Бициклические гетероциклические спиросоединения

Бициклические гетероциклические спиросоединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США №61/147143, поданной 26 января 2009 г. Содержание этой предварительной заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклическим спиросоединениям, являющимся лигандами рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и, в частности, действующим как агонисты мускариновых рецепторов, к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к способам лечения болезни Альцгеймера, синдрома инсулинрезистентности и диабета 2 типа у млекопитающих.

Уровень техники

[0003] Широкий спектр заболеваний, связанных с нерешенными медицинскими проблемами, обладающих некоторыми общими особенностями патогенеза, в принципе может поддаваться лечению активаторами протеинкиназы С (РКС) и ингибиторами киназы гликогенсинтазы-3β (GSK-3β), соответственно. Три таких болезненных состояния - болезнь Альцгеймера (AD, БА) (неврологическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС)), а также синдром инсулинрезистентности (IRS, ИР) и диабет второго типа (T2D, Д2Т) (два взаимосвязанных метаболических заболевания) кратко описаны ниже. Существует тесная связь между ИР/Д2Т и AD (Sima and Li, Rev. Diabetic Stud. 2006,3,161-168).

[0004] БА представляет собой дегенеративное заболевание головного мозга, клинически характеризующееся прогрессирующей потерей памяти, деградацией синапсов, наличием нейритических бляшек, состоящих из β-амилоида (Аβ), наличием нейрофибриллярных клубков (НФК) и деградацией холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга. Аβ представляют собой нейротоксические пептиды. Тау (τ) представляют собой белки, ассоциированные с микротрубочками, необходимые для роста аксонов. Гиперфосфорилированные тау-белки являются токсичными и представляют собой основной компонент парных спиральных филаментов (ПСФ) и НФК. Инсулинрезистентность вызывает хроническое повышение уровня периферического инсулина, снижает активность инсулина и уровень инсулина в головном мозге. ИР и ассоциированные с ней состояния, например, Д2Т и гипертензия, связаны с возрастным нарушением памяти и БА (Sima and Li, Rev Diabetic Stud 2006, 3:161-168).

[0005] В патогенезе БА и ИР/Д2Т участвует ряд киназ. Так, в мозге людей, страдающих БА, снижается количество протеинкиназы С (РКС), и показано, что это снижение коррелирует с развитием нейропатологий. Это подчеркивает значение данной киназы в качестве основной терапевтической мишени при БА (Kurumatani et al Brain Res 1998; 796:209-21).

[0006] Еще одна киназа, GSK-3β, играет важную регуляторную роль во многих клеточных процессах, от сигнального пути "клеточная мембрана-ядро", транскрипции и трансляции генов, организации цитоскелета до регуляции клеточного цикла и продолжительности жизни клетки (Eldar-Finkelman, Trends Molec Med. 2002, 8:126-32; Bhat et al., Neurosignals 2002, 11:251-61; Balaram et al., Cell Mol Life Sci 2006, 63:1226-35). GSK-3β связана с большинством основных нарушений, ассоциированных с БА, таких как гиперфосфорилирование тау-белков при БА, нейротоксичность, вызванная Аβ? и патогенные эффекты мутации пресенилина-1 (PS-1). Активная GSK-3β запускает события передачи сигнала, участвующие в гибели клетки, что указывает на то, что патология БА может быть частично обусловлена нарушениями экспрессии и активности GSK-Зр. Более того, инактивация GSK-3β коррелирует с пониженной секрецией Аβ (Sun et al., NeuroscL Lett. 2002, 321:61-4). В настоящее время существует гипотеза, что GSK-3β представляет собой недостающее звено между β-амилоидом и тау-патологией, что придает GSK-3β важную роль в патогенезе БА [Takashima, J Alzheimers Dis 2006, 9 (3 Suppl), 309-17].

[0007] GSK-3β фосфорилирует гликогенсинтазу и регулирует путь метаболизма глюкозы. Таким образом, GSK-3β является центральным отрицательным регулятором сигнального пути инсулина и может играть роль в инсулинрезистентности (Gasparini et al, Trends Pharmacol Sci 2002: 23: 288-92; Janssens et al, Investig New Drugs 2006; 24: 263-80).

[0008] Таким образом, ингибирование GSK-3β может имитировать действие некоторых гормонов и факторов роста, таких как инсулин, которые используют путь GSK-3β. Эта стратегия может давать возможность обхода дефектного рецептора (например, рецептора инсулина) или иного поврежденного компонента сигнального пути, так что биологический сигнал будет оказывать действие, даже если некоторые предыдущие звенья сигнального каскада дефектны, как при инсулиннезависимом диабете 2 типа [Tanabe et al, PLoS Biol. 2008 (2): е37; Wagman et al, Curr Pharm Design, 2004, 10:1105-1137].

[0009] Стратегии лечения вышеупомянутых заболеваний могут включать использование активаторов РКС и ингибиторов GSK-3β. Лечение в принципе может быть достигнуто путем непрямой (GPCR-опосредованной) или прямой регуляции этих киназ. В случае прямых активаторов РКС или ингибиторов GSK-3β предметом поисков являются высокоэффективные и селективные лиганды. Однако такие терапевтические стратегии вероятно не будут свободны от нежелательных эффектов, поскольку киназы, являющиеся их мишенями, вовлечены во множество процессов и каскадов. Таким образом, прямое воздействие на функцию этих киназ в одном метаболическом пути (и при связанном с ним заболевании) будет изменять их функцию в другом пути и потенциально приведет в серьезным побочным эффектам (зезапланированным побочным эффектам).

[0010] Следовательно, идеальная терапия веществами, которые напрямую воздействуют на эти киназы, должна селективно регулировать отдельно взятый метаболический путь (пути), связанный с болезненным состоянием. Такие киназы можно регулировать извне через GPCR. GPCR преобразовывают сигналы, полученные из внеклеточной среды, в биологические внутриклеточные процессы через пути передачи сигнала. Такие пути передачи сигнала, модулируемые GPCR, представляют собой элегантные системы, с помощью которых клетки и организмы могут усиливать слабые сигналы, генерируя устойчивые ответы. Эти вторичные процессы усиления делают возможной клиническую разработку частичных агонистов, обладающих умеренной эффективностью при связывании и не вызывающих потери чувствительности GPCR-опосредуемого сигнального пути после продолжительного лечения таких хронических болезненных состояний, как БА, ИР и Д2Т.

[0011] Желательно, чтобы потенциальное лекарственное средство для регуляции GPCR обладало селективностью к заданному подтипу GPCR для предотвращения активации других подтипов GPCR. Мускариновые рецепторы (mAChR) являются подклассом GPCR. Клонировано пять генетически различных мускариновых рецепторов человека (Buckley et al. Mol Pharmacol. 1989; 35: 469-76; Hulme et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990; 30: 633-73). Мускариновые рецепторы M1, преобладающие в коре, гиппокампе и полосатом теле, играют важную роль в познавательном процессе и в частности, в кратковременной памяти, которая ухудшается при БА. Селективные Мускариновые агонисты M1 можно использовать в лекарственной терапии деменции. Степень дегенерации пресинаптических холинергических окончаний в принципе должна в меньшей степени влиять на терапевтический потенциал таких соединений, чем па ингибиторы холинэстеразы (АХЭ-и), и, таким образом, использование этих соединений может представлять собой более рациональный способ лечения БА, чем использование АХЭ-и, одобренных FDA (обзор: Fisher, Neurotherapentics, 5: 433-42, 2008). Описан ряд бициклических спиросоединений, о некоторых из которых сообщалось, что они являются M1-селективными агонистами (патенты США №№4855290, 4981858, 4900830, 4876260, 5053412, 5407938, 5534520, 5852029, 7049321, 5221675, 7349251).

[0012] Описана связь между тремя главными признаками, характерными для БА: гипофункцией холинергических структур ЦНС, образованием амилоидных пептидных бляшек из Аβ и клубками, содержащими гиперфосфорилированные тау-белки. В данном контексте гипофункцию холинергических структур при БА с пептидом Аβ и фосфорилированием тау-белков связывает порочный круг. Стимуляция мускариновых рецепторов M1 может усилить расщепление белка-предшественника амилоида (АРР) в середине его R-амилоидного участка. В результате этого расщепления образуются секретируемые, нейротрофические и нейропротективные АРР (α-АРР), предотвращающие образование пептида Аβ. Агонисты M1 могут быть важны для предотвращения образования Аβ за счет селективной стимуляции пути процессинга α-секретазы при БА. Более того, стимуляция мускариновых рецепторов M1 может уменьшить гиперфосфорилирование тду-белков (обзор: Fisher, Neurotherapeutics 5:433-42,2008). Таким образом, некоторые из подтипов GPCR, и, в частности, мускариповые рецепторы M1, вовлечены в регуляцию множества функций, как в здоровом состоянии, так и при заболеваниях. РКС может быть активирована несколькими GPCR, включая мускариновый рецептор M1, метаботропные рецепторы и сигнальный путь Wnt, но не ограничиваясь ими (Farias et al., Nenrobiol. Dis. 2004, 47:337-48; Mudher et al., J Neurosci. 2001, 21:4987-95; Ballou et al., J. Biol. Chem. 2001, 44: 40910-916).

[0013] Обычно GPCR могут содержать более одного сайта. В данном контексте подтипы мускариновых рецепторов содержат и ортостерические (основной сайт связывания природного нейромедиатора ацетилхолина), и аллостерическис сайты (могут влиять или не влиять на ортостерический сайт и действие ацетилхолина).

[0014] Многие из патологические компоненты заболеваний ЦНС и ПНС, включая БА и ИР/Д2Т, соответственно, включают компоненты, связанные с окислительным стрессом. Окислительный стресс при БА, вызванный Аβ, может породить цепь событий и порочных кругов, приводящих к блокаде некоторых путей передачи GPCR-индуцированного сигнала, (лучше всего описано для мускаринового рецептора M1) и дальнейшему накоплению нейротоксического Аβ. Антиоксиданты в принципе могут предотвращать возникновение таких порочных кругов (Fisher, Jap. J. Pharmacol. 2000, 84: 101-12; Kelly et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 1996 93:6753-58).

[0015] Окислительный стресс в конечном итоге может быть причиной как начала, так и к последующих осложнений Д2Т. Хотя показано успешное лечение антиоксидаптами диабета в моделях на животных, для демонстрации того, могут ли антиоксиданты быть эффективны при лечении осложнений диабета, требуются новые, более мощные антиоксиданты. Более того, окислительный, по-видимому, стресс является только одним из факторов, приводящих к осложнениям диабета; таким образом, вероятно, что лечение антиоксидантами будет более эффективным в комбинации с другими способами лечения осложнений диабета. В частности, новые метаболические пути, включающие сигнальные пути метаботропных рецепторов (например, сигнальные пути, опосредуемые GPCR) и GSK-3β, могут быть вовлечены в патогенез диабета и должны быть изучены во всесторонней терапевтической стратегии (Maiese et al, Curr Med Chem. 2007 14:1729-38. Review).

Краткое описание изобретения

[0016] В соответствии с вариантами реализации изобретения, предложено спиросоединение формулы I:

где А выбрана из группы, состоящей из , , , и

где

во всех структурах атом углерода, обозначенный "С", обозначает спироатом углерода,

R выбран из группы, состоящей из Н и возможно замещенного C_1-6 алкила,

n и р независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3, при условии, что n+р=1, 2 или 3;

Y представляет собой -О- или -S-;

R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ независимо в каждом положении выбраны из Н, возможно замещенного С_1-6 алкила, возможно замещенного С_1-6 алкокси, возможно замещенного С_1-6 гидроксиалкила, возможно замещенного С_2-6 алкенила и возможно замещенного фенила;

R⁵ выбран из возможно замещенного С_1-7 алкила, возможно замещенного C_1-6 гидроксиалкила, возможно замещенного С_2-6 алкенила, возможно замещенного С_2-6 алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного -(С_1-6)алкилиыдола, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного C_1-6 алкилгетероарила, возможно замещенного С_3-7 циклоалкила, -C(=O)-R⁸, -SO₂-R⁹ и, если А представляет собой , -O-C(=O)-R⁸;

R⁸ выбран из возможно замещенного C_1-7 алкила, возможно замещенного C_1-7 алкокси, возможно замещенного C_2-7 гидроксиалкила, возможно замещенного C_2-7 алкенила, возможно замещенного C_2-7 алкинила, возможно замещенного С_3-7 циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного -(С_1-6)алкилиндола, возможно замещенного -C_2-3 алкенилиндола, возможно замещенного -(С_1-6)алкоксииндола, возможно замещенного -(С_1-6)алкилиндолизина, возможно замещенного -C_2-3 алкенилиндолизина, возможно замещенного -(С_1-6)алкоксииндолизина, возможно замещенного -(С_1-6)алкилизоиндола, возможно замещенного -C_2-3 алкенилизоиндола, возможно замещенного -(С_1-6)алкоксиизоиндола, возможно замещенного -(C_1-6)алкилиндазола, возможно замещенного -С_2-3 алкенилиндазола, возможно замещенного -(С_1-6)алкоксииндазола, возможно замещенного -(С_1-6)алкилбензимидазола, возможно замещенного -C_2-3 алкенилбензимидазола и возможно замещенного -(C_1-6)алкоксибензимидазола; а R⁹ представляет собой арил, замещенный по одному или нескольким положениям группой, выбираемой из алкила, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксила и CF₃, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

[0017] В некоторых вариантах реализации изобретения R представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации изобретения и р и n равны 1.

[0018] В некоторых вариантах реализации изобретения А представляет собой . В некоторых вариантах реализации А представляет собой . В некоторых вариантах реализации А представляет собой . В некоторых вариантах реализации А представляет собой . В некоторых вариантах реализации А представляет собой .

[0019] В некоторых вариантах реализации изобретения R представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой метил, а R² представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой метил, а каждый из R², R³ и R⁴ представляет собой Н.

[0020] В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н.

[0021] В некоторых вариантах реализации изобретения Y представляет собой S. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой О.

[0022] В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -С(O)-(С_1-3)-индол-3-ил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -С(O)-СН₂-индол-3-ил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -С(O)-СН₂СН₂-индол-3-ил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -С(O)-СН₂СН₂-(1-метил)-индол-3-ил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -С(O)-СН₂СН₂-СН₂-индол-3-ил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой транс-C(O)-CH=СН-индол-3-ил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -SO₂-4-фторфенил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой - С(O)СН(н-пропил)₂. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляв собой -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил). В некоторых вариантах реализации R" представляет собой -С(O)-СН₂СН₃. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -С(O)-СН(NH₂)-СН₂-индол-3-ил. В некоторых вариантах реализации А представляет собой , а R⁵ представляет собой -О-С(=O)-CH₂CH₂-индол-3-ил.

[0023] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения выбирают из:

(1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-она), ((R)-1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-она), ((S)-1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-она), (3-(4-фторбензолсульфонил)-2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]-декана), (1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-иропилпентан-1-она), (((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-метанона), (1-(2,8-диметил-1-тиа-3.8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)бутан-1-она), (1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этан-1-она), (1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-пропан-1-она), (1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)проп-2-ен-1-она), 1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1-метил-индол-3-ил)пропан-1-она, 1-(2,8-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропан-1-она, ((R)-1-(2,8-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропан-1-она), ((S)-1-(2,8-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропан-1-она), (1-(2,8-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-пропилпентан-1-она), (3-(4-фторбензолсульфонил)-2,8-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]-декана), (1-(2,8-диметил-1-окса-4,8-диазаспиро[4.5]дец-4-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропан-1-она), (1-(2,8-диметил-1-окса-4,8-диазаспиро[4.5]дец-4-ил)-2-пропилпентан-1-она), (4-(4-фторбензолсульфонил)-2,8-диметил-1-окса-4,8-диазаспиро[4.5]-декана), (1',4-диметил-6-(3-индолпропионил)-спиро-(3-окса-6-азабицикло[3.1.0]-гексан-2,4'-пиперидина)) и (1',4-диметил-6-[3-(4-торбензолсульфонил)]-спиро-(3-окса-6-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4'-пиперидина)), N-(2,8-диметил-1-окса-8-азаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропионамида, N-(2,8-диметил-1-тиа-8-азаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропионамида, (3E)-2,8-диметил-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-она-O-[3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]оксима, (D)-2-амино-1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропан-1-она или их фармацевтически приемлемых солей.

[0024] В соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения также предложено соединение, выбираемое из группы, состоящей из (1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-она), (+)-(1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-она), (-)-(1-(2,8-диметил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-1-она), 1-(2,8-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропан-1-она, (+)-1-(2,8-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропан-1-она и (-)-1-(2,8-диметил-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-пропан-1-она.

[0025] В соответствии с вариантами реализации изобретения, также предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

[0026] В соответствии с вариантами реализации изобретения, также предложен способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

[0027] В соответствии с вариантами реализации изобретения, также предложен способ лечения синдрома инсулинрезистентности, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

[0028] В соответствии с вариантами реализации изобретения, также предложен способ лечения диабета 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

[0029] В соответствии с вариантами реализации изобретения также предложен способ лечения заболевания или состояния, поддающегося лечению модулятором мускаринового рецептора M1, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из заболеваний головного мозга, опосредуемых амилоидом; расстройств, опосредуемых GSK-3R; аномалий сигнального пути Wnt; повреждения, дисфункции или заболевания, опосредуемого гиперфосфорилированием тау-белка; эндогенных заболеваний, опосредуемых фактором роста; комбинации факторов риска БА и/или одного из вышеупомянутых заболеваний, например, черепно-мозговой травмы, окислительного стресса, свободных радикалов, апоптоза, воспаления, экзогенных или эндогенных токсинов, эксайтотоксинов, генетической предрасположенности, иммунных или аутоиммунных дисфункций или заболеваний (например, волчанки, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, синдрома хронической усталости, фибромиалгии); и болезненных состояний, включая нарушения, в которые вовлечена холинергическая дисфункция. В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние выбирано из группы, состоящей из БА, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии (САА), церебрального амилоидоза, лобно-височной деменции, сосудистой деменции, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, лобно-височной деменции, сосудистой деменции, мультиинфарктной деменции (MID), ишемии при инсульте, MID в комбинации с инсультом/ишемией/черепно-мозговой травмой, сочетания MID и БА, сочетания БА и PD, черепномозговой травмы человека, возрастных нарушений памяти, умеренных когнитивных нарушений (MCI), MCI, ведущих к БА, биполярного расстройства, мании, острых состояний спутанности сознания, расстройств с дефицитом внимания, галлюцинаторно-параноидных состояний, эмоциональных расстройств и расстройств внимания, послеоперационного делирия (антихолинергический синдром после общего наркоза), антагонизма неблагоприятных эффектов (например, ксеростомии, аномии, потери и/или спутанности памяти, психоза) трициклических антидепрессантов или некоторых лекарственных средств (например, тригексифенидила), используемых для лечения шизофрении и PD, шизофрении, биполярного расстройства, мании, поздней дискинезии, врожденного дефицита орнитинтранскарбамилазы, оливомостомозжечковой атрофии, абстинентного алкогольного синдрома, хореи Гентингтона, болезни Ниманна-Пика, атаксии Фридрейха, болезни Жилль де ла Туретта и синдрома Дауна.

Определения

[0030] Термины и обозначения сохраняют свое значение в пределах настоящего описания.

[0031] Предполагается, что термин "алкил" включает линейные, разветвленные или циклические углеводородные структуры и их комбинации. Если нет иных ограничений, этот термин относится к алкилам из 20 или меньшего числа атомов углерода. Низшие алкилы относятся к алкильным группам из 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и т.п. Циклоалкил представляет собой подгруппу алкилов и включает циклические углеводородные группы из 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, адамантил и т.п.

[0032] Углеводород C₁-C₂₀ (например, C₁, С₂, С₃, C₄, C₅, С₆, С₇, С₈, C₉, С₁₀, С₁₁, С₁₂, С₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀) включает алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил и их комбинации. Примеры включают бензил, фенетил, циклогексилметил, камфорил и нафтилэтил. Термин "фенилен" относится к орто-, мета- или пара-остаткам формулы:

и

[0033] Термин "алкокси" или "алкоксил" относится к группам из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода линейной, разветвленной, циклической конфигурации и их комбинациям, присоединенным к первичной структуре через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси, циклогексилокси и т.п. "Низший алкокси" относится к группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода. В настоящем описании алкокси включает также метилендиокси и этилендиокси, в которых каждый атом кислорода связан с атомом, цепью или кольцом, от которого ответвляется метилендиокси- или этилендиокси-группа, с образованием кольца. Так, например, фенил, замещенный алкокси, может представлять собой, например, или .

[0034] "Оксаалкил" относится к алкильным остаткам, в которых один или несколько атомов углерода (и связанные с ними атомы водорода) заменены атомами кислорода. Примеры включают метоксипропокси, 3,6,9-триоксадецил и т.п. Подразумевается, что термин "оксаалкил" приведен в том значении, которое понимают специалисты в данной области [см. Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, опубликованную American Chemical Society, 1196, но без сокращений 1127(а)], т.е. он относится к соединениям, в которых атом кислорода связан с соседними атомами одинарной связью (с образованием эфирной связи). Аналогично, "тиаалкил" и "азаалкил" относятся к алкильным остаткам, в которых один или несколько атомов углерода замещены атомами серы или азота, соответственно. Примеры включают этиламиноэтил и метилтиопропил.

[0035] "Ацил" относится к группам из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода линейной, разветвленной, циклической конфигурации, насыщенным, ненасыщенным и ароматическим, и их комбинациям, присоединенным к первичной структуре через карбонильную группу. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены атомами азота, кислорода или серы при условии, что точкой присоединения к первичной структуре остается карбонил. Примеры включают формил, ацетил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, бензилоксикарбонил и т.п. "Низший ацил" относится к группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода.

[0036] "Арил" и "гетероарил" относятся к заместителям в виде ароматических или гетероароматических колец, соответственно. Гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из О, N или S. Оба эти термина относятся к моноциклическим 5- или 6-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам, бициклическим 9-или 10-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам и трициклическим 13- или 14-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам. Ароматические 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14-членные карбоциклические кольца включают, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен, а 5, 6, 7, 8, 9 и 10-членные ароматические гетероциклические кольца включают, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол.

[0037] "Арилалкил" означает алкильный остаток, присоединенный к арильному кольцу. Примеры включают бензил, фенетил и т.п.

[0038] "Замещенный" алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и т.д. относится к алкилу, арилу, циклоалкилу или гетероциклилу, в которых до трех атомов водорода при каждом остатке заменены атомом галогена, галоалкилом, алкилом, ацилом, алкоксиалкилом, гидроксипроизводным низших алкилов, фенилом, гетероарилом, бензолсульфонилом, гидрокси, низшим алкокси, галоалкокси, карбокси, карбоалкокси (также называемым алкоксикарбонилом), алкоксикарбониламино, карбоксамидо (также называемым алкиламинокарбонилом), циано, карбонилом, ацетокси, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, алкилтио, сульфоксидом, сульфоном, сульфониламино, ациламино, амидино, арилом, бензилом, гетероциклилом, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, гидроксиимино, алкоксиимино, оксаалкилом, аминосульфонилом, тритилом, амидино, гуанидино, уреидо и бензилокси.

[0039] Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

[0040] При характеристике некоторых из этих заместителей указано, что некоторые заместители могут объединяться с образованием колец. Если не указано иное, предполагается, что такие кольца могут иметь разную степень ненасыщенности (от полностью насыщенных до полностью ненасыщенных), могут включать гетероатомы и могут быть замещены низшим алкилом или алкокси.

[0041] Термины "способы лечения или предотвращения" означают улучшение, предотвращение или ослабление симптомов и/или эффектов, ассоциированных с описанным заболеванием или состоянием. Термин "предотвращение" в настоящем описании относится к введению лекарственного средства заранее для предотвращения или смягчения острого приступа или, в случае хронического состояния, для уменьшения вероятности наступления или тяжести состояния. Специалист в области медицины (к которой относится настоящий способ) понимает, что термин "предотвращать" не является абсолютным термином. В медицине принято называть профилактическим введением лекарственного средства значительное уменьшение вероятности наступления или тяжести состояния, именно в этом смысле данный термин употребляется в формуле изобретения. В настоящем описании предполагается, что ссылка на "лечение" пациента включает профилактику.

[0042] Текст данного описания содержит ссылки на различные публикации. Каждый из патентов, патентных заявок, патентных публикаций и других публикаций, упомянутых в настоящем документе, полностью включен в него посредством ссылки.

[0043] Термин "млекопитающее" используется в своем словарном значении. Термин "млекопитающее" включает, например, мышей, хомяков, крыс, коров, овец, свиней, коз и лошадей, обезьян, собак, кошек, кроликов, морских свинок и приматов, включая людей.

[0044] Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать один или несколько центров асимметрии и таким образом могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы. Каждый хиральный центр можно определить в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все возможные из таких изомеров, а также их смеси, включая рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)-, (-)- и (+)- или (D)- и (L)-изомеры можно получить, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или выделить с помощью традиционных методик.

[0045] В настоящем описании, как будет понятно специалисту в данной области, предполагается, что определение "соединения" включает соли, сольваты и комплексы включения этого соединения, а также любые его стереоизомерные фюрмы или смеси любых подобных форм этого соединения в любом соотношении. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, соединение настоящему изобретению, в том числе в составе фармацевтических композиций, способов лечения и соединений в чистом виде, имеет форму соли. Типичные примеры подходящих солей включают соли, образованные с такими кислотами, как соляная, серная, фосфорная, уксусная, янтарная, лимонная, молочная, яблочная, фумаровая, винная, муравьиная, пальмитинова, бензойная, глутаровая, холевая, памовая, слизевая, D-глутаминовая, D-камфорная, гликолевая, фталевая, лауриновая, стеариновая, олеиновая, салициловая, метансульфоновая, бензолсульфоновая, сорбиновая, пикриновая, коричная и т.п. кислотами.

[0046] Графическое представление рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений, использованное в настоящем документе, взято из Maehr J. Chem. Ed, 62. 114-120 (1985): клинья со сплошной и полосатой заливкой используются для обозначения абсолютной конфигурации хирального элемента; волнистые линии, что стереохимическая конфигурация, которую может принимать данная связь, не определена; сплошные и ломаные толстые линии являются геометрическими обозначениями, указывающими показанную относительную конфигурацию, но подразумевающими рацемический характер; а контуры клиньев и пунктирные или прерывистые линии означают энантиомерно чистые соединения неопределенной абсолютной конфигурации. Так, например, предполагается, что формула W охватывает оба чистых энантиомера этой пары: означает и , а формула Х представляет четыре диастереоизомера: означает, , , и .

[0047] Термин "энантиомерный избыток" общеизвестен в данной области и определен для разделения ab на а+b следующим образом

Термин "энантиомерный избыток" относится к устаревшему термину "оптическая чистота" в том смысле, что оба эти термина являются мерами одного и того же феномена. Значение ее находится в диапазоне от 0 до 100, при этом ноль означает рацемическое состояние, а 100 - чистый, одиночный энантиомер. Соединение, которое в прошлом могли называть на 98% оптически чистым, сейчас более точно описывается как 96% ее; другими словами, 90% ее отражает присутствие в исследуемом материале 95% одного энантиомера и 5% другого.

[0048] Если не указано иное, конфигурацию любой углерод-углеродной двойной связи, представленной в настоящем документе и не являющейся частью кольца, выбирают исключительно с точки зрения удобства, не определяя конкретной конфигурации; таким образом, если не указано иное, углерод-углеродная двойная связь вне кольца, произвольно изображенная в настоящем документе как Е, может представлять собой Z, Е или их смесь в любой пропорции. Аналогично, предполагается, что в описание включены все таутомерные формы.

[0049] Сокращения Me, Et, Ph, Tf, Ts и Ms представляют собой метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, толуолсульфонил и метансульфонил, соответственно. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения на протяжении всего текста заявки:

абс. = абсолютный

Ас = ацетил

ACN = ацетонитрил

Boc = трет-бутоксикарбонил

Bu = бутил

ц- = цикло

CDI = карбодиимид

конц. = концентрированный

ДХМ = дихлорметан = метиленхлорид = CH₂Cl₂

DCC = дициклогексилкарбодиимид

DMAP = 4-N,N-диметиламинопиридин

Et = этил

КФХ = колоночная флэш-хроматография

ГХ = газовая хроматография

HOBt = гидроксибензтриазол

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография (или жидкостная хроматография высокого давления)

i- = изо-

ИПС = изопропиловый спирт

Me = метил

Ph или κ = фенил

ppt. = осадок

Pr = пропил

кт = комнатная температура

нас. = насыщенный

втор- = вторичный

трет- = третичный

ТЭА = триэтиламин

ТГФ = тетрагидрофуран

ТСХ = тонкослойная хроматография

TMS = триметилсилил

тозил = р-толуолсульфонил

[0050] Обширный список сокращений, используемых химиками-органиками (т.е. специалистами в данной области) приведен в первом выпуске каждого тома Journal of Organic Chemistry. Этот список, обычно представленный в таблице, озаглавленной "Список стандартных сокращений", включен в настоящий документ посредством ссылки.

[0051] Соединения формулы I являются модуляторами мускариновых рецепторов M1, т.е. они связываются с мускариновыми рецепторами М1 и действуют как агонисты или антагонисты этого рецептора. В некоторых случаях эта регуляция является аллостерической, в некоторых случаях ортостерической, а в не