8-замещенные производные изохинолина и их применение

8-замещенные производные изохинолина и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, представленное следующей формулой (1), или его соль: гдеD¹ обозначает одинарную связь, -N(R¹¹)- или -О-, где R¹¹ обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу;A¹ обозначает C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1a-3), (1a-5) и (1a-6): гдеn¹ является целым числом 0 или 1;n² является целым числом 2 или 3;n³ является целым числом 1 или 2;R¹² и R¹³ могут быть одинаковыми или различными, при этом каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу;v обозначает связь с D¹; иw обозначает связь с D²;D² обозначает одинарную связь, C1-C3 алкилен, -C(О)-, S(O)₂-, -С(O)-N(R¹⁵)-, или -E-С(O)-, где E обозначает C1-C3 алкилен, a R¹⁵ обозначает атом водорода;R¹ обозначает атом водорода,C1-C6 алкильную группу,насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами,ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами,моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3): гдеn¹ является целым числом 0, 1 или 2;m является целым числом 1 или 2;D¹² обозначает одинарную связь, -С(O)- или -S(O)₂-;R¹⁸ и R¹⁹ обозначают атом водорода;R¹⁷ обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу; иx обозначает связь с D²;при условии, чтокогда R¹⁷ обозначает атом водорода, D¹² обозначает одинарную связь;при условии, что когда D¹ обозначает одинарную связь, A¹ обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6);когда D¹ обозначает -N(R¹¹)-, -O-, или -S(O)₂-, A¹ обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1а-1)-(1а-3), где, когда А¹ обозначает одинарную связь, D² обозначает -E-C(O)-;иD³ обозначает одинарную связь, -N(R²¹)-, -N(R²¹)-C(O) - или -S-, где R²¹ обозначает атом водорода; иR² обозначает следующую формулу (2a-1): гдеQ обозначает ароматическое углеводородное кольцо,моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода,конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое иликонденсированное-бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; иу обозначает связь с D³; иR²³, R²⁴ и R²⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу,C1-C3 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами,C1-C4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена,алкиламиногруппу,диалкиламиногруппу,ациламиногруппу, илиследующую формулу (2b-1): гдеD²¹ обозначает одинарную связь или C1-C3 алкилен;D²² обозначает одинарную связь или -С(О)-;R²⁶ и R²⁷ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу;иz обозначает связь с Q;при условии, что когда D обозначает одинарную связь, R²⁷ обозначает атом водорода.

2. Соединение по п.1 или его соль, где A¹ обозначает C2-C4 алкилен или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3) и (1a-5), в которых n¹, n², R¹², R¹³, v и w имеют такие же значения, как определено выше.

3. Соединение по п.1 или 2 или соль, где А¹ обозначает любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3) и (1a-5), в которых n¹, n², R¹², R¹³, v и w имеют такие же значения, как определено выше.

4. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где D² обозначает C1-C3 алкилен, -C(O)- или -S(O)₂-.

5. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где D² обозначает -С(О)- или -S(O)₂-.

6. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где R¹ обозначает атом водорода, C1-C6 алкильную группу,ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена или цианогруппами, илимоноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

7. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где R¹ обозначает двухвалентную группу формулы (1b-3), в которой n¹, n², D¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и x имеют такие же значения, как определено выше.

8. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где D обозначает одинарную связь или -N(R²¹)-С(O) -, где R²¹ имеет такое же значение, как определено выше.

9. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где D³ обозначает одинарную связь.

10. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где Q в формуле (2а-1) обозначаетароматическое углеводородное кольцо,моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

11. Соединение по п.2 или его соль, где D обозначает C1-C3 алкилен, -С(O)- или -S(O)₂-.

12. Соединение по п.3 или его соль, где D обозначает C1-C3 алкилен, -С(O)- или -S(O)₂-.

13. Соединение по п.2 или его соль, где D² обозначает -С(O)-или -S(O)₂-.

14. Соединение по п.3 или его соль, где D² обозначает -С(O)-или -S(O)₂-.

15. Соединение по п.13 или его соль, где R¹ обозначает атом водорода, C1-C6 алкильную группу,ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена или цианогруппами, илимоноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

16. Соединение по п.14 или его соль, где R¹ обозначает атом водорода, C1-C6 алкильную группу,ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена или цианогруппами, илимоноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

17. Соединение по п.13 или его соль, где R¹ обозначает двухвалентную группу формулы (1b-3), в которой m¹, m², D¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и x имеют такие же значения, как определено выше.

18. Соединение по п.14 или его соль, где R¹ обозначает двухвалентную группу формулы (1b-3), в которой m¹, m², D¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и x имеют такие же значения, как определено выше.

19. Соединение по п.8 или его соль, где Q в формуле (2а-1) обозначает ароматическое углеводородное кольцо илимоноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

20. Соединение по п.9 или его соль, где Q в формуле (2а-1) обозначает ароматическое углеводородное кольцо илимоноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

21. Соединение, выбранное из следующих групп, или его соль:

22. Соединение, выбранное из следующих групп, или его соль:

23. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

24. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

25. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

26. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

27. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

28. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

29. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

30. Фармацевтическая композиция, обладающая IKKβ-ингибирующей активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.

31. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения NF-кВ-ассоциированного заболевания или симптома.

32. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения IKKβ-ассоциированного заболевания или симптома.

33. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения TNF-α-ассоциированного заболевания или симптома.

34. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита у млекопитающего.

35. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего.

36. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения воспалительного заболевания у млекопитающего.

37. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего.

38. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения рака у млекопитающего.

39. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения заболевания или симптома, связанного с острой или хронической воспалительной реакцией у млекопитающих.

40. Ингибитор IKKβ, содержащий соединение по любому из пп.1-29 или его соль в качестве активного компонента.

41. Способ ингибирования IKKβ, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

42. Способ профилактики и/или лечения NF-кВ-ассоциированного заболевания или симптома, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

43. Способ профилактики и/или лечения IKKβ-ассоциированного заболевания или симптома, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

44. Способ профилактики и/или лечения заболевания или симптома, связанного с острой или хронической воспалительной реакцией у млекопитающих, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

45. Соединение, представленное следующей формулой (2а), или его соль: гдеR³ обозначает атом водорода;R⁴ обозначает C1-C3 алкильную группу; иR⁵ обозначает атом галогена.

46. Соединение, представленное следующей формулой (2b), или его соль: гдеR⁴ обозначает атом водорода, C1-C3 алкильную группу или бензильную группу; иR⁵ обозначает атом галогена;при условии, что исключается 8-фторизохинолин-6-ол.