Носители лекарственных средств

Носители лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ИНФОРМАЦИЯ О РОДСТВЕННЫХ ЗАЯВКАХ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США 61/084939, поданной 30 июля 2008; 61/084947, поданной 30 июля 2008; 61/084977, поданной 30 июля 2008; 61/084968, поданной 30 июля 2008; 61/084955, поданной 30 июля 2008; и 61/084964, поданной 30 июля 2008; содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[0002] В настоящем документе описаны композиции и способы, относящиеся к области органической химии, фармацевтической химии, биохимии, молекулярной биологии и медицины. В частности, варианты реализации, описанные в настоящем документе, относятся к композициям и способам доставки активного агента в клетку и к применению указанных композиций для лечения и облегчения заболеваний и расстройств, характеризующихся фиброзом.

Описание уровня техники

[0003] Фиброз или рост избыточной фиброзной соединительной ткани в организме, связан с рядом заболеваний и расстройств, таких как фиброз печени, фиброз поджелудочной железы, рубцевание голосовых связок и многочисленные формы рака.

[0004] Известны различные подходы к ингибированию фиброза в органе или ткани. Согласно одному подходу, осуществляют ингибирование активации одной или более звездчатых клеток, при этом активация указанных клеток характеризуется повышенным образованием внеклеточного матрикса (ВКМ). Другие подходы могут относиться к ингибированию образования коллагена, например, путем стимуляции распада коллагена или контроля метаболизма коллагена. Однако направленно воздействовать на требуемый конкретный орган или ткань может быть трудно.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Некоторые варианты реализации, указанные в настоящем описании, относятся к терапевтической композиции, которая может содержать носитель, нацеливающий агент (называемый также агентом направленного действия), функционально связанный с указанным носителем, при этом указанный нацеливающий агент включает ретиноид, и терапевтический агент, функционально связанный с носителем, при этом указанный терапевтический агент проявляет терапевтическую активность после доставки в целевой орган или ткань и указанная терапевтическая активность выбрана из ингибирования фиброза в указанном целевом органе (называемом также «орган-мишень») или целевой ткани (называемой также «ткань-мишень») и ингибирования роста раковой клетки в указанном целевом органе или целевой ткани.

[0006] Некоторые варианты реализации относятся к терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, и дополнительно содержащей по меньшей мере один наполнитель, выбранный из фармацевтически приемлемого наполнителя и разбавителя.

[0007] Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом, который может включать введение терапевтически эффективного количества терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

[0008] Согласно другим вариантам реализации предложено применение терапевтической композиции, указанной в настоящем описании, для лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом.

[0009] Согласно еще одним вариантам реализации предложена терапевтическая композиция, указанная в настоящем описании, для лечения состояния, характеризующегося по меньшей мере отчасти аномальным фиброзом.

[0010] Эти и другие варианты реализации более подробно описаны ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0011] На Фиг.1 показана схема реакции для получения некатионного полимерного носителя, включающая поли-L-глутаминовую кислоту и ретинол.

[0012] На Фиг.2 показана схема реакции для получения некатионного полимерного носителя, включающая поли-(γ-L-глутамилглутамин) и ретинол.

[0013] На Фиг.3 показана схема реакции для получения терапевтической композиции, включающая поли-L-глутаминовую кислоту, ретинол и паклитаксел (paclitaxel).

[0014] На Фиг.4 показана схема реакции для получения терапевтической композиции, включающая поли-(γ-L-глутамилглутамин), ретинол и паклитаксел.

[0015] На Фиг.5 показан липосомный носитель согласно примеру реализации.

[0016] На Фиг.6 показаны два дендритных носителя согласно примерам реализации: дендример и дендрон соответственно.

[0017] На Фиг.7 показан мицеллярный носитель согласно примеру реализации.

[0018] Фиг.8 представляет собой график, иллюстрирующий поглощение клетками комплекса техасский красный-некатионный полимерный носитель-ретиноид по сравнению с комплексом техасский красный-некатионный полимерный носитель-холестерин.

[0019] Фиг.9 представляет собой график, иллюстрирующий поглощение клетками комплекса техасский красный-декстран-ретиноид по сравнению с комплексом техасский красный-декстран-олеиновая кислота.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют общепринятые значения, понятные для специалиста в данной области техники. Содержание всех патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций, указанных в настоящем описании, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В случае если для какого-либо термина существует множество определений, решающее значение имеют определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное.

[0021] В настоящем описании термин «носитель» может быть использован в отношении различных типов соединений, таких как некатионный полимерный носитель, липосомный носитель, дендритный носитель, носитель на основе наноматериала, биоструктурный носитель или мицеллярный носитель. Носитель может быть функционально связан с одним или более агентами, например, терапевтическим агентом и/или нацеливающим агентом. В данном случае термин «функционально связанный» относится к электронному взаимодействию между указанным носителем и указанным агентом (агентами). Такое взаимодействие может представлять собой химическую связь, включая, но не ограничиваясь ими, ковалентную связь, полярную ковалентную связь, ионную связь, электростатическую связь, координационную ковалентную связь, ароматическую связь, водородную связь, диполь или ван-дер-ваальсово взаимодействие. Для специалиста в данной области техники понятно, что относительные силы указанных.взаимодействий могут изменяться в широком диапазоне.

[0022] Носитель представляет собой вещество, облегчающее перенос одного или более агентов, с которыми оно функционально связано, из одной части организма к целевой клетке или целевой ткани и/или в целевую клетку или целевую ткань. Указанный носитель может быть электронно заряженным (например, отрицательно заряженным или положительно заряженным) или электронно-нейтральным. Для специалиста в данной области техники очевидно, что при определении того, является ли носитель катионным, анионным или электронно-нейтральным, нацеливающий агент и/или терапевтический агент, функционально связанный с полимерным носителем, не рассматривают как часть указанного носителя. Другими словами, заряд, который несет какой-либо нацеливающий агент и/или терапевтический агент, функционально связанный с носителем, не учитывают при определении того, является ли указанный носитель катионным, анионным или электронно-нейтральным.

[0023] В настоящем описании термин «некатионный полимерный носитель» относится к анионному (т.е. отрицательно заряженному) или электронно-нейтральному полимеру, который может быть функционально связан с одним или более агентами.

[0024] В настоящем описании термин «липид» относится к любой жирорастворимой (т.е. липофильной) молекуле. Липид может включать, но не ограничивается следующими веществами: масло, воск, стерол, моноглицерид, диглицерид, триглицерид и фосфолипид.

[0025] Термин «липосомный носитель» относится к липидной бислойной структуре, содержащей липиды, присоединенные к полярным гидрофильным группам, что приводит к образованию в водных средах по существу закрытой структуры, которая может быть функционально связана с одним или более агентами. Пример липосомного носителя показан на Фиг.5. Липосомный носитель может состоять из одного липидного бислоя (т.е. быть однослойным) или может состоять из двух или более концентрических липидных бислоев (т.е. быть многослойным). Липосомный носитель может быть почти сферической или эллипсоидной формы.

[0026] Термин «дендритный носитель» относится к дендримеру, дендрону или их производным, которые могут быть функционально связаны с одним или более агентами.

[0027] Термин «дендример» относится к макромолекуле, содержащей ядро и имеющей множество оболочек разветвленной структуры, исходящих из указанного ядра. Термин «дендрон» представляет собой вид дендримера, обладающий разветвлениями, исходящими из фокальной точки. Иллюстративные примеры дендримера и дендрона показаны на Фиг.6. Как для дендримера, так и для дендрона разветвления могут быть соединены с ядром напрямую или через связывающую группу. Дендример как правило содержит многочисленные оболочки или «поколения», например, G1, G2, G3 и т.д., как показано на Фиг.6. Для присоединения каждого поколения к дендримеру часто используют повторяющуюся последовательность реакций.

[0028] Форма и размер дендритного носителя могут варьировать. В некоторых случаях указанный дендритный носитель может быть почти сферической или глобулярной формы. Кроме того, дендритный носитель может обладать диаметром в диапазоне от примерно 15 ангстрем (А) до примерно 250 А с соответствующим диапазоном молекулярных масс, например, от примерно 500 Дальтон до примерно 2 миллионов Дальтон. Дендримеры коммерчески доступны от различных производителей (например, Dendritech, Midland, Michigan) или могут быть синтезированы способами, известными специалисту в данной области техники.

[0029] В настоящем описании термин «носитель на основе наноматериала» относится к материалу, самое большое измерение которого находится в диапазоне от приблизительно 100 нм до приблизительно 1 нм и который может быть функционально связан с одним или более агентами. Типичные носители на основе наноматериала включают наночастицы, нанополимеры и наносферы.

[0030] Термин «наночастица» относится к частице, все измерения которой составляют от приблизительно 100 нм до приблизительно 1 нм. Наночастица может обладать любой формой и любой морфологией. Примеры наночастиц включают нанопорошки, нанокластеры, нанокристаллы, наносферы, нановолокна и нанотрубки.

[0031] Термин «нанополимер» относится к полимеру, который при полимеризации «собирается» с образованием наночастицы, такой как, например, наностержень, нановолокно или наносфера.

[0032] Термин «наносфера» относится к наночастице, обладающей почти сферической формой. В некоторых случаях наносфера может содержать полое ядро, в пределах которого один или более агентов могут быть связаны функционально.

[0033] Термин «фуллерен» относится к аллотропу углеродных молекул, включающему, но не ограничивающемуся следующими структурами: сферический фуллерен (например, С₆₀), углеродная нанотрубка, производные фуллерена и производные нанотрубок. В зависимости от размера фуллерена он может представлять собой наночастицу.

[0034] Термин «микрочастица» относится к частице, размер которой находится в диапазоне от приблизительно 100 нм до приблизительно 1000 нм во всех измерениях. Микрочастица может обладать любой формой и любой морфологией.

[0035] В настоящем описании термин «биоструктурный носитель» относится к полимеру или соединению, в котором большинство звеньев биоструктурного носителя представляют собой аминокислоты и/или сахариды и который функционально связан с одним или более агентами. Примеры биоструктурных носителей включают сахара, белки и пептиды, а также полусинтетические производные указанных веществ.

[0036] В настоящем описании термин «сахар» относится к моносахаридам, олигосахаридам и полисахаридам. «Полисахарид» представляет собой полимер, состоящий из повторяющихся моносахаридных звеньев, соединенных гликозидными связями. «Олигосахарид» представляет собой полисахарид, состоящий из 2-10 моносахаридных звеньев, соединенных гликозидными связями. Сахар может быть натуральным или синтетическим. Неограничивающие примеры сахаров включают глюкозу (декстроза), фруктозу, галактозу, ксилозу, рибозу, сахарозу, целлюлозу, циклодекстрин и крахмал.

[0037] Термин «циклодекстрин» относится к циклическому полисахариду, состоящему из повторяющихся глюкопиранозных звеньев, соединенных гликозидными связями α-(1,4). Циклодекстрин может представлять собой олигосахарид. Примеры циклодекстринов включают α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин. Циклодекстрин может не содержать заместители или содержать заместители.

[0038] В настоящем описании термин «белок» относится к природному или синтетическому соединению, состоящему из 50 или более аминокислотных звеньев, соединенных пептидными связями. Белок может представлять собой цепь аминокислот, которая свернута с образованием трехмерной структуры, например, третичной структуры. В настоящем описании термин «пептид» относится к природному или синтетическому соединению, состоящему из 2-49 аминокислотных звеньев, соединенных пептидными связями. Пептид может обладать линейной или свернутой конформацией. Аминокислоты, присутствующие в белке и пептиде, могут быть встречающимися в природе и/или не встречающимся в природе.

[0039] Термин «альбумин» относится к классу водорастворимых белков, сворачивающихся при нагревании. Обычно альбумин может быть обнаружен, например, в сыворотке крови, молоке и/или яйце.

[0040] Термин «мицеллярный носитель» относится к агрегату амфифильных молекул, который может быть функционально связан с одним или более агентами. Мицеллярный носитель может содержать либо гидрофобное ядро, либо гидрофильное ядро. Пример мицеллярного носителя показан на Фиг.7. Мицеллярный носитель может иметь различную форму, включая почти сферическую форму.

[0041] Термин «нацеливающий агент» относится к соединению, проявляющему селективность в отношении конкретного целевого органа или ткани. Нацеливающий агент способен нацеливать композицию, с которой он функционально связан, к конкретному целевому органу или ткани. Нацеливающий агент может быть функционально связан с носителем и/или по меньшей мере одним другим соединением.

[0042] «Ретиноид» является представителем класса соединений, состоящих из четырех изопреноидных звеньев, соединенных в конфигурации голова-к-хвосту, см. G.Р. Moss, "Biochemical Nomenclature and Related Documents," 2nd Ed. Portland Press, pp.247-251 (1992). «Витамин А» представляет собой родовой дескриптор для ретиноидов, проявляющих в качественном отношении биологическую активность ретинола. В настоящем описании термин «ретиноид» относится к природным и синтетическим ретиноидам, включая ретиноиды первого поколения, второго поколения и третьего поколения. Неограничивающими примерами встречающихся в природе ретиноидов являются (1) 11-цис-ретиналь, (2) полностью транс-ретинол, (3) ретинилпальмитат, (4) полностью транс-ретиноевую кислоту и (5) 13-цис-ретиноевые кислоты. Кроме того, термин «ретиноид» включает ретинолы, ретинали и ретиноевые кислоты.

[0043] Термин «терапевтический» относится к облегчению, предупреждению или ингибированию каких-либо нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в любой степени. Указанные нежелательные признаки могут включать признаки, ухудшающие общее хорошее самочувствие или внешний вид субъекта. Данный термин не обязательно означает полное излечение или избавление от заболевания или состояния. «Терапевтический агент» представляет собой соединение, которое после введения млекопитающему в терапевтически эффективном количестве обеспечивает полезный терапевтический эффект для указанного млекопитающего. В настоящем описании терапевтический агент может называться лекарственным средством. Для специалиста в данной области техники очевидно, что термин «терапевтический агент» не ограничен лекарственными средствами, которые были одобрены регулирующим органом. «Терапевтический агент» может быть функционально связан по меньшей мере с одним носителем и/или другим агентом.

[0044] Термин «фиброз» используется в настоящем описании в обычном смысле и относится к росту фиброзной рубцеподобной соединительной ткани в органе или ткани как части восстановительного или ответного процесса. Термин «аномальный фиброз» относится к росту фиброзной рубцеподобной соединительной ткани в органе или ткани в такой степени, что приводит к нарушению функции указанного органа или ткани.

[0045] В настоящем описании термины «линкер» или «связывающая группа» относятся к одному или более атомам, соединяющим одну химическую группу с другой химической группой. Примеры связывающих групп включают группы с относительно низкой молекулярной массой, такие как амид, сложный эфир, карбонат и простой эфир, а также связывающие группы с более высокой молекулярной массой, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ).

[0046] В настоящем описании термин «C_m-C_n», в котором «m» и «n» представляют собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или количеству атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Т.е. алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо циклоалкинила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероалициклила могут содержать от «m» до «n», включительно, атомов углерода. Таким образом, например, термин группа «C₁-C₄ алкил» относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, то есть CH₃-, CH₃CH₂-, CH₃CH₂CH₂-, (CH₃)₂СН-, CH₃CH₂CH₂CH₂-, CH₃CH₂CH(CH₃)- и (СН₃)₃C-. Если «m» и «n» не указаны в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы, предполагается самый широкий диапазон в данных определениях.

[0047] В настоящем описании термин «алкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) углеводородной группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью. Алкильная группа может содержать от 1 до 50 атомов углерода (во всех случаях, когда она появляется в настоящем описании, числовой диапазон, такой как «1-50» относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, термин «1-50 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., до 50 атомов углерода включительно, несмотря на то, что настоящее определение также предусматривает появление термина «алкил», где числовой диапазон не указан). Алкильная группа может также представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 30 атомов углерода. Алкильная группа может также представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена «C₁-C₄ алкил» или схожими обозначениями. Только в качестве примера, термин «C₁-C₄ алкил» означает, что алкильная цепь содержит от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.д.

[0048] Алкильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. В случае, когда алкильная группа содержит заместители, замещающая группа (группы) представляет (представляют) собой одну или более групп, индивидуально и независимо выбранных из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп.

[0049] В настоящем описании термин «алкенил» относится к алкильной группе, содержащей в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Алкенильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда алкенильная группа содержит заместители, заместитель (заместители) может быть выбран из тех же групп, описанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.

[0050] В настоящем описании термин «алкинил» относится к алкильной группе, содержащей в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройных связей. Алкинильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда алкинильная группа содержит заместители, заместитель (заместители) может быть выбран из тех же групп, описанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.

[0051] В настоящем описании термин «арил» относится к карбоциклической (все атомы углерода) моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе, содержащей полностью делокализованную π-электронную систему. Неограничивающие примеры арильных групп включают бензол, нафталин и азулен Кольцо арильной группы может содержать от 5 до 50 атомов углерода. Арильная группа может содержать заместители или не содержать заместителей. В случае, когда арильная группа содержит заместители, атомы водорода заменены на замещающую группу(группы), которая(которые) представляет(представляют) собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и.защищенных производных указанных групп, если не указаны иные замещающие группы.

[0052] В настоящем описании термин «гетероарил» относится к моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевая система с полностью делокализованной π-электронной системой), содержащей один или более гетероатомов, т.е. содержащей элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Кольцо гетероарильной группы может содержать от 5 до 50 атомов. Гетероарильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. Неограничивающими примерами гетероарильных колец являются фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может содержать заместители или не содержать заместители. В случае, когда гетероарильная группа содержит заместители, атомы водорода заменены на замещающую группу (группы), которая (которые) представляет (представляют) собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп.

[0053] В настоящем описании термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. В случае, когда циклоалкил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкильные группы могут находиться в диапазоне от C₃ до C₈, в других вариантах реализации - в диапазоне от C₃ до C₈. Циклоалкильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. Типичные, но никоим образом не ограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Если циклоалкил содержит заместители, заместитель (заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное.

[0054] В настоящем описании термин «циклоалкенил» относится к циклоалкильной группе, содержащей одну или более двойных связей в кольце, несмотря на то, что если присутствует более, чем одна, указанные двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (иначе указанная группа представляла бы собой «арил», как определено в настоящем описании). В случае, когда циклоалкенил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкенильная группа может не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда циклоалкенил содержит заместители, заместитель(заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше относительно замещения алкильной группы, если не указано иное.

[0055] В настоящем описании термин «циклоалкинил» относится к циклоалкильной группе, содержащей одну или более тройных связей в кольце. В случае, когда циклоалкинил состоит из двух или более колец, указанные кольца могут быть соединены друг с другом с образованием конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы. Циклоалкинильная группа может не содержать заместители или может содержать заместители. В случае, когда циклоалкинил содержит заместители, заместитель(заместители) может представлять собой алкил или может быть выбран из заместителей, указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное.

[0056] В настоящем описании термины «гетероциклил» и «гетероалициклил» относятся к устойчивому 3-18-членному кольцу, состоящему из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. «Гетероциклил» или «гетероалициклил» может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, кольца которой могут быть соединены друг с другом с помощью конденсированной, мостиковой или спиро-соединенной формы; и атомы азота, углерода и серы в «гетероциклиле» или «гетероалициклиле» могут быть окислены; азот может быть кватернизирован; и кольца могут также содержать одну или более двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную тг-электронную систему во всех кольцах. Гетероциклильная и гетероалициклильная группы могут не содержать заместители или содержать заместители. В случае, когда гетероциклильная и гетероалициклильная группы содержат заместители, заместитель (заместители) может представлять собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил, гетероаралкил, (гетероалициклил)алкил, гидрокси, защищенный гидроксил, алкокси, арилокси, ацил, эфир, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галоген, карбонил, тиокарбонил, O-карбамил, N-карбамил, O-тиокарбамил, N-тиокарбамил, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенный C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силил, галогеналкил (моно-, ди-и тризамещенный галогеналкил), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенный галогеналкокси), тригалогенметансульфонил, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенные производные указанных групп. Неограничивающие примеры указанного «гетероцикла» или «гетероалициклила» включают азепинил, акридинил, карбазолил, циннолинил, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксоланил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксоланил, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолинил, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолинил, оксиранил, пиперидинил N-оксид, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидонил, пиразолин, пиразолидинил, 2-оксопирролидинил, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон и их бензо-конденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин, 3,4-метилендиоксифенил).

[0057] Термин «сложный эфир» используется в настоящем описании в обычном смысле и таким образом включает химическое соединение формулы -(R)_n-C(=O)OR', где R и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, гетероарил (связанный через углерод кольца) и гетероалицикл (связанный через углерод кольца или гетероатом), и где n равен 0 или 1.

[0058] Термин «амид» используется в настоящем описании в обычном смысле и таким образом включает химическое соединение формулы -(R)_n-C(=O)NHR' или -(R)_n-NHC(=O)R', где R и R' независимо выбраны из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, гетероарил (связанный через углерод кольца) и гетероалицикл (связанный через углерод кольца или гетероатом), и где n равен 0 или 1. Амид может быть включен в аминокислоту или молекулу пептида, присоединенную к молекуле лекарственного средства, как указано в настоящем описании, тем самым образуя пролекарство.

[0059] Любая амино, гидрокси или карбоксильная боковая цепь соединений, указанных в настоящем описании, может быть этерифицирована или амидирована. Процедуры и конкретные группы, используемые для достижения данной цели, известны специалисту в данной области техники и могут быть легко найдены в справочных материалах, таких как публикация Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, полностью включенная в настоящее описание посредством ссылки.

[0060] Во всех случаях, когда группа описана как «возможно содержащая заместители», данная группа может не содержать заместители или содержать один или более указанных заместителей. Подобным образом, когда группа описана как «не содержащая заместители или содержащая заместители», в случае, если она содержит заместители, заместитель может быть выбран из одного или более указанных заместителей.

[0061] Если не указано иное, когда заместитель рассматривается как «возможно содержащий заместители» или «содержащий заместители», это означает, что указанный заместитель представляет собой группу, которая может содержать в качестве заместителей одну или более групп, индивидуально и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, эфира, меркапто, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, защищенного C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкила), галогеналкокси (моно-, ди- и тризамещенного галогеналкокси), тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и защищенных производных указанных групп. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеуказанных заместителей, известны специалисту в данной области техники и могут быть найдены в источниках, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, тем самым полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки.

[0062] Очевидно, что в любом указанном в настоящем описании соединении, содержащем один или более хиральных центров, в случае, если абсолютная стереохимия точно не указана, то каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или быть их комбинацией. Таким образом, соединения, приведенные в настоящем описании, могут быть энантиомерно чистыми или представлять собой смеси стереоизомеров. Кроме того, очевидно, что в любом соединении, содержащем одну или более двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь. Подобным образом также включены все таутомерные формы.

[0063] В настоящем описании аббревиатуры любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, соответствуют общепринятому использованию, принятым аббревиатурам или правилам Комиссии IUPAC-IUP по биохимической номенклатуре (См. Biochem. 11:942-944 (1972)).

[0064] Варианты реализации, указанные в настоящем описании, относятся к терапевтической композиции, которая может включать носитель, нацеливающий агент, функционально связанный с указанным носителем, и терапевтический агент, функционально связанный с указанным носителем. В композициях, раскрытых в настоящем описании, могут быть использованы различные носители. В некоторых вариантах реализации носитель может быть выбран из некатионного полимерного носителя, липосомного носителя, дендритного носителя, носителя на основе наноматериала, биоструктурного носителя и мицеллярного носителя.

Некатионный полимерный носитель

[0065] В некоторых вариантах реализации носитель может представлять собой некатионный полимерный носитель. В композициях, указанных в настоящем описании, могут быть использованы различные некатионные полимерные носители. Подходящие некатионные полимерные носители известны специалисту в данной области техники. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть анионным (т.е. отрицательно заряженным). В других вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть электронно-нейтральным. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть линейным; в других вариантах реализации он может быть разветвленным. В некоторых вариантах реализации некатионный полимерный носитель может быть водорастворимым. В других вариантах реализации некатионный полимерный