона, входящего в состав комплекса, является основание, например, (Cat)OH.

Соединение двойного действия включает молекулярный фрагмент ингибитора нейтральной эндопептидазы, то есть при получении соединения двойного действия используют молекулярный фрагмент ингибитора нейтральной эндопептидазы. Ингибитор нейтральной эндопептидазы является частью соединения и присоединен к ARB напрямую или косвенно за счет нековалентных связей. Для простоты изложения термин "ингибитор нейтральной эндопептидазы" в данном контексте используют для описания указанного фрагмента соединения. Пригодные ингибиторы нейтральной эндопептидазы по настоящему изобретению включают соединения формулы (1)

,

где R₂ означает алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, трифторметил, фенил, замещенный фенил, -(СН₂)_1-4-фенил, или замещенный -(СН₂)_1-4-фенил,

R₃ означает водород, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, фенил, замещенный фенил, -(СН₂)_1-4-фенил или замещенный -(СН₂)_1-4-фенил,

R₁ означает гидрокси, алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, или NH₂,

n равно целому числу 1-15,

и термин "замещенный фенил" включает заместитель, который выбирают из группы, включающей (низш.)алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, (низш.)алкокси, содержащий 1-4 атомов углерода, (низш.)алкилтио, содержащий 1-4 атомов углерода, гидрокси, Cl, Br или F.

Предпочтительные ингибиторы нейтральной эндопептидазы формулы (1) включают соединения, где R₂ означает бензил, R₃ означает водород, n равно целому числу 1-9, и R₁ означает гидрокси.

Другим предпочтительным ингибитором нейтральной эндопептидазы является (3S,2'R)-3-{1-[2'-(этоксикарбонил)-4'-фенилбутил]циклопентан-1-карбониламино}-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными ингибиторами нейтральной эндопептидазы по настоящему изобретению являются, без ограничения перечисленным, SQ 28603, N-[N-[1(S)-карбоксцл-3-фенилпропил]-(S)-фенилаланил]-(S)-изосерин, N-[N-[((1S)-карбокси-2-фенил)этил]-(S)-фенилаланил]-β-аланин, N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин, (цис-4-[[[1-[2-карбокси-3-(2-метоксиэтокси)пропил]циклопентил]карбонил]амино]-циклогексанкарбоновая кислота), тиорфан, ретротиорфан, фосфорамидон, SQ 29072, этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-5-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилвалериановой кислоты, N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-пара-фенилфенилметил)-4-амино-2R-метилмасляная кислота, (S)-цис-4-[1-[2-(5-инданилоксикарбонил)-3-(2-метоксиэтокси)пропил]-1-циклопентан-карбоксамидо]-1-циклогексанкарбоновая кислота, 3-(1-[6-эндогидроксиметилбицикло[2,2,1]гептан-2-эксокарбамоил]циклопентил)-2-(2-метоксцэтил)пропионовая кислота, метиловый эфир N-(1-(3-(N-трет-бутоксикарбонил-(S)-пролиламино)-2(S)-трет-бутоксикарбонилпропил)-циклопентанкарбонил)-O-бензил-(S)-серина, 4-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]бензойная кислота, 3-[1-(цис-4-карбоксикарбонил-цис-3-бутилциклогексилретро-1-карбамоил)циклопентил]-2S-(2-метоксиэтоксиметил)-пропионовая кислота, N-((2S)-2-(4-бифенилметил)-4-карбокси-5-феноксивалерил)глицин, N-(1-(N-гидроксикарбамоилметил)-1-циклопентанкарбонил)-L-фенилаланин, (S)-(2-бифенил-4-ил)-1-(1Н-тетразол-5-ил)этиламино)метилфосфоновая кислота, (S)-5-(N-(2-(фосфонометиламино)-3-(4-бифенил)пропионил)-2-аминоэтил)тетразол, β-аланин, 3-[1,1'-бифенил]-4-ил-N-[дифеноксифосфинил)метил]-L-аланил, N-(2-карбокси-4-тиенил)-3-меркапто-2-бензилпропанамид, 2-(2-меркаптометил-3-фенилпропионамидо)тиазол-4-илкарбоновая кислота, (L)-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)карбонил)-2-фенилэтил)-L-фенилаланил)-β-аланин, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]карбонил]-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, N-[N-[(L)-1-карбокси-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, этиловый эфир N-[2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил]-метионина, N-[2-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин, N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропаноил]-(S)-изосерин, N-(S)-[3-меркапто-2-(2-метилфенил)пропионил]-(S)-2-метокси-(R)-аланин, N-[1-[[1(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, N-[1-[[1(S)-карбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-метионин, N-(3-фенил-2-(меркаптометил)пропионил)-(S)-4-(метилмеркапто)метионин, N-[2-ацетилтиометила-3-фенилпропионил]-3-аминобензойная кислота, N-[2-меркаптометил-3-фенилпропионил]3-аминобензойная кислота, N-[1-(2-карбокси-4-фенилбутил)-циклопентанкарбонил]-(S)-изосерин, этиловый эфир N-[1-ацетилтиометил)циклопентанкарбонил]-(S)-метионина, 3(S)-[2-(ацетилтиометил)-3-фенилпропионил]амино-ε-капролактам, этиловый эфир N-(2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил)метионина и их комбинации.

Можно использовать ингибиторы нейтральной эндопептидазы в виде коммерческих препаратов или препаратов, полученных по известным методикам, таким как, описанные в патентах US 4722810, US 5223516, US 4610816, US 4929641, в южноафриканском патенте 84/0670, патентах UK 69578, US 5217996, EP 00342850, GB 02218983, в заявке WO 92/14706, патентах EP 00343911, JP 06234754, EP 00361365, в заявке WO 90/09374, в патенте JP 07157459, заявке WO 94/15908, в патентах US 5273990, US 5294632, US 5250522, EP 00636621, в заявке WO 93/09101, в патенте EP 00590442, в заявке WO93/10773, в патенте US 5217996, каждый из которых включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Согласно настоящему изобретению ингибиторы нейтральной эндопептидазы можно использовать в свободной форме, а также в форме любой пригодной соли. Ссылки на ингибиторы нейтральной эндопептидазы включают ссылки на их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, для получения сшитых пролекарств, а также солей и любых других производных, содержащих кислотные группы, можно использовать сложные эфиры или другие карбоксилсодержащие производные. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве NEPi используют этиловый эфир 5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилвалериановой кислоты формулы (II) или ее гидролизованную форму - 5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропионнламино)-2-метилвалериановую кислоту.

.

Соединение формулы (II) существует в виде (2R,4S), (2R,4S), (2R,4S) или (2R,4S) изомера. Предпочтительным является этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилвалериановой кислоты, структурная формула которого представлена ниже:

Соединение формулы (II) является специфическим ингибитором NEP и описано в патенте US 5217996. Указанное соединение можно использовать в виде коммерческого препарата или препарата, полученного по известным методикам. Согласно настоящему изобретению соединение формулы (II) можн