Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки

Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки

Реферат

Настоящее изобретение относиться к способу гомогенного распределения жидкости, в частности относительно маленького количества жидкости, больше в частности относительно маленького количества маслянистого вещества, в твердом материале так, чтобы полученный порошковый продукт подходил для применения в производстве фармацевтической композиции, в частности твердой лекарственной формы, такой как к примеру таблетка, включающая по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент. Изобретение дополнительно относиться к способу получения твердой лекарственной формы, такой как таблетка, для фармацевтического применения.

Обычно, в твердой лекарственнной форме все вспомогательные средства должны быть гомогенно распределены в ней. В то время как обычные твердые вспомогательные средства, независимо от их относительного количества, могут быть однородно смешанным без предъявления каких-либо серьезных проблемм, весьма важным является гомогенно распределить жидкости, более в частности, относительно небольшое количество масла в твердой смеси. Для некоторых твердых композиций может быть даже желательным гомогенно включать в него менее 1%, даже меньше, чем 0,5 мас.% масла, к примеру, витамина Е. Однако, не всегда возможно расплавить цельный состав для получения гомогенной смеси.

Согласно US 4,603,143 сыпучий витамин Е или ацетат витамина Е содержащие порошок получены добавлением жидкой формы витамина Е или ацетата витамина Е в количестве, достаточном для получения содержания от 40 до 60 мас.% к кремнийсодержащему адсорбенту в виде раздельных существенно неаморфных агломератов. По крайней мере, 50% сказаных агломератов должны иметь минимальную длину, ширину, или оба 300 мкм. Этот процесс не требует техники распыления сушки. Было отмечено, что процесс смешивания как таковой гегенерирует некоторое количество тепла в то время как жидкий витамин адсорбирован на поверхности порошка адсорбента, тем самым улучшая процесс поглощения.

В GB 1147210 проблеммы, связанные с процессами распылительной сушки в подготовке сухих, мелкодисперсных, твердых, растворимых в жирах, витаминно-активных продуктов должны быть преодолены при первой подготовке коллоидного раствора из диспергируемой холодной воды, не гелеобразующего коллоидного материала и воды, диспергированием в нем нерастворимой в воде, растворимой в жирах, витаминно-активной формы в композицию первой дисперсии, затем диспергирование указанной первой дисперсии в воде несмешивающейся дисперсионной среды в соответствии с которой формируется вторая дисперсия. В дальнейшем вода экстрагируется при температуре в диапазоне от -10 до 0°C с применением агента водной вытяжки до сказанного затвердевания коллоидного материала, когда образуются мелкодисперсные, твердые частицы, содержащие указанную нерастворимую в воде, растворимую в жирах витамино-активную композицию, рассеянную в них. Затем, при температуре в диапазоне от -10 до 0°C твердые частицы отделяются от сказанной дисперсионной среды. Наконец, практически вся остаточная влага удаляется из сказанных твердых частиц. Согласно GB 1,147,210 получают мелкодисперсный продукт с витамином Е как жирорастворимый витаминно-активный компонент, имеющий распределение частиц по размерам такое, что 91,5 мас.% от продукта находится в диапазоне от -30 меш до +120 меш сетка (размеры решета США).

В EP 229652 B1 описано, что активность высушенных стабилизированых частиц композиций сыпучего токоферола, которые содержат от 20 до 60 мас.% токоферола в свободной форме токоферола и от 40 до 80 мас.% носителя, на основе общего веса носителя и токоферола, могут быть получены путем формирования эмульсии или суспензии из него, которые в добавление могут иметь стабилизатор активности в количестве от 2 до 50 мас.% в расчете на общий вес стабилизатора и токоферола. Эта эмульсия или суспензия подвергается распылительной сушке. Подходящими стабилизаторами активности, как сообщается, является аскорбиновая кислота, смесь аскорбиновой кислоты и цистеина и смесь лимонной кислоты и цистеина. Предпочтительный размер частиц высушенного распылением продукта находиться в диапазоне от 200 до 500 мкм.

Согласно US 4,892,889 высушенный распылением порошок витамина подходит для получения таблеток витамина прямым прессованием путем распылительной сушки в обычной распылительной сушилке для сушки смеси, содержащей жирорастворимый витамин, желатин с числом Блюма между 30 и 300, водорастворимый углевод, а также эффективное количество воды для разрешения распылительной сушки. Окончательный порошок должен содержать от 20 до 60 мас.% жирорастворимого витамина, от 6 до 46 мас.% желатина, и эффективное количество упомянутого углевода для того, чтобы предотвратить экструзию.

В US 4,262,017 описан способ получения сухого порошка витамина Е с высоким содержанием витамина Е, который требует растворения казеината натрия или калия в очень конкретных остаточных жирах из производства лактозы. Полученный раствор должен быть смешан с маслянистым ацетатом витамина E в гомогенизаторе под давлением в форме дисперсии, которая подвергается распылительной сушке в форме порошка, содержащего лактозу, казеинат натрия или калия и ацетат витамина E. Конечный продукт порошка должен содержать от 10 до 60 мас.% ацетата витамина E.

В WO 96/03979 A1 могут быть получены твердые лекарственные формы, показывающие контролируемое высвобождение активного вещества путем распылительной сушки или оросительного отверждения, если распылительное устройство работает с применением резонансных механических колебаний металлических элементов или сопел. В соответствии с предпочтительным вариантом, резонансный металлический элемент состоит из соответствующей формы волновода. С методом в соответствии с WO 96/03979 A1 габаритные размеры оборудования, необходимого для получения твердых лекарственных форм с контролируемым высвобождением могут быть сведены к минимуму

Документ WO 98/35655 A2 описывает процесс включения по крайней мере двух несовместимых активных ингредиентов в твердую лекарственную форму таким образом, что эти ингредиенты не в контакте друг с другом. Это достигается за счет первого распределения первого активного ингредиента в липиде или липидном компоненте, имеющем более высокую температуру плавления, а затем смешивание второго активного ингредиента с указанным гранулированным липидом с высшей температурой плавления в котором содержится первый активный ингредиент и с другим липидом или липидным компонентом, имеющем низкую температуру плавления. Весовое соотношение липида с высшей точкой плавления и липидов с низшей точкой плавления должно быть в диапазоне от 1:5 до 5:1. Описано, что первый активный ингредиент может быть включен в липид и липидный компонент с высшей точкой плавления путем оросительного отверждения.

Согласно WO 99/12864 A2 воск стеариновой кислоты, эфиры глицерина и жирной кислоты, глицерилмоностеарат и воск лауриновой кислоты после того, как смешаны с активным фармацевтическим агентом могут быть подвергнуты оросительному отверждению. Аналогичным образом, в WO 95/17174 A1 описывается оросительное отверждение смеси, содержащей материал, выбранный из группы, состоящей из C_14-20 жиров, C_16-20 жирных кислот, C_14-18 восков, и диоктилсульфосукцината.

В вышеупомянутых установленных процедурах вообще может быть использовано только большое количество витамина E или его производные. Таким образом, было бы желательно быть также в состоянии однородно включать маслянистые соединения, такие как витамин Е в небольших количествах в твердые вспомогательные средства, используемые для производства таблеток.

Таким образом, задачей настоящего изобретение является обеспечить процесс гомогенного включения компонента находящегося в жидкой форме при комнатной температуре или имеющего восковую консистенцию, в частности небольших количеств такого компонента, таких как, к примеру, воск или, в частности, маслянистое вещество, в твердый компонент, в частности относительно большие количества твердых компонентов. Способ гомогенного включения жидкости в твердый компонент преимущественно также непрерывный процесс позволяет обработать большое количество в промышленном масштабе. Полученный таким образом порошок с хорошей, приемлемой однородностью смеси (равномерное распределение, предпочтительно относительное стандартное отклонение до 6% (см. ниже в примере 5), из компонента в жидкой форме при комнатной температуре или с восковой консистенцией в полученном порошке) могут быть использованы для производства твердой лекарственной формы, в частности твердой лекарственной формы для фармацевтического применения, такого как таблетки, капсулы, гранулы, шарик. Кроме того, задачей настоящего изобретение является обеспечение способа изготовления твердой лекарственной формы, такой как, к примеру, таблетки, которая включает компонент в жидкой форме при комнатной температуре или в восковой консистенции, в частности относительно небольшие количества такого компонента, как к примеру, маслянистое вещество, будет гомогенно распределено в указанной твердой лекарственной форме. Полученная таким образом твердая лекарственная форма, в частности таблетка, имеет хорошее, приемлемое распределение содержания указанного компонента. Это было еще одним заданием настоящего изобретение обеспечить разносторонние основы для производства твердой лекарственной формы при сохранении различных путей открытым, чтобы прийти к окончательной твердой лекарственной форме, таким образом предоставляя большую гибкость.

Согласно одному аспекту проблема, лежащая в основе настоящего изобретения была решена способом получения порошка, включающем стадии

i. обеспечение, по крайней мере, одного первого компонента в жидкой форме при комнатной температуре, в частности с вязкой жидкой консистенцией, такого как, к примеру, масло, или с восковой консистенцией при комнатной температуре, в частности компонент, который является твердым или полутвердым при температуре окружающей среды, и которая начинает плавиться в интервале температур от 15°C до 40°C

ii. обеспечение, по крайней мере, одного второго компонента, имеющего температуру плавления или диапазон плавления от выше температуры окружающей среды до ниже температуры деструкции указанного первого компонента, в частности в диапазоне от выше температуры окружающей среды до 120°C, в частности в диапазоне от >40°C до 120°C, еще более в частности в диапазоне от 50°C до 12°C, еще дальше в частности в диапазоне от 55°C до 120°C,

iii. формирование гомогенной жидкой смеси, содержащей указанный по меньшей мере один первый компонент и указанный по меньшей мере один второй компонент путем перемешивания и нагревания смеси или хранение смеси при температуре в диапазоне от выше температуры плавления или плавления указанного второго компонента и ниже температуры деструкции указанного первого компонента, в частности в диапазоне от выше температуры плавления или плавления указанного второго компонента до 120°C

iv. передача жидкой смеси, по крайней мере одному блоку оросительного отверждения, посредством по крайней мере одного блока переноса, который приспособлен для удерживания смеси в жидкой форме при ее передаче

v. оросительное отверждение указанной смеси, и

vi. выделение порошка, полученного от оросительного отверждения.

Компонент с восковой консистенцией при температуре окружающей среды в значении настоящего изобретения может быть определен как компонент, который является твердым и полутвердым при температуре окружающей среды, и который имеет начало плавления в интервале температур от 15°C до 40°C.

В значении настоящего изобретения, по крайней мере, один первый компонент будет находиться в жидкой форме при температуре окружающей среды или иметь восковую консистенцию при температуре окружающей среды, представляя собой органическую молекулу, включая олигомеры и полимеры, т.е. не неорганическое соединение. Эти соединения распадаются, то есть, теряют свою первоначальную структуру под воздействием тепла, т.е. посредством разрыва одинарных или двойных связей или посредством окисления и/или реакций полимеризации. Для определенного соединения необходимо определенное количество энергии/тепла, чтобы начать разрушение. Это хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области техники, к примеру, хорошо отражено в WO 2005/053656 A1.

Кроме того, в значении настоящего изобретения, по крайней мере, один первый компонент обеспечен в жидкой форме при температуре окружающей среды или имеет восковую консистенцию при температуре окружающей среды. То есть, указанный первый компонент используется, к примеру, когда он находиться в форме масла, имея внутреннюю структуру, отличную от кристалла.

В соответствии с одним воплощением, гомогенная жидкая смесь содержит, по крайней мере, 50 мас.% указанного, по крайней мере, одного второго компонента и 50 мас.% или меньше указанного, по крайней мере, одного первого компонента; в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 75 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 25 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента; более того в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 90 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 10 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента; более того в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 92 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 8 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента; еще кроме того в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 94 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 6 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента; более того в частности гомогенная жидкая смесь содержит по крайней мере 96 мас.% указанного по крайней мере одного второго компонента и 4 мас.% или менее указанного по крайней мере одного первого компонента. В соответствии с другим воплощением, гомогенная жидкая смесь содержит от около 92 мас.% до около 99.9 мас.%, в частности от около 94 мас.% до около 99.5 мас.%, более в частности от около 94 мас.% до около 98 мас.% или от около 95 мас.% до около 99 мас.% или от около 96 мас.% до около 99 мас.% или от около 95 мас.% до около 98 мас.% или от около 96 мас.% до около 98 мас.% по крайне мере одного второго компонента, и от около 0.1 мас.% до около 8 мас.%, в частности от около 0.5 мас.% до около 6 мас.%, более того в частности от около 2 мас.% до около 6 мас.% или от около 1 мас.% до около 5 мас.% или от около 1 мас.% до около 4 мас.% или от около 2 мас.% до около 5 мас.% или от около 2 мас.% до около 4 мас.% по крайней мере одного первого компонента.

В соответствии с другим воплощением способ приготовления порошкового продукта дополнительно включает выдерживание выделенного порошка при температуре ниже температуры плавления или температурного интервала плавления указанного второго компонента, в частности, пока он не используется в производстве твердой лекарственной формы.

Указанный первый компонент предпочтительно находится в жидкой форме при температуре окружающей среды, в частности имеет масляную консистенцию при температуре окружающей среды. Температура окружающей среды в значении изобретения, как правило, включает температуры в пределах от около 18°C до около 25°C, и в частности в пределах от 20°C до 25°C. Первый компонент, являющийся жидким в значении настоящее изобретение, также включает соединения или смеси соединений, которые являются вязкими при температуре окружающей среды позволяя, к примеру, быть переданным через линию подачи, если потребуется, посредством давления.

Подходящие масляные или воскообразные первые компоненты включают, к примеру, растительные, животного происхождения, минеральные и синтетические масла или воски, к примеру, кремниевые масла или воски, полоксамеры жидкие при комнатной температуре, полиетиленгликоли с молекулярной массой <3000, и их смеси. Минеральные масла или воски, к примеру, включают парафиновое масло или воск, в частности изопарафиновое масло и воск. Подходящие силиконовые масла содержат диметикон, замещенный и нормальный диметикон, симетикон, циклометикон и их смеси. Подходящие растительные масла содержат льняное масло, пальмовое масло, оливковое масло, касторовое масло, рапсовое масло, соевое масло, арахисовое масло, кокосовое масло, подсолнечное масло или масло из семян репы или их смеси. Масла в значении настоящего изобретения дополнительно содержат алкиловые эфиры сложных эфиров жирных кислот, в которых алкильная группа имеет от 1 до 30 атомов углерода и жирная кислота имеет от 12 до 28 атомов углерода, длинноцепочечные жирные спирты или жирные кислоты (к примеру, октилдодеканол, олеиловый спирт, олеиловая кислота). Частными подгруппами являются C_1-4 алкиловые эфиры C_16-18 жирных кислот, к примеру, метил, этил или изопропиловые эфиры пальмитиновой, гептадекановой, миристиновой или стеариновой кислоты. Также включены глицериды жирных кислот или неполные глицериды жирных кислот. Подходящие воски в значении настоящего изобретения относятся к растворимым в масле материалам, которые имеют восковую консистенцию и имеют начало плавления в диапазоне температур от 15°C до 40°C, такие как к примеру лецитин. В предпочтительном воплощении первый компонент содержит или исполняет роль, по крайней мере, одного витаминного масла, лецитина, семитикона или их смесей. В дополнительном предпочтительном воплощении первый компонент содержит или исполняет роль компонента выбранного из витаминного масла, летицина или семитикона. В более предпочтительном воплощении первый компонент содержит или исполняет роль витаминного масла, такого как, к примеру, токоферол и/или производная токоферола. Токоферол содержит альфа-, бета-, гамма-, дельта-, и эпсилон-токоферол (определяется количеством метильных групп на хроманольном кольце), включая их стереоизомерные формы. Различные смеси упомянутых выше соединений токоферола также могут быть использованы. Среди вышеупомянутых компонентов альфа-токоферол является наиболее предпочтительным. Подходящие производные токоферола включают сложные эфиры токоферола такие как dI-токоферол ацетат.Токоферол и производные токоферола могут быть использованы в качестве активного ингредиентов и/или антиоксидантов с порошками, полученными посредством оросительного отверждения.

Предпочтительно, указанный первый компонент является жидким антиоксидантом, к примеру, альфа-токоферол.

Указанный второй компонент предпочтительно компонент с температурой плавления или диапазоном плавления или около 37°C, но не слишком высокой, в целях снижения потребляемой энергии во время процесса оросительного отверждения. Преимущественно второй компонент не быстро термически деструктирует около его температуры плавления. К примеру, температура плавления или диапазон плавления второго компонента находиться в диапазонах от около температуры окружающей среды до 120°C, в частности в диапазаонах от 40°C до 120°C, более в частности в диапазонах от 50°C до 120°C, еще более в частности колеблется от 55°C до 120°C. Преимущественно, температура плавления или диапазон плавления второго компонента не должен превышать 90°C, преимущественно температура плавления или диапазон плавления второго компонента находиться в диапазонах от >40°C до 90°C, более предпочтительно от 45°C до 90°C, даже более предпочтительно от 48°C до 77°C. Преимущественно, второй компонент является компонентом, который быстро остывает. Подходящими компонентами, которые могут быть использованы как второй компонент включают гидрофильные полимеры, такие как, к примеру, полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, гидрокисметилцеллюлоза, гидрокисэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и их смесь; воски или восковые материалы, такие как к примеру желтый или белый воск USP, глицерилтристеарат, карнаубский воск, гидрогенизированное растительное масло к примеру, гидрогенизированное касторовое масло, цетиловый спирт, ланолиновый спирт, глицерил моностеарат необязательно в комбинации с сополимером Е аминоалкил метакрилата, пчелиный воск, микрокристаллические воски (или микровоски), гелуцир 50/13, полиоксилглицериды, например стеарил макроглицериды, глицерил бегенат, к примеру Компритол 888 АТО^®, глицерил пальмитостеарат, к примеру Прецирол АТО 5^®, Витамин Е ТГС (токоферол глицерил сукцинат), и/или их смесь. Преимущественно компоненты которые используются как второй компонент включают полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид, воски или восковые материалы, такие как к примеру желтый или белый воск USP, глицерилтристеарат, карнаубский воск, гидрогенизированное растительное масло, к примеру, гидрогенизированное касторовое масло, цетиловый спирт, ланолиновый спирт, глицерил моностеарат, необязательно в комбинации с сополимером Е аминоалкил метакрилата, пчелиный воск, микрокристаллические воски (или микровоски), гелуцир 50/13, полиоксилглицериды, например стеарил макроглицериды, глицерил бегенат, к примеру Компритол 888 АТО^®, глицерил пальмитостеарат, к примеру Прецирол АТО 5^®, Витамин Е ТГС (токоферол глицерил сукцинат) и/или их смесь.

По крайней мере, один второй компонент преимущественно включает по крайней мере один полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль 3000 до 20000, преимущественно полиэтиленгликоль 6000 (PEG 6000). Более преимущественно, по крайней мере один второй компонент состоит из полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, такого как полиэтиленгликоль 3000 до 20000, преимущественно полиэтиленгликоль 6000 (PEG 6000).

Преимущественно, указанный второй компонент является компонентом, чувствительным к окислению, к примеру, полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, боле предпочтительно PEG 6000.

Указанная гомогенная жидкая смесь, согласно одному воплощению настоящего процесса для получения порошка, получена путем добавления указанного, по крайней мере, одного первого компонента к указанному по крайней мере одному второму компоненту, который присутствует в жидком виде из-за нагрева.

Указанная гомогенная жидкая смесь преимущественно содержит, или в частности состоит из токоферола, в частности альфа-токоферола, как первого компонента и полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, как второго компонента.

Оросительное отверждение как таково хорошо известно в даной области техники. В процессе оросительного отвержения вещество или смесь в расплавленном состоянии впрыскивается в камеры с применением, так называемого распыления газа в форме мелких капель. В распылительной камере температура ниже, чем температура плавления распыленного вещества или смеси, таким образом, мелкие капли затвердевают в форме порошкового продукта. В процессе настоящего изобретения было обнаружено, что при оросительном отвержении жидкости, даже очень небольшое количество первого компонента, в частности, компонента в жидкой форме, к примеру, маслянистое вещество, может быть гомогенно распределено в средине, в частности в средине объема массы второго компонента, который находиться в твердом состоянии при температуре окружающей среды. Оборудование, которое может использоваться для оросительного отвержения известно для специалиста данной области.

На этапе оросительного отвержения обычно нагретый разбрызгиваемый газ, преимущественно инертный газ, к примеру азот, используется с блоком оросительного отвержения, имеющей температуру в распылительном сопле в диапазоне от около 60°C до около 120°C, в частности от около 80°C до около 120°C, в частности от около 95°C до около 110°C.Преимущественно, при блоке оросительного отвержения количество разбрызгиваемого газа применяется в диапазоне от около 20 кг/час до около 50 кг/час, в частности от около 25 кг/час до около 45 кг/час. Согласно дополнительному аспекту процесса для получения порошка, технологический газ, к примеру, газообразный азот используют с блоком оросительного отвержения для охлаждения распыляемых капель, имеющих температуру в диапазоне от около 0°C до около 15°C, в частности от около 2°C до около 12°C. Блок оросительного отвержения преимущественно включает по крайней мере одно распылительное сопло, преимущественно два вiпускнiх отверстия жидкости, указанное распылительное сопло преимущественно имеет диаметр в диапазоне от около 1 мм до около 4 мм, в частности от около 1,5 мм до около 3 мм, более в частности от около 1,5 мм до около 2 мм. Это считается находящимся в пределах навыков специалиста распознавать наиболее соответствующие параметры процесса оросительного отвержения с учетом типа аппарата, желательной вязкости гомогенной смеси, термостойкости смеси, размера партии и тому подобное.

В одном воплощении процесса, указанное транспортное устройство включает по крайней мере один, в частности один питающий трубопровод и по крайней мере один, в частности один насос, где по крайней мере указанный питающий трубопровод приспособлен к обогреву. Указанный, по крайней мере, один второй компонент преимущественно по крайней мере частично расплавлен в транспортном устройстве, в частности в питающем трубопроводе. В этом воплощении, по крайней мере, один первый компонент преимущественно добавлен к расплавленному второму компоненту перед входом в распылительную насадку, к примеру, по крайней мере, один первый компонент добавлен к расплавленному второму компоненту в питающем сосуде или питающем трубопроводе. Преимущественно, питающий сосуд адаптирован к нагреванию. Преимущественно, оба питающих сосуда и питающий трубопровод нагреты.

Соответственно, порошок, полученный согласно настоящему изобретению преимущественно включает, более предпочтительно состоит из, по крайней мере, 75 мас.% полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, и 25 мас.% или меньше токоферола, в частности альфа-токоферола; более в частности порошок включает, в особенности состоит из, по крайней мере, 90 мас.% полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, и 10 мас.% или меньше токоферола, в частности альфа-токоферола; даже более в частности порошок включает, в особенности состоит из, по крайней мере, 92 мас.% полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, и 8 мас.% или меньше токоферола, в частности альфа-токоферола. Согласно другому воплощению, порошок, полученный согласно настоящему изобретению преимущественно содержит, более в частности состоит из около 92 мас.% до около 99.9 мас.%, в частности от около 94 мас.% до около 99.5 мас.%, более в частности от около 96 мас.% до около 99 мас.%, даже более в частности от около 96 мас.% до около 98 мас.% полиалкиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, более в частности PEG 6000, и от около 0.1 мас.% до около 8 мас.%, в частности от около 0.5 мас.% до около 6 мас.%, более в частности от около 1 мас.% до около 4 мас.%, даже более в частности от около 2 мас.% до около 4 мас.% токоферола, в частности альфа-токоферола. Согласно еще одному воплощению, порошок, полученный согласно настоящему изобретению преимущественно включает, более в частности состоит из около 92 мас.% до около 99.9 мас.%, в частности от около 94 мас.% до около 99.5 мас.%, более в частности от около 94 мас.% до около 98 мас.% или от около 95 мас.% до около 99 мас.%, или от около 96 мас.% до около 99 мас.%, или от около 95 мас.% до около 98 мас.%, или от около 96 мас.% до около 98 мас.% по крайней мере, одного второго компонента и от около 0.1 мас.% до около 8 мас.%, в частности от около 0.5 мас.% до около 6 мас.%, более в частности от около 2 мас.% до около 6 мас.%, или от около 1 мас.% до около 5 мас.%, или от около 1 мас.% до около 4 мас.%, или от около 2 мас.% до около 5 мас.%, или от около 2 мас.% до около 4 мас.% по крайней мере, одного первого компонента.

В другом воплощении, порошковый продукт, полученный согласно процессу изобретения преимущественно имеет распределение частиц по размерам (РЧР) d₅₀ в диапазоне от около 40 мкм до около 300 мкм, в частности от около 40 мкм до около 200 мкм, более в частности в диапазоне от около 50 мкм до около 180 мкм. В случае, если частицы продукта, полученные с помощью процесса настоящего изобретения имеют существенным образом не сферическую форму, тогда размер частицы такой неправильной формы определяется путем принятия диаметра сферы, которая по сути имеет такой же объем как указанная частица неправильной формы. Размер частицы может определяться, к примеру, методами лазерной дифракции. Средний размер частицы d₅₀ регулярно определяется как размер или диаметр, где 50 мас.% частиц порошка имеют больший диаметр и где другие 50 мас.% имеют меньший диаметр.

Получаемый или полученный порошок процессом настоящего изобретения особенно подходит для получения фармацевтической твердой лекарственной формы, такой как к примеру капсула или таблетка, содержащей по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент. Таким образом, настоящее изобретение также касается применения получаемого или полученного порошка процессом настоящего изобретения для приготовления твердой лекарственной формы, содержащей по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент.

Из порошка, полученного согласно процессу настоящего изобретения может быть получена твердая лекарственная форма для фармацевтического применения, содержащая меньше, чем 1 мас.%, в частности меньше, чем 0.4 мас.%, к примеру, в диапазоне от около 0.05 до около 0.3 мас.% или в диапазоне от около 0.1 до около 0.15 мас.%, указанного первого компонента, основанного на общей массе твердой лекарственной формы. Преимущественно, первый компонент гомогенно/однородно распределен в указанной твердой лекарственной форме.

Согласно другому аспекту проблема, лежащая в основе настоящего изобретения решается способом получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки, включающей шаги

a) обеспечение по крайней мере одного фармацевтически активного ингредиента (компонент а),

b) обеспечение порошка согласно вышеуказанному процессу оросительного отвержения согласно изобретению (компонент b),

c) обеспечение, по крайней мере одного третьего компонента (компонент с),

d) формирование смеси включающей компоненты а, и b и с),

e) преобразование указанной смеси в твердую лекарственную форму.

Очевидно, что в случае когда фармацевтически активный ингредиент является компонентом, находящимся в жидкой форме при температуре окружающей среды или имеющем восковую консистенцию при температуре окружающей, то фармацевтически активный ингредиент может быть включен в порошок согласно процессу оросительного отвержения настоящего изобретения и следовательно, настоящее изобретение также включает способ получения твердой лекарственной формы, включающей шаги

a) обеспечение порошка согласно вышеуказанному процессу оросительного отвержения согласно изобретению, где первый компонент, в частности первый жидкий компонент является фармацевтически активным ингредиентом и где по крайней мере один второй компонент является таким, как определено выше (компонент a),

b) обеспечение по крайней мере одного третьего компонента (компонент b),

c) формирование смеси, содержащей компоненты a) и b),

d) преобразование указанной смеси в твердую лекарственную форму.

Смесь под c) может к примеру быть сформирована путем смешивания, к примеру, кипящего слоя или путем влажной-, сухой- или расплава грануляцией при высоких или низких сдвигах гранулятора, или путем агрегирования зерен сыпучего материала (роликовый пресс).

Подходящими фармацевтически активными ингредиентами являются те вещества, которые оказывают местный физиологический эффект, а также те, которые оказывают системное действие, после приема внутрь. Примеры подходящих активных ингредиентов охватывают:

анальгетические и противовоспалительные препараты (НСПВП, фентанил, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, трамадол, тапентадол, СОХ-2 ингибиторы, такие как целекоксиб и рофекоксиб);

антиаритмические препараты (прокаинамид, квинидин, верапамил);

антибактериальные агенты и агенты против простейших (амоксициллин, ампицилин, бензатин пенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксим аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлороквин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксикциклин, эритромицин, флуклоксациллин натрия, галофантрени, изониазид, канамицин сульфат, линкомицин, мефлоквин, миноциклин, нафциллин натрия, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калия, пириметамин-сульфадоксин, стрептомицин);

антикоагулянты (варфарин);

антидепрессанты (амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамид, дезиправмин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, литиум карбонат, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин; 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]етил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он);

противодиабетические препараты (глибенкламид, метформин);

противоэпилептические препараты (карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, валпромид, вигабатрин);

противогрибковые агенты (амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол нитрат, нистатин, тербинафин, вориконазол);

антигистамины (астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбретоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин, терфенадин);

противогипертонические препараты (каптоприл, еналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празосин, рамиприл, резерпин, теразосин);

антимускариновые препараты (атропин сульфат, гиосцин);

противоопухолевые препараты и антиметаболиты (платиновые соединения, такие как цисплатин, карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан, топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндецин, винкристин, винорелбин; производные нуклеозидов и антагонисты фолиевой кислоты такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин, метотрексат; алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт, например циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, или нитрозомочевины, например кармустин, ломустин, или другие алкилирующие агенты, например бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактомицин, митомицин; HER 2антитело, такой как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид; ингибиторы трансферазы фарнезила; производные антрахинона, такие как митоксантрон; hdm2 антагонисты; HDAC (диацетилазы гистонов) ингибиторы; cMet ингибиторы);

противомигреневые препараты (альнидитан, наратриптан, суматриптан);

препараты против болезни Паркинсона (бромокрептин мезилат, леводопа, селегилин);

антипсихотическое, снотворное и успокаивающие агенты (алпразолам, буспирон, хлордиазэпоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквель, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифторперидол, зипразидон, зольпидем);

противоинсультные агенты (лубелузол, лубелузол оксид, рилузол, аптиганель, элипродил, ремацемид);

противокашлевое средство (декстрометорфан, леводропропизин);

антифирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин+ламивудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, абакавир, лопивнаир, ампренавир, невирапин, эфавиренц, делавирдин, индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир, гидроксимочевина,этравирин, дарунави