Новые соединения

Новые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к соединениям, которые связываются с нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и модулируют их активность, к новым их солям, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам применения этих соединений для лечения большого разнообразия состояний и расстройств, включая те, которые связаны с дисфункцией центральной нервной системы (ЦНС).

Предпосылки к созданию изобретения

Терапевтический потенциал соединений, которые нацелены на нейронные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (NNRs), известные также как никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChRs), был темой нескольких обзоров (См., например, Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3(2005), Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004)). К числу показаний для применения лигандов NNR в качестве терапевтических средств относятся указанные ниже расстройства ЦНС. Существует гетерогенное распределение подтипов nAChR как в центральной, так и в периферической нервных системах. Например, подтипами nAChR, которые доминируют в спинном мозге, являются α4β2, α7 и α3β2, тогда как подтипами, которые доминируют при вегетативном ганглии, являются α3β4, и подтипами при нервно-мышечном синапсе являются 1β1γδ и 1β1γε.

Ограничением некоторых никотиновых соединений является то, что они связаны с различными нежелательными побочными эффектами, благодаря неспецифическому связыванию с многочисленными подтипами nAChR. Например, связывание с мышечными и ганглиозными подтипами nAChR и их стимуляция может приводить к побочным эффектам, которые могут ограничивать полезность конкретного никотинового связывающего соединения как терапевтического агента.

Коммерческая разработка лекарственного кандидата вовлекает многие стадии, включая разработку рентабельного метода синтеза, легко приспосабливаемого к способу производства в промышленных масштабах. Коммерческая разработка также предусматривает изыскание солевых форм лекарственной субстанции, которые демонстрируют соответствующие чистоту, химическую стабильность, фармацевтические свойства и характеристики, которые облегчают удобное обращение с ними и их обработку. Кроме того, композиции, содержащие лекарственную субстанцию, должны иметь адекватную сохранность. То есть, они не должны показывать значительных изменений в физико-химических характеристиках, таких как, но без ограничения указанным, химический состав, содержание воды, плотность, гигроскопичность, стабильность и растворимость, при хранении в течение существенного периода времени. К тому же, воспроизводимые и постоянные профили концентрации лекарства в плазме после введения пациенту также являются важными факторами.

Твердые солевые формы, как правило, предпочтительны для пероральных составов, благодаря их тенденции проявлять эти свойства преимущественным образом; и в случае лекарств основного характера аддитивные соли с кислотами часто являются предпочтительными солями. Однако различные солевые формы сильно отличаются по их способности проявлять эти свойства, и такие свойства не могут быть предсказаны с приемлемой точностью. Например, некоторые соли являются твердыми при температурах окружающей среды, тогда как другие соли являются жидкостями, вязкими маслами или камедями при температурах окружающей среды. Более того, некоторые солевые формы являются устойчивыми к теплу и свету в экстремальных условиях, а другие легко разлагаются в значительно более мягких условиях. Соли также сильно различаются по их гигроскопичности, менее гигроскопичные более предпочтительны. Таким образом, разработка подходящей кислотной аддитивной солевой формы лекарства основного характера для применения в фармацевтической композиции является чрезвычайно непредсказуемым способом.

Рацемический 5-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин, его синтез и его гемигалактаратная солевая форма раскрыты в публикации WO 04/078752, которая приобщена ссылкой, и ее дубликатах. Благодаря полезным фармакологическим свойствам единственного энантиомера по сравнению с его рацематом, существует потребность в стереоспецифическом синтезе, предпочтительно в способе, подходящем для крупномасштабного производства. Более того, существует потребность в солевых формах, которые проявляют усовершенствованные свойства, такие как, например, чистота, стабильность, растворимость и биодоступность. Предпочтительные характеристики таких новых солевых форм включают те, которые будут способствовать облегчению и эффективности производства активного ингредиента и его фармацевтической композиции в коммерческий лекарственный продукт, и улучшенной стабильности лекарства в течение продолжительного периода времени.

Сущность изобретения

Один аспект данного изобретения относится к (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин моно-L-малату или его гидрату, или сольвату. Другой аспект относится к (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин гемигалактарату или его гидрату, или сольвату. Другой аспект относится к (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин оксалату или его гидрату, или сольвату. Другой аспект относится к (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин ди-п-толуил-D-тартрату или его гидрату, или сольвату.

Один аспект данного изобретения относится к (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридину или его фармацевтически приемлемой соли, по существу не содержащей (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина. В одном варианте осуществления, (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин присутствует в количестве менее чем 25% по массе. В одном варианте осуществления, (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин присутствует в количестве менее чем 15% по массе. В одном варианте осуществления, (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин присутствует в количестве менее чем 5% по массе. В одном варианте осуществления, (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин присутствует в количестве менее чем 2% по массе. В одном варианте осуществления, (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин присутствует в количестве менее чем 1% по массе. В одном варианте осуществления, (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин не содержит значительного количества (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина.

Один аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое раскрыто в данном описании, и один или несколько из фармацевтически приемлемых адъюванта, носителя или наполнителя. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Один аспект данного изобретения включает соединение (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин моно-L-малат или гемигалактарат, или оксалат, или ди-п-толуил-D-тартрат для применения в качестве медикамента при лечении NNR-опосредуемого расстройства.

Другой аспект включает способ лечения или профилактики NNR-опосредуемого расстройства, содержащий введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой аспект включает применение соединения (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина или его фармацевтически приемлемой соли при получении медикамента для лечения NNR-опосредуемого расстройства.

В одном варианте осуществления указанного соединения, способа или применения расстройство выбрано из группы, состоящей из расстройств ЦНС, воспаления, воспалительной ответной реакции, связанной с бактериальной и/или вирусной инфекцией, боли, аутоиммунных расстройств с совокупностью метаболических симптомов. В одном варианте осуществления, расстройство ЦНС выбрано из когнитивной дисфункции при шизофрении (CDS), болезни Альцгеймера (AD), расстройства с дефицитом внимания (ADD), пресенильной деменции (раннего начала болезни Альцгеймера), деменции по типу Альцгеймера, легкого ухудшения познавательной способности, возрастного ухудшения памяти и расстройств с дефицитом внимания и гиперактивностью (ADHD).

Другой аспект данного изобретения включает режим введения фармацевтической композиции, содержащий введение (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина или его фармацевтически приемлемой соли в количествах между 7-2200 мкг/кг.

В аспектах и вариантах осуществления, другой вариант осуществления включает то, что (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин предоставляют как его соль моно-L-малат, гемигалактарат, оксалат или ди-п-толуил-D-тартрат.

Другой аспект включает новые промежуточные соединения, включая диэтил (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малонат, (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоновую кислоту, трет-бутил (R)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (R)-3-(2-иодэтил)пирролидин-1-карбоксилат.

Другой аспект включает способ получения (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина через один или несколько интермедиатов: диэтил (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоната, (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоновой кислоты, трет-бутил (R)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил (R)-3-(2-иодэтил)пирролидин-1-карбоксилата.

Другой аспект включает способ получения трет-бутил (R)-3-винилпирролидин-1-карбоксилата через один или несколько интермедиатов: диэтил (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоната, (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоновой кислоты, трет-бутил (R)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил (R)-3-(2-иодэтил)пирролидин-1-карбоксилата.

Другой аспект включает способ очистки (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина, что касается изомерного (R)-3-((Z)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина и (R)-3-(1-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина, превращением в оксалатную соль и регенерацией свободного основания.

Сочетания аспектов и вариантов осуществления образуют дополнительные варианты осуществления данного изобретения.

Краткое описание рисунков

Фигура 1 отображает узнавание нового объекта (NOR) против дозы для (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина или его соли, упоминаемых здесь далее как соединение A. Статистически регулярный эффект наблюдали для доз настолько низких, как 0,004 мкМ/кг.

Фигура 2 отображает узнавание нового объекта (NOR) против времени для (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина или его соли, соединения A, при дозе 0,004 мкМ/кг. Статистически регулярный эффект наблюдали свыше 8 ч после дозирования.

Фигура 3 отображает результаты исследования в радиальном лучевом лабиринте (RAM), в которых (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин или его соль, соединение A, преодолевали индуцированные скополамином дефициты в радиальном лучевом лабиринте.

Подробное описание изобретения

Определения

Следующие определения предназначены для пояснения, но не для ограничения определяемых терминов. Если специфический используемый здесь термин конкретно не определен, такой термин следует понимать как неограниченный. Преимущественно термины использованы в их принятых значениях.

Используемый здесь термин "соединение (соединения)" может быть использован для обозначения формы свободного основания или, в качестве варианта, солевой формы (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина (формула I), в зависимости от контекста, что должно быть очевидно. Специалисты в этой области способны различить эту разницу.

Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемый" относится к носителю (носителям), разбавителю (разбавителям), наполнителю (наполнителям) или солевым формам соединения формулы I, которые совместимы с другими ингредиентами композиции и не опасны для реципиента фармацевтической композиции.

Используемое здесь выражение "фармацевтического качества" относится к соединению или композиции стандарта, подходящего для применения в качестве медицинского средства. Что касается обсуждения здесь, соединения фармацевтического качества по данному изобретению, особенно их солевые формы, проявляют подходящие свойства, включая чистоту, стабильность, растворимость и биодоступность для применения в лекарственном продукте. Предпочтительные характеристики включают те, которые будут способствовать облегчению и эффективности производства активного ингредиента и его композиции в коммерческий лекарственный продукт. Более того, соединения фармацевтического качества по данному изобретению могут быть синтезированы с применением стереоспецифического синтеза, масштаб которого может быть расширен до крупного производства, а именно проявляющего адекватную чистоту и выход.

Используемый здесь термин "фармацевтическая композиция" относится к соединению по данному изобретению, необязательно смешанному с одним или несколькими из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Фармацевтические композиции предпочтительно обнаруживают такую степень стойкости к окружающим условиям, которая делает их подходящими для целей производства и коммерциализации.

Используемые здесь термины "эффективное количество", "терапевтическое количество" или "эффективная доза" относятся к количеству соединения по данному изобретению, достаточному, чтобы вызвать желательный фармакологический или терапевтический эффект, имея таким образом результатом эффективная профилактика или лечение расстройства. Профилактика расстройства может быть выражена замедлением или предотвращением прогрессирования расстройства, а также начала симптомов, связанных с расстройством. Лечение расстройства может быть выражено уменьшением или устранением симптомов, ингибированием или обратным развитием прогрессирования расстройства, а также любым другим вкладом в улучшение самочувствия пациента.

Как будет обсуждаться более подробно ниже и со ссылкой на фигуры 1 и 2, статистически регулярный эффект наблюдается для доз соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли настолько низких, как 0,004 мкМ/кг, включая эффекты, наблюдаемые через 8 ч после дозирования. Эффективная доза может изменяться в зависимости от таких факторов, как состояние пациента, тяжесть симптомов расстройства и пути введения фармацевтической композиции. Так, используемая здесь эффективная доза может быть менее чем 100 мг, в другом варианте осуществления менее чем 50 мг, в другом варианте осуществления менее чем 10 мг или в другом варианте осуществления менее чем 1 мг. Такие эффективные дозы обычно представляют собой количество, вводимое как единственная доза или как одна или несколько доз, вводимых в течение 24 ч периода.

Используемое здесь выражение "существенно" или "достаточно" качественный, чистый или беспримесный, включает более чем 20%, предпочтительно более чем 30% и более предпочтительно, более чем 40% (например, более чем что-либо из 50, 60, 70, 80 или 90%) качественный или чистый.

Термин "стабильность", как определено здесь, включает химическую стабильность и стабильность в твердом состоянии, где выражение "химическая стабильность" включает возможность хранить соли по изобретению в изолированной форме или в форме фармацевтической композиции, в которой они представлены в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, наполнителями, адъювантами, такими как в дозированной форме для перорального введения, такой как таблетка, капсула или тому подобное, в нормальных условиях хранения при незначительной степени химического разложения или деструкции, и выражение "стабильность твердого состояния" включает возможность хранить соли по изобретению в изолированной твердой форме или в форме твердой фармацевтической композиции, в которой они представлены в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, наполнителями или адъювантами, такой как в дозированной форме для перорального введения, такой как таблетка, капсула или тому подобное, в нормальных условиях хранения при незначительной степени трансформации твердого состояния, такой как кристаллизация, перекристаллизация, фазовое превращение твердого состояния, гидратация, дегидратация, сольватация или десольватация.

Примеры "нормальных условий хранения" включают одну или несколько из температур между -80°C и 50°C, предпочтительно между 0°C и 40°C и более предпочтительно, температуры окружающей среды, такие как от 15°C до 30°C, давлений между 0,1 и 2 бар, предпочтительно при атмосферном давлении, относительной влажности между 5 и 95%, предпочтительно 10-60% и воздействии 460 люкс или менее УФ/видимого света в течение продолжительных периодов, таких как более чем или равных шести месяцам. При таких условиях соли по изобретению, менее чем на 5%, более предпочтительно, менее чем на 2% и особенно менее чем на 1%, химически разложившиеся или деградировавшие, или изменившие твердое состояние, могут быть признаны как подходящие. Специалист будет учитывать, что указанные верхний и нижний пределы температуры, давления и относительной влажности представляют крайние пределы нормальных условий хранения, и что конкретные сочетания указанных пределов не будут встречаться во время нормального хранения (например, температура 50°C и давление 0,1 бар).

Используемый здесь термин "расстройство", если не установлено иное, означает какое-либо состояние, дисфункцию или болезнь, связанные с активностью рецептора NNR.

Соединения

Один вариант осуществления данного изобретения относится к (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридину (Формула I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Формула I

Как будут учитывать специалисты в этой области, различные правила наименования могут называть соединение по-разному. Так, соединение A может быть названо как (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин или, в качестве варианта, (R)-3-(2-пирролидин-3-ил)винил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин. Такие правила наименования не следует использовать, чтобы вносить двусмысленность в данное описание.

В одном варианте осуществления, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль является по существу чистым. В одном варианте осуществления, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по существу не содержат (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина. В одном варианте осуществления, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве около 75% по массе по отношению (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридину, предпочтительно более чем 85% по массе, более предпочтительно, более чем 95% по массе, более предпочтительно, более чем 98% по массе и наиболее предпочтительно, 99% по массе или более. Один вариант осуществления относится к 100% чистому (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридину (Формула I).

Способ

Один вариант осуществления данного изобретения относится к способу получения (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, по существу не содержащих (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина по массе. Другой вариант осуществления данного изобретения относится к способу получения (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащих менее чем 25%, предпочтительно менее чем 15%, более предпочтительно, менее чем 5%, еще более предпочтительно, менее чем 2% и наиболее предпочтительно, менее чем 1% (S)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина по массе, без применения стадии хирального хроматографического разделения. В одном варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения по существу чистого (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина без хроматографического разделения.

Общие способы синтеза

Рацемический 3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин может быть синтезирован, как сообщается в публикации PCT WO2004/078752, приобщенной ссылкой, с применением катализируемого палладием связывания трет-бутил 3-винилпирролидин-1-карбоксилата с 3-бром-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридином с последующим удалением трет-бутоксикарбонильной защитной группы. В рацемическом синтезе необходимый трет-бутил 3-винилпирролидин-1-карбоксилат получали обработкой трет-бутил 3-формилпирролидин-1-карбоксилата метилентрифенилфосфораном (реагент Виттига). Несмотря на то, что трет-бутил 3-формилпирролидин-1-карбоксилат может быть получен различными способами, он не был идеальным промежуточным соединением для синтеза единственного энантиомера, ввиду того, что он подвержен рацемизации во время реакции Виттига. Соответственно, был разработан новый путь синтеза, характеризующийся стереохимической точностью.

Соединения могут быть получены согласно следующим способам с использованием коммерчески доступных исходных материалов и реагентов.

(R)-3-((E)-2-(Пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин может быть получен путем катализируемого палладием связывания трет-бутил (R)-3-винилпирролидин-1-карбоксилата (соединение 9) и 3-бром-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридина (соединение 12), как показано в общих чертах на схеме 3.

Получение соединения 9 показано в общих чертах на схеме 1. Коммерчески доступный трет-бутил (R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (соединение 1) обрабатывают метансульфонил хлоридом, чтобы получить трет-бутил (R)-3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилат (соединение 2), который затем подвергают реакции с диэтилмалонатом и подходящим основанием (например, трет-бутоксидом калия или этоксидом натрия), чтобы получить диэтил (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малонат (соединение 3) с инвертированной стереохимией вокруг хирального атома углерода. Подходящие растворители для указанных реакций могут быть выбраны из группы толуола, ксилолов, 1-метил-2-пирролидинона, диметилформамида, диметилацетамида, этанола, трет-бутанола, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, диоксана и их смесей. В одном варианте осуществления растворителем для образования метансульфонового сложного эфира служит толуол, и растворителем для вытеснения малоната является 1-метил-2-пирролидинон. В другом варианте осуществления растворителем вытеснения малоната является этанол. Подходящие основания для указанных реакций могут быть выбраны из группы триэтиламина, диэтилизопропиламина, диизопропилэтиламина, трет-бутоксида калия, металлического натрия, гидрида натрия, этоксида натрия, гидрида калия и гидрида лития. В одном варианте осуществления основанием для образования метансульфонового сложного эфира является триэтиламин, и основанием для вытеснения малоната является трет-бутоксид калия. В другом варианте осуществления основанием для вытеснения малоната является этоксид натрия.

Гидролиз сложного диэфира 3 водным гидроксидом калия дает (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоновую кислоту (соединение 4), которую декарбоксилируют, чтобы получить (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)уксусную кислоту (соединение 5). Подходящие растворители для указанных реакций могут быть выбраны из группы воды, этанола, тетрагидрофурана, диметилформамида, диметилацетамида, 1,2-диметоксиэтана, диоксана, 1-метил-2-пирролидинона, толуола, диметилсульфоксида и их смесей. В одном варианте осуществления растворителем для гидролиза сложного эфира является водный тетрагидрофуран, и растворителем для декарбоксилирования является 1-метил-2-пирролидинон. В другом варианте осуществления растворителем для гидролиза сложного эфира является этанол, и растворителем для декарбоксилирования является смесь диметилсульфоксида и толуола. Подходящие основания для реакции гидролиза могут быть выбраны из группы гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида бария и карбоната цезия. В одном варианте осуществления основанием является гидроксид калия.

Восстановление соединения 5 дает трет-бутил (R)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат (соединение 6), который может быть подвергнут взаимодействию с метансульфонилхлоридом и затем иодидом натрия для получения трет-бутил (R)-3-(2-(метилсульфонилокси)этил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 7) и трет-бутил (R)-3-(2-иодэтил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 8), соответственно. Подходящие растворители для реакции восстановления могут быть выбраны из группы тетрагидрофурана, простого эфира, диоксана, 1,2-диметоксиэтана и их смесей. В одном варианте осуществления растворителем является тетрагидрофуран. Подходящие восстановители могут быть выбраны из группы борана, диборана, комплекса боран-тетрагидрофуран, комплекса боран-диметиловый простой эфир и комплекса боран-диметилсульфид. Подходящие растворители для образования метансульфонового сложного эфира могут быть выбраны из группы толуола, ксилолов, простого эфира, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, диоксана и их смесей. В одном варианте осуществления растворителем для образования метансульфонового сложного эфира является толуол. Подходящие основания для образования метансульфонового сложного эфира могут быть выбраны из группы триэтиламина, диэтилизопропиламина и диизопропилэтиламина. В одном варианте осуществления основанием для образования метансульфонового сложного эфира является триэтиламин. Подходящие растворители для вытеснения иодида могут быть выбраны из группы 1-метил-2-пирролидинона, диметилформамида, диметилацетамида, этанола, трет-бутанола, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, диоксана, диметилсульфоксида и их смесей. В одном варианте осуществления растворителем для вытеснения иодида является 1,2-диметоксиэтан.

В конце концов, обработка соединения 8 трет-бутоксидом калия дает соединение 9. Подходящие растворители для указанной реакции могут быть выбраны из группы 1,2-диметоксиэтана, 1-метил-2-пирролидинона, диметилформамида, диметилацетамида, этанола, тетрагидрофурана, диоксана и их смесей. В одном варианте осуществления растворителем является 1,2-диметоксиэтан. Подходящие основания для указанной реакции могут быть выбраны из группы трет-бутоксида калия, этоксида натрия и диазабициклоундекана. В другом варианте осуществления основанием является трет-бутоксид калия.

Один вариант осуществления изобретения относится к способу получения соединения 9 с использованием реакционных стадий, которые представлены в общих чертах на схеме 1 и в обсуждении выше.

Схема 1

Получение 3-бром-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридина (соединение 12) показано в общих чертах на схеме 2. Связывание 3-бром-5-гидроксипиридина (соединение 10) с 4-гидрокситетрагидро-2Н-пираном (соединение 11) дает соединение 12. Подходящие условия для связывания включают такие, в которых фосфин (например, трифенилфосфин) и азосоединение (например, диэтил азодикарбоксилат, известный также как DEAD) используют в инертном растворителе для осуществления связывания (например, в толуоле). В качестве варианта, другие условия, в которых оксо-анион 3-бром-5-гидроксипиридина вытесняет уходящую группу из положения 4 тетрагидропирана, могут быть использованы.

Один вариант осуществления изобретения относится к способу получения соединения 12 с использованием реакционных стадий, как показано в общих чертах на схеме 2 и выше.

Схема 2

Конечные стадии получении (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина (форма свободного основания) пояснены на схеме 3. Соединения 9 и 12 соединяют путем опосредуемой ацетатом палладия реакции соединения, чтобы получить трет-бутил (R)-(E)-3-(2-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)винил)пирролидин-1-карбоксилат (известный также как (R)-5-(1-(трет-бутоксикарбонил)-(E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин, соединение 13), который лишают защитной группы, чтобы получить (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин (соединение 14). Подходящие растворители для катализируемой палладием реакции присоединения могут быть выбраны из группы 1-метил-2-пирролидинона, диметилформамида, диметилацетамида и ацетонитрила. В одном варианте осуществления растворителем является 1-метил-2-пирролидинон. Подходящие основания для катализируемой палладием реакции присоединения могут быть выбраны из группы триэтиламина, диэтилизопропиламина, диизопропилэтиламина. В одном варианте осуществления основанием является диизопропилэтиламин. Подходящие фосфиновые лиганды для катализируемой палладием реакции присоединения могут быть выбраны из группы три-н-бутилфосфина, три-трет-бутилфосфина, трициклогексилфосфина, трифенилфосфина и три-o-толилфосфина. В одном варианте осуществления фосфиновым лигандом является трициклогексилфосфин. Подходящие палладиевые катализаторы для катализируемой палладием реакции присоединения могут быть выбраны из группы ацетата палладия, хлорида палладия и дипалладий трис(дибензилацетона). В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является ацетат палладия. Подходящие растворители для реакции удаления защитной группы могут быть выбраны из группы воды, дихлорметана, хлороформа и дихлорэтан. В одном варианте осуществления растворителем является дихлорметан. В другом варианте осуществления растворителем для реакции удаления защитной группы является вода.

Подходящие кислоты для реакции удаления защитной группы могут быть выбраны из группы трифторуксусной кислоты, хлороводородной кислоты и серной кислоты. В одном варианте осуществления кислота является трифторуксусной кислотой.

Схема 3

Один вариант осуществления изобретения относится к способу получения соединения 14 с использованием реакционных стадий, которые показаны в общих чертах выше на схемах 1, 2 и 3. Изобретение дополнительно относится к способу получения солевой формы (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин малата, содержащему дополнительную стадию взаимодействия свободного основания с L-яблочной кислотой в смеси 2-пропанола и изопропилацетата или другого подходящего растворителя, как описано ниже.

Другой вариант осуществления изобретения относится к образованию оксалатной соли соединения 14 и применению оксалатной соли в качестве очищенного промежуточного соединения при получении соединения 14. Катализируемое палладием связывание соединений 9 и 12 дает смесь материалов, в которой преобладает соединение 13, обычно составляющее 75-80% продуктов связывания. Остальные продукты связывания включают соответствующий Z изомер, трет-бутил (R)-(Z)-3-(2-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)винил)пирролидин-1-карбоксилат, и так называемый "экзо" изомер, трет-бутил (R)-3-(1-(5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)винил)пирролидин-1-карбоксилат, обычно представляющие ~5% и вплоть до 20% продуктов связывания, соответственно. Удаление указанных малых изомеров из главного желательного изомера неожиданно и легко достигалось путем удаления защитных групп смеси изомеров с последующим превращением свободного основания в оксалатную соль. Первоначальное осаждение оксалатной соли в смесях вода/2-пропанол, например, дает соединение 14, в котором изомерные примеси уменьшены до <1%, каждая, или еще лучше. Дополнительно очистка может быть осуществлена перекристаллизацией.

Примерами соединений по данному изобретению, которые метят радиоизотопом, подходящим для различных диагностических применений, являются, например, ¹¹C- или ¹⁸F-меченные аналоги соединения 14, которые были бы подходящими для применения в позитронной эмиссионной томографии.

Если не установлено иное, описанные здесь структуры, как подразумевается, включают также соединения, которые различаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данную структуру за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием, или замещения атома углерода ¹³C или ¹⁴C, или замещения атома азота ¹⁵N, или замещения атома кислорода ¹⁷О или ¹⁸O, находятся в сфере действия изобретения. Такие изотопно меченные соединения применимы в качестве исследовательских или диагностических инструментов.

Во всех примерах, описанных ниже, защитные группы для чувствительных или реактивных групп используют, где необходимо, в соответствии с общими принципами химического синтеза. Защитными группами манипулируют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,, 3 ^rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)). Такие группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения, используя способы, которые очевидны для специалистов. Выбор способов, а также условий реакции и порядка их выполнения должны быть согласующимися с получением соединений по данному изобретению.

Данное изобретение также относится к способу синтеза новых соединений, применимых в качестве промежуточных соединений, таких как диэтил (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малонат (соединение 3), (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоновая кислота (соединение 4), трет-бутил (R)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат (соединение 6) и трет-бутил (R)-3-(2-иодэтил)пирролидин-1-карбоксилат (соединение 8).

Солевые формы

Один аспект данного изобретения относится к новым солевым формам (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина. (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин в форме свободного основания является вязким маслом с ограниченной растворимостью в воде. Однако свободное основание может взаимодействовать как с неорганическими, так и с органическими кислотами с образованием солей с присоединенной кислотой, которые имеют физические свойства, полезные для получения фармацевтических композиций, такие как кристалличность, растворимость в воде и стабильность в отношении химического разложения.

Данное изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают аддитивные соли неорганических кислот, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат, аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат, соли с аминокислотами кислотного характера, такие как аспартат и глутамат, соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция, соли органических аммониевых оснований, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиримидина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина, и соли с аминокислотами основного характера, такие как соль лизина и соль аргинина. Соли могут быть в некоторых случаях гидратами или сольватами, такими как этанол сольваты.

Один вариант осуществления данного изобретения относится к кислотным аддитивным солям (R)-3-((E)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина, где кислота выбрана из хлороводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, малоновой кислоты, L-винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, L-яблочной кислот