Гидроксилированные пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов протеинкиназы (акт)

Гидроксилированные пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов протеинкиназы (акт)

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам сериновых/треониновых протеинкиназ (например, киназ AKT и родственных им), к фармацевтическим композициям, содержащим указанные ингибиторы, и способам получения указанных ингибиторов. Данные ингибиторы пригодны, например, для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих.

Уровень техники

Протеинкиназы (РК) представляют собой ферменты, катализирующие фосфорилирование гидроксильных групп белковых остатков тирозина, серина и треонина путем переноса концевого (гамма) фосфата от АТФ. Через пути передачи сигнала, указанные ферменты регулируют рост, дифференцировку и пролиферацию клеток, т.е. по существу все аспекты жизни клетки, так или иначе зависящие от активности протеинкиназ (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Boot I and II, Academic Press, San Diego, CA). Кроме того, установили связь между аномальной активностью ПК и множеством нарушений, от заболеваний, относительно не угрожающих жизни, таких как псориаз, до крайне вирулентных заболеваний, таких как глиобластома (рак головного мозга). Протеинкиназы являются важным классом мишеней терапевтической модуляции (Cohen, Р. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).

Существенно, что атипичное фосфорилирование и/или экспрессия белков часто оказываются одной из причин аномального деления клетки, метастазирования и выживаемости клетки при раке. Нарушенную регуляцию и/или экспрессию различных киназ, включая AKT, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 и GSK3, а также множества других, напрямую связывают с раковыми заболеваниями.

Протеинкиназы включают два класса: протеинтирозинкиназы (РТК) и серинтреонинкиназы (STK). Ферменты Протеинкиназы B/Akt представляют собой группу серин/треонинкиназ, экспрессия которых повышена в различных видах злокачественных опухолей у человека. Одной из наиболее охарактеризованных мишеней липидных продуктов PI3K является серин/треонинкиназа Akt массой 57 КД, расположенная после PI3K на пути передачи сигнала (Hemmings, B.A. (1997) Science 275: 628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8: 179-183). Akt является гомологом протоонкогена v-akt быстро трансформирующегося ретровируса AKT8 человека. Из-за высокой гомологии последовательностей с протеинкиназами А и С Akt также называют протеинкиназой В (РКВ), а также родственной А и С (RAC). Известны три изоформы Akt, обозначаемые Akt1, Akt2 and Akt3, имеющие общую гомологию 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84: 5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2: 939-971; WO 2005/113762). Изоформы Akt имеют общую структуру доменов, которая состоит из домена гомологии Pleckstrin на N-конце, каталитического домена киназы, и короткого регуляторного участка на С-конце. Кроме того, для Akt2 и Akt3 существуют варианты сплайсирования. После внедрения в клеточную мембрану под действием PtdInd(3,4,5)P₃, Akt фосфорилируется (активируется) PDK1 на Т308, Т309 и Т305 в случае изоформ Akt1 (РКВα), Akt2 (РКВβ) и Akt3 (РКВγ) соответственно, и на S473, S474 и S472 для изоформ Akt1, Akt2 and Akt3 соответственно. Указанное фосфорилирование осуществляется неизвестной на данный момент киназой (предварительно обозначенной PDK2), хотя предполагают, что в указанном процессе могут играть роль PDK1 (Balendran, А., (1999) Curr. Biol. 9: 393), автофосфорилирование (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275: 8271) и интегрин-ассоциированная киназа (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 11211). Активация Akt требует ее фосфорилирования по остатку Ser 473 гидрофобного мотива С-конца (Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274: 9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201: 475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7: 261-269). Несмотря на то, что монофосфорилирование Akt активирует киназу, для максимальной активизации киназы требуется бис-фосфорилирование.

Считают, что Akt действует на раковые клетки, подавляя апоптоз и усиливая как ангиогенез, так и деление (Toker et al. (2006) Cancer Res. 66(S): 3963-3966). Экспрессия Akt повышена при множестве раковых заболеваний у человека, включая, без ограничения, рак кишечника (Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7: 2475), рак яичника (Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 9267), рак мозга (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8: 1195), рак легких (Brognard et al (2001) Cancer Res. 61: 3986), рак поджелудочной железы (Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64: 280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 3636-3641), рак предстательной железы (Graft et al (2000) J. Biol. Chem. 275: 24500), и рак желудка (Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 5034-5037).

Мишень РI3K/Akt/млекопитающих рапамицинового (mTOR) пути исследовали в качестве средства терапии с использованием низкомолекулярных ингибиторов (Georgakis, G. and Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140; Granville et al (2006) Clin. Cancer Res. 12(3): 679-689). Ингибирование сигналов PI3K/Akt вызывает апоптоз и подавляет рост опухолевых клеток, имеющих повышенный уровень Akt (Kim et al (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12): 1250-1258; Luo et al (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6): 977-986).

Разработка ингибиторов киназ, нацеленных на пути с нарушенной регуляцией, и в итоге приводящих к заболеванию, представляет огромный этический и коммерческий интерес для медицинского и фармацевтического сообщества. Соединение, ингибирующее (1) пополнение (привлечение) Akt в клеточной мембране, (2) активацию под действием PDK1 или PDK2, (3) фосфорилирование субстрата, или (4) одну из расположенных ниже мишеней Akt, может стать важным противораковым агентом, который можно применять либо в качестве отдельного средства лечения, либо в комбинации с другими допустимыми процедурами.

Заявка на патент США 2005/0130954 описывает, среди прочего, ряд соединений, действующих как ингибиторы AKT. Указанные соединения отмечены как пригодные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.

Раскрытие изобретения

Согласно настоящему изобретению предложено новое соединение, ингибирующее протеинкиназы AKT. Соединение согласно настоящему изобретению можно применять в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний и патологических состояний, которые можно лечить путем ингибирования протеинкиназ AKT.

В частности, настоящее изобретение включает соединения общей формулы I:

и их фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R² и R³ как определено в настоящей заявке.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, или его энантиомер, сольват, метаболит или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний или патологических состояний у млекопитающих, опосредованных протеинкиназами AKT, включающий введение указанному млекопитающему одного или более соединений формулы I, или его энантиомера, сольвата, метаболита, или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, в количестве, эффективном для лечения или предотвращения указанного нарушения. Патологические состояния, опосредуемые протеинкиназами AKT, которые можно лечить способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничены перечисленными: воспалительные, гиперпролиферативные, сердечнососудистые, нейродегенеративные, гинекологические и дерматологические заболевания и нарушения.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способы ингибирования активности протеинкиназ AKT у млекопитающих, включающие введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его энантиомера, сольвата, метаболита, или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства в количестве, эффективном для ингибирования выработки протеинкиназы AKT.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способы ингибирования активности протеинкиназ AKT, включающие приведение указанной киназы в контакт с соединением формулы I.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть полезно в комбинации с другими известными терапевтическими агентами. Следовательно, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его энантиомер, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в сочетании со вторым терапевтическим агентом.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы I, и его фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве средства для лечения патологических состояний, опосредуемых протеинкиназами AKT.

Дополнительным аспектом изобретения является применение соединения формулы I или его энантиомера, сольвата, метаболита, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, для терапии. Согласно одному варианту реализации, терапевтическое лечение включает лечение патологического состояния, опосредуемого протеинкиназами AKT.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает наборы для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого протеинкиназами AKT, включающие соединение формулы I или его энантиомер, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, контейнер, а также, возможно, вкладыш или ярлык с описанием способа лечения. Наборы могут дополнительно включать второе соединение или состав, включающий второй лекарственный агент, пригодный для лечения указанного заболевания или нарушения.

Дополнительно, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I в лечении гиперпролиферативного заболевания. В другом аспекте настоящего изобретения гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

Настоящее изобретение дополнительно включает способы приготовления, способы разделения, и способы очистки соединений согласно настоящему изобретению.

Дополнительные преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут раскрыты в нижеследующем описании, и частично будут очевидны для специалиста при ознакомлении с нижеследующим описанием, либо станут понятны при осуществлении изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы и оценены при помощи средств, комбинаций, композиций и способов, конкретно указанных в прилагающейся формуле изобретения.

Осуществление изобретения

Ниже следует подробное описание конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопутствующих формулах и структурах. Несмотря на то, что ниже изобретение описано подробно и приведены варианты его осуществления, следует понимать, что изобретение не ограничивается указанными вариантами осуществления. Напротив, изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определяемый формулой. Для специалиста будут очевидны многочисленные методы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь, которые могут быть применены при реализации настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае если один или несколько включенных в описание источников и сходных материалов отличается или противоречит настоящему описанию, включая, но не ограничиваясь определением терминов, использованием терминов, описанными техническими приемами и т.п., приоритетное значение имеет данное описание.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем описании термины в единственном числе обозначают "один или более".

В настоящем описании термины "соединение согласно изобретению" "соединение согласно настоящему изобретению" и "соединение формулы I" включают соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли.

Фраза "эффективное количество" обозначает количество соединения, которое, при введении млекопитающему, нуждающемуся в соответствующем лечении, достаточно для (i) лечения или предотвращения определенного заболевания, патологического состояния или нарушения, опосредуемого активностью одной или нескольких протеинкиназ AKT, тирозинкиназ, дополнительных серин/треонинкиназ, и/или киназ двойной специфичности, (ii) ослабления, снижения выраженности или устранения одного или нескольких симптомов определенного заболевания, патологического состояния или нарушения, или (iii) предотвращения или замедления проявления одного или нескольких симптомов определенного заболевания, патологического состояния или нарушения, описанного здесь. В случае ракового заболевания, эффективное количество лекарственного средства может снижать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять, и предпочтительно останавливать) проникновение раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять, и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; подавлять, в некоторой степени, рост опухоли; и/или в некоторой степени снижать выраженность одного или нескольких симптомов, связанных с раковым заболеванием. Лекарственное средство может в некоторой степени предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, т.е. оно может обладать цитостатическими и/или цитотоксическими свойствами. При лечении рака эффективность может быть измерена, например, на основе оценки прогрессирования заболевания во времени (ТТР) и/или определения степени ответа (RR).

Предполагается, что "лечение" обозначает, по меньшей мере, облегчение состояния при заболевании у млекопитающего, такого как человек, которое зависит, по меньшей мере частично, от активности одной или нескольких протеинкиназ AKT, тирозинкиназ, дополнительных серинтреонинкиназ, и/или киназ двойной специфичности. Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, целью которых является предотвращение или замедление (снижение) нежелательного физиологического изменения или нарушения. В рамках настоящего изобретения, полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены перечисленными: снятие симптомов, снижение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшений) состояния больного, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное снижение выраженности болезненного состояния, и ремиссию (частичную или полную), определяемые или неопределяемые. "Лечение" также может обозначать продление продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни при отсутствии лечения. Нуждающиеся в лечении включают как уже имеющих патологическое состояние или расстройство, и тех, кто предрасположен к заболеванию, но у кого оно еще не диагностировано; модулирование и/или подавление патологического состояния. Термины "лечить" и "лечение" включают как превентивное, например, профилактическое, так и паллиативное лечение.

Термин "млекопитающее" в настоящем описании относится к теплокровному животному, имеющему, или находящемуся в группе риска возникновения описанного здесь заболевания, и включает, но не ограничен перечисленными: морских свинок, собаки, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая человека.

"Химиотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения рака вне зависимости от механизма действия. Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые в "направленной терапии" и обычной химиотерапии.

Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), ботрезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фульвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозоль (FEMARA®, Novartis), иматиниба месилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-флюороурацил), лейковорин, рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs), иринотекан (CAMPTOSAR®, Pfizer) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклоспорамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбокон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленемеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатицинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности крисптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин;спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорофосфамид, эстрамустин, ифостамид, мехлоретамин, мехлоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, иприт урацила; производные нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как антибиотики энедина (например, калихемицин, особенно калихемицин гамма и калихемицин омега (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); динемицин, включая динемицин А; бифосфонаты, такие как хлодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарциностатин и родственные хромофоры из хромопротеинов антибиотиков из ряда энедина), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, детоубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, АДРИАМИЦИН® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины такие как митомицин С, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пиромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметриксат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; противонадпочечниковые средства, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как флориновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен, эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптина ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцин; митагуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® комплекс полисахаридов (JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманиум; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецины (особенно токсин Т-2, верракурин А; роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например TAXOL® (паклитаксель; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXENE™ (без кремофора); сформированные на альбумине образования наночастиц паклитакселя (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), и TAXOTERE® (доксетаксель; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорельбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных соединений.

Также в определение "химиотерапевтический агент" включены: (i) антигормональные агенты, регулирующие или ингибирующие действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и избирательные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (в т.ч. NOLVADEX®; цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и FARESTON® (цитрат торемифина); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (ацетат мегестрола), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместаин, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis), и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин; а также троксацитабин (аналог 1-3-диоксолан нуклеозид цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, ингибирующие экспрессию генов в сигнальных путях, связанных с аномальным делением клетки, такие как, например, РКС-альфа, Ralf and H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEVVECTIN® и VAXID®; PROLEVKLIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных соединений.

Также в определение "химиотерапевтические агенты" включены терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG®, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тоситумомаб (Bexxar, Corixia), и конъюгат антитела с лекарственным средством, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела, имеющие терапевтический потенциал в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с ингибиторами PI3K согласно настоящему изобретению, включают: алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пеголь, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадокизумаб, тализумаб, тефибазумаб, токилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.

ИНГИБИТОРЫ AKT

Предложенные соединения формулы I применимы при ингибировании протеинкиназ AKT. Такие соединения можно применять в качестве терапевтического агента в лечении заболеваний, которые, можно лечить путем ингибирования сигнального пути протеинкиназы AKT, а также путей рецепторных тирозинкиназы и серин/треонинкиназы.

В частности, обнаружено, что соединения формулы I, содержащие 7-гидроксигруппу на циклопента[d]пиримидине, обладают, по меньшей мере, в 50 раз большей селективностью в отношении AKT по сравнению с протеинкиназой А (РКА). Например, по меньшей мере, в 100 раз, и в качестве еще одного примера, по меньшей мере, в 150 раз более селективны в отношении AKT по сравнению с РКА. Селективность превышающая селективность к РКА предпочтительна, поскольку РКА участвует во многих клеточных процессах, важных для нормального функционирования и физиологии многих типов клеток. Кроме того, предполагают, что ингибирование РКА не способствует антипролиферативным и проапоптотическим эффектам ингибирования AKT. Таким образом, ингибирование РКА может приводить к нежелательным явлениям, не ассоциированным с ингибированием AKT, без осуществления полезного модифицирования заболевания, характерного для ингибирования AKT.

Соединения формулы I, можно также применять в качестве ингибиторов тирозинкиназ, а также серин- и треонинкиназ, в дополнение к ингибированию AKT.

В целом, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I:

и их фармацевтически приемлемым солям, причем:

R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, содержащий один заместитель ОН;

R² представляет собой водород или F; и

R³ представляет собой Cl или CF₃.

Согласно определенным вариантам реализации R¹ представляет собой C₁-C₆алкил,

содержащий один заместитель ОН.

Согласно определенным вариантам реализации R¹ представляет собой C₄алкил, содержащий один заместитель ОН.

Согласно определенным вариантам реализации R¹ представляет собой -СН₂С(CH₃)₂OН. Согласно определенным вариантам реализации R¹ представляет собой -С(CH₃)₂CH₂OH.

Согласно определенным вариантам реализации R² представляет собой водород.

Согласно определенным вариантам реализации R² представляет собой F.

Согласно определенным вариантам реализации R³ представляет собой Cl.

Согласно определенным вариантам реализации R³ представляет собой CF₃.

Согласно определенным вариантам реализации R² представляет собой водород, а R³ представляет собой Cl.

Согласно определенным вариантам реализации R² представляет собой F, а R³ представляет собой CF₃.

Согласно дополнительным вариантам реализации соединение формулы I имеет структуру формулы II:

причем R¹, R² и R³ соответствуют определениям, данным в настоящей заявке.

Соединения формулы I, также включают и соли (в т.ч. фармацевтически приемлемые соли) таких соединений.

Фраза "фармацевтически приемлемые" указывает на то, что вещество или соединение химически и/или токсикологически совместимо с другими ингредиентами, входящими в состав, и/или с млекопитающим, которое лечат указанным средством.

Дополнительно, соединение согласно настоящему изобретению может образовывать соль. Примеры солей включают соли, получаемые путем осуществления взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с органической или неорганической кислотой, или неорганическим основанием; подобные соли включают, но не ограничены перечисленными: сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафтален-1-сульфонаты, нафтален-2-сульфонаты и манделаты. Так как одно соединение согласно настоящему изобретению может включать более чем одну кислую или щелочную группу, соединения согласно настоящему изобретению могут включать одинарные, двойные и тройные соли в одном соединении.

В некоторых вариантах выполнения изобретения, соль является "фармацевтически приемлемой солью", что включает, если не указано обратное, соли, сохраняющие биологическую эффективность соответствующей свободной кислоты или основания конкретного соединения, а указанные соли не являются биологически (или иначе) нежелательными.

Соединения формулы I также включают другие соли, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми, и которые могут быть пригодны в качестве промежуточных веществ для приготовления и/или очистки соединений формулы I, и/или разделении энантиомеров соединений формулы I.

Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны указанным здесь, за тем исключением, что один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа соответствующих атомов, которые обычно встречаются в природе. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, а также их применение, соответственно считаются относящимися к соединениям согласно настоящему изобретению. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸О, ³²Р, ³³Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I. Конкретные меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению (например, меченные ³H и ¹⁴С) можно использовать при анализе распределения соединения и/или субстрата в тканях. Тритиевые (т.е. ³H) изотопы и изотопы углерода-14 (т.е. ¹⁴С) полезны благодаря легкости их приготовления и детектирования. Кроме того, замена атомов на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (т.е. ²Н), может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью (т.е. увеличенным периодом полураспада, или более низкой необходимой дозировкой), и по этой причине замена может быть предпочтительной в некоторых ситуациях. Позитронно-активные изотопы, такие как ¹⁵О, ¹³N, ¹¹С и ¹⁸F можно применять в исследованиях, осуществляемых при помощи позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения заполнения рецепторов субстрата. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены по существу при помощи процедур, аналогичных описанным в схемах и/или примерах, изложенных ниже, путем замены не меченого изотопом реагента на меченый изотопом реагент.

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием путей синтеза, которые включают процессы, аналогичные широко известным в области химии, в частности, в свете приведенного ниже описания. Исходные материалы обычно можно приобрести в коммерческих источниках, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), либо они могут быть легко приготовлены с использованием методов, хорошо известных специалисту (например, приготовлены методами, сущность которых описана в Louis F. Fieser, Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнительные материалы).

Соединения формулы I, можно готовить отдельно или в качестве библиотеки соединений, содержащей, по меньшей мере, 2, например, 5-1000 соединений, или 10-100 соединений. Библиотеки соединений формулы I можно приготовить при помощи комбинаторного подхода «разделения и смешивания» или при помощи множественного параллельного синтеза с применением либо жидкофазной, либо твердофазной химии, при помощи процедур, известных специалистам в данной области техники. Так, в соответствии с дополнительным аспектом изобретения предложена библиотека соединений, включающая, по меньшей мере, 2 соединения формулы I, или их соли.

При приготовлении соединений формулы I, может быть необходима защита различных функциональных групп (например, первичных или вторичных аминов, и т.д.) промежуточных веществ. Необходимость в подобной защите может варьировать в зависимости от природы функциональной группы и условий методов приготовления. Подходящие группы-аминопротекторы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, t-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-фторэнилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в подобной защите может быть легко определена специалистом. Общее описание защитных групп и их использования, можно найти в Т.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

МЕТОДЫ РАЗДЕЛЕНИЯ

При использовании любого из методов синтеза для приготовления соединений формулы I может быть желательно отделить продукты реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Желаемые продукты каждого этапа или ряда этапов разделяют и/или очищают до желаемой степени гомогенности при помощи широко известных в данной области приемов. Обычно, подобное разделение включает в себя многофазное экстрагирование, кристаллизацию из раствора или смеси растворов, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество методов, в т.ч., например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; эксклюзионную хроматографию; ионообменную хроматографию; методы и устройства для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; малообъемную аналитическую хроматографию; псевдоподвижный слой ("SMB") и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методы малообъемной тонкослойной и флэш-хроматографии.

Другая группа способов разделения включает обработку реакционной смеси реагентом, выбранным с целью связывания желаемого продукта, или обеспечения возможности разделения непрореагировавшего исходного материала, побочного продукта реакции, и т.п. иным образом. Подобные реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные вещества и т.п. Кроме того, реагенты могут представлять собой кислоты в случае, если материал является основанием, основания в случае, если материал является кислотой, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, отдельные хелаторы, такие как краун-эфиры, реагенты выделения ионов жидкость-жидкость ("LIX") и т.п.

Выбор подходящих способов разделения зависит от природы используемых материалов. Например, температура кипения и молекулярный вес имеют значение при дистилляции и сублимации, наличие или отсутствие противоположных функциональных групп имеют значение при хроматографии, стабильность материалов в кислой и щелочной среде имеют значение при многофазном экстрагировании, и т.п. Специалисту будет нетрудно выбрать способы, с помощью которых можно с наибольшей вероятностью достичь желаемого разделения.

Смеси диастереомеров могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их базовых физико-химических различий методами, хорошо известными специалисту, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения смеси энантиомеров в смесь диастереоизомеров путем реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным агентом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут быть атропоизомерами (например, замещенные биарилы), и считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены при помощи колонки хиральной ВЭЖХ.

Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу свободный от своего стереоизомера, может быть получен путем разделения рацемической смеси с использованием такого метода, как образование диастереомеров при использовании оптически активных разделяющих агентов (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H., J. Chromatogr., (1975) 113(3): 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений согласно настоящему изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим методом, включая: (1) образование ионных диастереоизомерных солей с хиральными соединениями, и разделение путем фракционной кристаллизации или иных методов, (2) образование диастереоизомерных соединений с хиральными реагентами, используемьми для получения производных, разделение диастереомеров, и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров напрямую в хиральных условиях. См.: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

При использовании метода (1), диастереоизомерные соли могут быть получены путем реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, э