Этинилиндольные соединения

Этинилиндольные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1):

где все символы имеют описанные далее в тексте значения.

Уровень техники

Бронхиальная астма представляет собой патологическое состояние, при котором дыхательные пути сужены вследствие сжатия дыхательных путей или воспаления, что приводит к приступообразному кашлю, свистящему дыханию и одышке. Терапевтические средства для лечения бронхиальной астмы включают вдыхаемые кортикостероиды, имеющие высокую противовоспалительную активность, β стимуляторы и теофиллины, являющиеся бронхорасширяющими средствами, средства, ингибирующие активность химических медиаторов, и т.д.

Гистамины, лейкотриены, простагландины и им подобные известны как химические медиаторы, которые высвобождаются из мастоцитов или клеток зоны воспаления, участвующих в развитии бронхиальной астмы. Среди лейкотриенов (LT), цистеинильные лейкотриены (далее по тексту называемые "cysLTs"), представленные LTC₄, LTD₄ и LTE₄, оказывают примерно в 1000 раз более сильное суживающее действие на дыхательные пути, по сравнению с гистамином. Более того, cysLTs способствуют возникновению воспаления дыхательных путей, обычно путем инфильтрации воспалительных клеток, развития повышенной чувствительности дыхательных путей и выделения слизи в дыхательные пути, тем самым активно участвуя в основополагающем патологическом состоянии при бронхиальной астме.

CysLTs представляют собой физиологически активные соединения in vivo, являющиеся 5-липоксигеназными метаболитами арахидоновой кислоты. Существует по меньшей мере два различных типа рецепторов cysLTs, и к настоящему времени были клонированы cysLT₁ рецептор и cysLT₂ рецептор (Nature, 399, 789-793, 1999, J.Biol., Chem., 215, 30531-30536, 2000). CysLT₁ рецептор экспрессируется главным образом в гладкой мускулатуре дыхательных путей и тесно связан с возникновением бронхиальной астмы (Am. J.Respir. Crit. CareMed., 163, 226-233, 2001). Между тем, сообщалось, что cysLT₂ рецептор принимает LTC₄, LTD₄ и LTE₄ в качестве лиганда, аналогично cysLT₁ рецептору, и экспрессируется в гладкой мускулатуре бронхов (J.Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J.Respir. Crit. CareMed, 164, 2098-2101, 2001).

Пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия и зафирлукаст являются коммерчески доступными в настоящее время антагонистами лейкотриенового рецептора, и их широко применяют в качестве перорального лекарственного средства для лечения бронхиальной астмы и/или перорального лекарственного средства для лечения аллергического ринита.

Пранлукаст гидрат

Монтелукаст натрия

Зафирлукаст

Однако известно, что перечисленные антагонисты лейкотриенового рецептора более эффективны при легкой или умеренной бронхиальной астме, чем при тяжелой. Также известно о существовании невосприимчивых пациентов, на которых фармацевтические средства не оказывают существенного воздействия при легкой или средней бронхиальной астме. Соответственно, существует потребность в средствах, имеющих более высокую терапевтическую активность, чем у имеющихся средств.

Один из способов достижения этой цели состоит в усилении антагонистической активности лекарственных средств в отношении лейкотриенового рецептора. Все три коммерчески доступных в настоящее время соединения представляют собой cysLT₁ антагонисты. В качестве подходов для увеличения антагонистической активности в отношении указанных рецепторов, разработан способ дополнительного повышения cysLT₁ антагонистической активности и способ создания комбинации cysLT₁ антагонистической активности и cysLT₂ антагонистической активности.

Между тем, противоастматические лекарственные средства необходимо вводить регулярно, и поэтому предпочтительны пероральные препараты, удобные для приема лекарства. Среди пероральных препаратов предпочтительны лекарства с меньшей частотой приема, вследствие удобства их применения. А именно, предпочтительно пероральное противоастматическое лекарственное средство, имеющее длительное действие. При разработке пероральных препаратов очень важно увеличивать продолжительность действия лекарства.

Однако, особенно в случае пероральных препаратов, интересующее соединение может быть лабильным; может плохо доставляться в целевой орган или может быть подвержено раннему метаболизму и выведению, хотя антагонистическая активность соединения высокая. Вследствие перечисленных причин непросто получить соединение, имеющее длительное сильное действие.

В WO 2005/021518 (Патентный документ 1) раскрывается, что соединение формулы (А):

где R^1A и R^2A каждый независимо представляют собой группу, имеющую кислотную группу, которая может быть защищенной, D^A и Е^А каждый независимо представляют собой связь или связующий фрагмент, имеющий главную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, R^3A представляет собой заместитель, кольцо А^А представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный(ые) заместитель(ли), кольцо В^А представляет собой циклическую группу, которая может иметь дополнительный(ые) заместитель(ли), Y^A и Z^A каждый независимо представляют собой атом углерода или атом азота, и представляет собой простую связь или двойную связь, где в случае, когда Y^A и/или Z^A представляет собой атом азота, связь представляет собой простую связь, обладает антагонистическим действием на cysLT² рецептор.

Однако, отсутствует описание или предположение касательно того, какое кольцо конкретно вносит вклад в длительность действия лекарственного средства, несмотря на то, что в указанном источнике раскрыты разнообразные соединения с конденсированными кольцами.

В WO 2006/090817 (Патентный документ 2) раскрывается, что соединение формулы (В):

где R^11B и R^12B каждый независимо представлят собой заместитель, две группы, выбранные из R^51B, R^52И и R^53B, каждая независимо представляют собой группу, имеющую кислотную группу, которая может быть защищенной, оставшийся из R^51B, R^52B и R^53B представляет собой атом водорода или заместитель, R^3B представляет собой

(где V^B и W^B каждый независимо представляют собой связь или связующий фрагмент, имеющий главную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов, и кольцо A^B и кольцо B^B каждое независимо представляют собой циклическую группу, которая может иметь заместитель(ли)), или ему подобный, mB равен 0 или целому числу от 1 до 4, nB равен 0 или целому числу от 1 до 2, pB равен 0 или 1, и представляет собой простую или двойную связь, где сумма mB и pB равна целому числу меньше или равному 4 (приведена выдержка необходимой части объяснения значения групп), оказывает сильное антагонистическое действие на лейкотриеновый рецептор, в комбинации с прекрасной пероральной активностью. Была приведена выдержка необходимых частей для описания символов в формуле.

Однако, несмотря на то, что в указанном выше Патентном документе описаны разнообразные типы заместителей, отсутствует описание или предположение касательно эффектов, которые могли бы достигаться, основываясь на типах заместителей и/или положении заместителей. В частности, в Патентном документе 2 ничего не говорится в отношении плана увеличения продолжительности действия лекарственного средства с сохранением высокой пероральной активности. Кроме того, в Патентном документе 2 единственным иллюстративным примером, в котором V^B представляет собой тройную связь, являлась 4-(1-(карбоксиметил)-7-{[2-гидрокси-4-(4-феноксибутокси)фенил]этинил}-1Н-индол-3-ил)бутановая кислота, описанная в Примере 101.

Раскрытие изобретения

Вследствие описанного выше, существует потребность в нахождении антагониста cysLT₁/cysLT₂ рецептора, имеющего высокую пероральную активность и долговременное действие.

Эта и другие задачи настоящего изобретения были решены посредством установления того, что соединение формулы (I) может использоваться в качестве терапевтического лекарственного средства при заболеваниях органов дыхания. А именно, настоящее изобретение относится к следующему:

(1) Соединение формулы (I):

в котором:

R¹ представляет собой карбоксиметильную группу или 3-карбоксипропильную группу,

R² представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,

R³ представляет собой [1-(карбоксиметил)циклопропил]метильную группу или 3-карбоксипропильную группу,

R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена, и

кольцо 1 представляет собой:

где R⁵ представляет собой С1-4 алкильную группу или атом галогена, m равен 0 или целому числу от 1 до 5, R⁵ могут быть одинаковыми или разными, когда m равен 2 или больше, и стрелка означает связь с бутилокси группой; или его соль, сольват или пролекарство.

(2) Соединение по приведенному выше пункту (1), в котором кольцо 1 представляет собой

, или

где стрелка имеет то же значение, как в приведенном выше пункте (1).

(3) Соединение по приведенному выше пункту (2), в котором R¹ представляет собой 3-карбоксипропильную группу, и R³ представляет собой 3-карбоксипропильную группу.

(4) Соединение по приведенному выше пункту (1), в котором указанное соединение представляет собой

(i) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(ii) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(iii) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(iv) 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(v) 4,4'-[7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(vi) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(vii) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил] дибутановую кислоту,

(viii) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(ix) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(x) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил }этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(xi) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-4-фтор-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(xii) 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(xiii) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(xiv) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1-ил]уксусную кислоту,

(xv) (1-{[1-(карбоксиметил)-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропил)уксусную кислоту,

(xvi) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1-ил]уксусную кислоту или

(xvii) 4,4'-[7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту.

(5) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его соль, сольват или пролекарство, описанное в приведенном выше пункте (1), в качестве активного ингредиента.

(6) Композиция по приведенному выше пункту (5), которая представляет собой антагонист cysLT₁/cysLT₂ рецептора,

(7) Композиция по приведенному выше пункту (6), которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₁/cysLT₂ рецептором,

(8) Композиция по приведенному выше пункту (7), где заболевание, опосредованное cysLT₁/cysLT₂ рецептором, представляет собой заболевание органов дыхания,

(9) Композиция по приведенному выше пункту (8), где заболевание органов дыхания представляет собой астму, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизему легких, хронический бронхит, пневмонию, атипичную пневмонию, синдром острой дыхательной недостаточности, аллергический ринит, синусит, фиброз легких или кашель,

(10) Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I), или его соль, сольват или пролекарство, описанное в приведенном выше пункте (1), и один или более представителей, выбранных из следующей группы: антагонист лейкотриенового рецептора, стероидное средство, антигистаминное средство, ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор эластазы, антихолинэргическое средство, ингибитор 5-липоксигеназы, простагландины, нестероидное противовоспалительное средство, симпатомиметическое средство, ингибитор тромбоксан синтазы и антагонист тромбоксанового рецептора,

(11) Способ профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₁/cysLT₂ рецептором, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), или его соли, сольвата или пролекарства, описанного в приведенном выше пункте (1), и

(12) Применение соединения формулы (I), или его соли, сольвата или пролекарства, описанного в приведенном выше пункте (1), для производства средства для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₁/cysLT₂ рецептором.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 изображена порошковая дифракционная картина кристаллической 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.2 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.3 изображена порошковая дифракционная картина кристаллической 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.4 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.5 изображена порошковая дифракционная картина кристаллической 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1H-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

На Фиг.6 изображена диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановой кислоты.

Осуществление изобретения

В результате интенсивного исследования, направленного на решение упомянутых выше проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (I) является сильным антагонистом cysLT₁/cysLT₂ рецепторов и проявляет длительное действие даже при пероральном введении.

В настоящем изобретении, R¹ представляет собой карбоксиметильную группу или 3-карбоксипропильную группу.

В настоящем изобретении, R² представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу. Примеры С1-4 алкильной группы могут включать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобные.

В настоящем изобретении, R³ представляет собой [1-(карбоксиметил)циклопропил]метильную группу или 3-карбоксипропильную группу.

В настоящем изобретении, R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена. Примеры атома галогена могут включать атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода и тому подобные.

В настоящем изобретении, кольцо 1 представляет собой

где R⁵ представляет собой С1-4 алкильную группу или атом галогена, m равно 0 или целому числу от 1 до 5, R⁵ могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, и стрелка означает связь с бутилокси группой. "С 1-4 алкильная группа", представленная заместителем R⁵, имеет то же значение, как С1-4 алкильная группа, представленная заместителем R². Атом галогена, представленный заместителем R⁵, имеет то же значение, как атом галогена, представленный заместителем R⁴.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R¹ представлял собой 3-карбоксипропильную группу.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R² представлял собой С1-4 алкильную группу, и, более предпочтительно, метальную группу.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R³ представлял собой 3-карбоксипропильную группу.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R⁴ представлял собой атом водорода или атом фтора.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы R⁵ представлял собой метальную группу или атом фтора.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы m представлял собой целое число от 2 до 5.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы кольцо 1 представляло собой

, или

где стрелка означает связь с бутилокси группой.

В настоящем изобретении является предпочтительным, чтобы формула (I) представляла собой формулу (I-1):

в которой R² представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,

R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена, и

кольцо 1-1 представляет собой:

, или

где стрелка означает связь с бутилокси группой.

В настоящем изобретении, частные примеры предпочтительных соединений могут включать:

(1) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(2) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(3) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(3,4,5-трифторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(4) 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-дифторфенокси)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(5) 4,4'-[7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(6) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,5-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(7) 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(8) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(9) 4,4'-[7-({4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1 Н-индол -1,3-диил]дибутановую кислоту,

(10) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(11) 4,4'-[7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-4-фтор-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(12) 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1H-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(13) 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту,

(14) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1-ил]уксусную кислоту,

(15) (1-{[1-(карбоксиметил)-7-({4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропил)уксусную кислоту,

(16) [3-{[1-(карбоксиметил)циклопропил]метил}-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1-ил]уксусную кислоту или

(17) 4,4'-[7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту и их соли, сольваты или пролекарства.

Более предпочтительное соединение представляет собой 4,4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту, 4,4'-[4-фтор-7-({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту или 4,4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2,3,4,6-тетрафторфенил)бутокси]фенил}этинил)-1Н-индол-1,3-диил]дибутановую кислоту, их соли, сольваты или пролекарства.

Соединение по настоящему изобретению формулы (1) можно получить известными способами, например, способами, описанными ниже, сходными с ними способами или способами, описанными в Примерах. В каждом из описанных далее примеров получения исходные вещества могут использоваться в форме солей. В качестве солей могут использоваться упомянутые ниже фармацевтически приемлемые соли формулы (I).

Соединение формулы (I) можно получить реакцией щелочного гидролиза соединения формулы (II):

в котором R^1-1 представляет собой метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу, 3-(метоксикарбонил)пропильную группу или 3-(этоксикарбонил)пропильную группу, и R^3-1 представляет собой [1-(метоксикарбонилметил)циклопропил]метильную группу, [1-(этоксикарбонилметил)циклопропил]метильную группу, 3-(метоксикарбонил)пропильную группу или 3-(этоксикарбонил)пропильную группу.

Реакцию щелочного гидролиза соединения формулы (II) проводят, например, в органическом растворителе (этиленгликоль, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и др.), с использованием гидроксида щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и др.), гидроксида щелочно-земельного металла (гидроксид бария, гидроксид кальция и др.), или карбоната (карбонат натрия, карбонат калия и др.), или их водного раствора, или их смеси при температуре от 0 до 120°С.

Соединение формулы (II) можно получить согласно способу, изображенному на Реакционной схеме 1. На Реакционной схеме 1, X представляет собой атом брома, атом иода или трифторметансульфонилокси группу, AcO представляет собой ацетокси группу, Z представляет собой атом галогена, гидрокси группу, метансульфонилокси группу или п-толуолсульфонилокси группу, и остальные символы имеют описанные выше значения.

Реакционная схема 1

На Реакционной схеме 1, реакцию кросс-сочетания, реакцию снятия защиты с гидрокси группы и реакцию этерификации можно проводить в описанных ниже условиях или в условиях, описанных в Примерах настоящего изобретения.

Реакцию кросс-сочетания между соединением формулы (III) и соединением формулы (IV) проводят, например, в органическом растворителе (этилацетат, изопропилацетат, бензол, толуол, ксилол, гептан, циклогексан, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, этанол, изопропанол, полиэтиленгликоль, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, ацетонитрил, их смеси и т.д.) в присутствии или отсутствии основания (диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, дибутиламин, трибутиламин, пирролидин, пиперидин, N-метилпиперидин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO), пиридин, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия, фосфат калия, фторид калия и т.д.) и катализатора (палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh₃)₄), дихлоробис(трифенилфосфин)палладий (PdCl₂(PPh₃)₂), ацетат палладия (Pd(OAc)₂), дихлорид палладия (PdCl₂), палладиевая чернь, 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (PdCl₂(dppf)₂), дихлордиаллилпалладий (PdCl₂(аллил)₂), палладий фенилбис(трифенилфосфин)иодид (PhPdI(PPh₃)₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(DBA)₃), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (Pd(^tBu₃P)₂) и др.) отдельно или в смеси с лигандом (например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин и т.д.), или его смесь с медным катализатором (например, иодид меди (I) и др.), и в присутствии или отсутствии межфазного катализатора (например, фторида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония, иодида тетрабутиламмония, ацетата тетрабутиламмония и т.д.) при температуре от комнатной до 120°С.

После реакции кросс-сочетания, реакцию снятия защиты с гидрокси группы проводят, например, в органическом растворителе (метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или их смесь, и т.д.) с использованием гидроксидов щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и др.), гидроксидов щелочно-земельных металлов (гидроксид бария, гидроксид кальция и др.), или карбоната (карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и др.), или их водного раствора, или их смеси, при температуре от 0 до 100°С.

(1) Когда Z представляет собой атом галогена, метансульфонилокси группу или п-толуолсульфонилокси группу, реакцию этерификацию между соединением формулы (V) и соединением формулы (VI) проводят, например, в органическом растворителе (таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, хлороформ, метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол или толуол) в присутствии гидроксидов щелочных металлов (таких как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития), гидроксидов щелочно-земельных металлов (таких как гидроксид бария или гидроксид кальция), или карбоната (такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), фосфатов щелочных металлов (таких как фосфат калия), или их водного раствора, или их смеси, и в присутствии или отсутствии межфазного катализатора (например, фторида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония, иодида тетрабутиламмония, ацетата тетрабутиламмония и т.д.) при температуре от 0 до 120°С.

(2) Когда Z представляет собой гидрокси группу, реакцию этерификации проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол или толуол) в присутствии азосоединения (такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин или 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид)) и фосфинового соединения (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин) при температуре от 0 до 60°С.

Индольное соединение формулы (III) можно получить, например, с использованием способа, описанного в Примере 2, 10, 20 или 51 настоящего описания, или общепринятым известным способом.

Соединения, применяемые в качестве исходных веществ или реагентов, а также соединения формул (III), (IV) и (VI), известны или могут быть легко получены с использованием способов, описанных в Примерах настоящего описания, или любого общепринятого известного способа, например, способов, описанных в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (written by Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

В каждой реакции, упомянутой в настоящем описании, как будет очевидно квалифицированным специалистам в данной области, реакции, протекающие при нагревании, можно проводить с применением водяной бани, масляной бани, песчаной бани или микроволновой печи.

В каждой реакции, упомянутой в настоящем описании, можно также использовать реагент на твердофазной подложке, соответствующим образом нанесенный на полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль и т.д.).

В каждой реакции, упомянутой в настоящем описании, продукт реакции можно очищать общепринятыми способами очистки, например, перегонкой при нормальном давлении или при пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойной хроматографией, на ионообменных смолах, поглощающих смолах или колоночной хроматографией, или промывкой, или перекристаллизацией. Очистку можно осуществлять для каждой реакции или по завершении нескольких реакций.

Если особо не указано иное, в настоящее изобретение включены все изомеры. Например, все таутомеры, полярные соединения (высокополярное соединение и низкополярное соединение), получаемые при хроматографическом разделении, соединения, находящиеся в равновесии, ротамеры и их смеси в любом соотношении включены в настоящее изобретение.

Соединение формулы (I) можно превратить в соль способами, описанными в Примерах настоящего описания или любым известным общепринятым способом. Предпочтительными солями являются фармацевтически приемлемые соли.

Примеры солей описанных соединений включают соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, соли аммония и соли аминов.

Предпочтительно, чтобы соль была водорастворимой. Примеры подходящих солей включают соли щелочных металлов (таких как калий и натрий), соли щелочно-земельных металлов (таких как кальций и магний), соли аммония и соли фармацевтически приемлемых органических аминов (таких как тетраметиламмоний, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин).

Соединение формулы (I) и его соль можно превратить в сольваты способами, описанными в Примерах настоящего описания или любым известным общепринятым способом. Предпочтительно, чтобы сольват был нетоксичным и водорастворимым. Примеры подходящих сольватов включают такие сольваты, как гидрат и алкоголят (например, этанолят и др.).

Соединение, являющееся антагонистом cysLT₁/cysLT₂ рецепторов можно также использовать в виде пролекарства соединения формулы (I).

Термин «пролекарство» соединения формулы (I) относится к соединению, которое превращается в соединение формулы (I) при реакции с ферментом, желудочным соком и тому подобным в живом организме. Примеры пролекарства соединения формулы (I) включают соединения, в которых карбокси группа, представленная R¹ и/или R³, превращена, например, в сложный эфир или амид (например, соединения, в которых карбокси группа соединения формулы (I) превращена в этиловый эфир, изопропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилооксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этиловый эфир, метиламид и т.д.) или в соединение, в котором карбоксильная группа заменена на гидроксиметильную группу и т.д.. Перечисленные соединения можно получить известными на сегодняшний день способами. Пролекарство соединения формулы (I) может быть гидратом или не гидратом.

Кроме того, соединение формулы (I) может быть меченным изотопом (например, ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и др.) и т.д.

[Токсичность]

Соединение формулы (I) имеет очень низкую токсичность и рассматривается как достаточно безопасное для фармацевтического применения.

[Применение в качестве фармацевтических средств]

Соединение по настоящему изобретению предназначено для антагонистического воздействия на cysLT₁/cysLT₂ рецептор. Соответственно, данное соединение может применяться, например, в качестве ингибиторов сжатия дыхательных путей, ингибиторов инфильтрации воспалительных клеток (например, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов и т.д.), ингибиторов секреции слизи или ингибиторов повышенной чувствительности дыхательных путей.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может использоваться в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с cysLT₁/cysLT₂ рецептором, например, заболеваний дыхательных путей (например, астмы (бронхиальной астмы, вызванной аспирином астмы, вызванной нагрузкой астмы и т.д.), хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), эмфиземы легких, хронического бронхита, пневмонии (интерстициальная пневмонии, эозинофильной пневмонии и т.д.), атипичной пневмонии (SARS), синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), синдрома апноэ (синдром апноэ во сне, нарушение дыхания во время сна, сопровождающееся аденотонзиллярной гипертрофией, нарушение дыхания во время сна после удаления аденоидов/удаления миндалин, или тому подобные), аллергического ринита, синусита (острого синусита, хронического синусита и др.), фиброза легких, кашля (хронического кашля и др.) и тому подобных), или в качестве отхаркивающего средства, или в качестве противокашлевого средства.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению также может использоваться в качестве средства для улучшения дыхательной функции. При использовании в настоящем тексте, термин «дыхательная функция» относится, например, к поступлению или выходу воздуха в/из легких (жизненная емкость легких), доставке кислорода из легких в кровь для обеспечения вывода СО₂ из крови в окружающую среду (кислородный обмен), сопротивлению дыханию или тому подобным.

При использовании в настоящем тексте, термин «орган дыхания» относится к части тела, участвующей в дыхании, такой как дыхательный путь, полость рта, полость носа, носовые синусы, трахея, бронхи, бронхиоли и легкие.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может также использоваться для профилактики и/или лечения других заболеваний, в которых принимает участие cysLT₁/cysLT₂ рецептор, таких как сердечно-сосудистые заболевания (например, стенокардия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы, сердечная недостаточность, аритмия, кардиомиопатия (дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия и др.), перикардит, вальвулит, миокардит, тампонада сердца, синдром малого сердечного выброса, стеноз митрального клапана и др.), кистозный фиброз, атеросклероз, фиброз легких, церебральный инфаркт, церебральная эдема, аневризма, головная боль (мигрень, кластерные головные боли, тянущие головные боли и т.д.), гинекологические заболевания (эндометриоз, дисменорея и т.д.), болезнь Меньера, эпилепсия, рак, заболевания почек, язва желудочно-кишечного тракта, воспалительная болезнь кишечника и тому подобные.

При использовании в настоящем тексте, термин "антагонистичесая активность в отношении cysLT₁/cysLT₂ рецептора" означает, что соединение по настоящему изобретению оказывает антагонистическое действие и на cysLT₁ рецептор, и на cysLT₂ рецептор.

Соединение по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с другими лекарственными средствами в целях 1) дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения по настоящему изобретению и т.д., 2) улучшения фармакокинетики и всасывания и снижения дозировки соединения по настоящему изобретению и т.д., и/или 3) уменьшения побочных эффектов соединения по настоящему изобретению и т.д.

Соединение по настоящему изобретению и другие лекарственные средства можно вводить в форме комбинированного лекарства, в котором эти компоненты находятся в составе одного препарата, или их можно вводить в виде отдельных препаратов. В случае, если указанные лекарственные средства вводят в виде отдельных препаратов, их можно вводить одновременно или в разное время. В последнем случае, соединение по настоящему изобретению можно вводить до введения другого лекарственного средства. Альтернативно, другое лекарственное средство можно вводить до введения соединения по настоящему изобретению. Способ введения указанных лекарственных средств может быть одним и тем же или различаться.

Упомянутые выше другие лекарственные средства могут представлять собой либо низкомолекулярные соединения, либо высокомолекулярные белки, полипептиды, полинуклеотиды (ДНК, РНК и гены), антисмысловые средства, ловушки, антитела, вакцины и т.д. Подходящую дозировку других лекарственных средств можно подобрать, приняв за