Модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона

Модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим применениям соединений, выступающих в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов ("модуляторы mGluR"), включая антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов ("антагонисты mGluR"). В частности, настоящее изобретение относится к новым применениям антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 5 типа ("антагонисты mGluR5").

В международных заявках на патент WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 и WO 2007/071358 описаны антагонисты mGluR5 и их применение в качестве фармацевтических средств.

Неожиданно было обнаружено, что соединения, обладающие модулирующей активностью в отношении mGluR, в частности антагонистической активностью, могут использоваться для лечения болезни Паркинсона и заболеваний, связанных с болезнью Паркинсона. В частности, было обнаружено, что модуляторы mGluR могут использоваться для лечения дискинезии, нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, и его лечения. В частности, было обнаружено, что модуляторы mGluR5, например, антагонисты mGluR5, могут использоваться для лечения болезни Паркинсона и связанных с ней заболеваний, например, дискинезии Паркинсона, например, болезни Паркинсона с вызванной леводопой (L-dopa) дискинезией Паркинсона.

Соответственно, в первом варианте осуществления изобретение относится к применению модулятора mGluR для лечения (терапевтического или профилактического), профилактики и/или остановки развития болезни Паркинсона и/или связанных с ней нарушений. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению модулятора mGluR, например антагониста, для лечения, профилактики и/или остановки развития дискинезии Паркинсона, например, болезни Паркинсона с вызванной леводопой (L-dopa) дискинезией Паркинсона (PD-LID).

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения, профилактики или остановки развития болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества mGluR, например, модулятора mGluR5. В одном варианте осуществления, способ применяют для лечения, профилактики и/или остановки развития дискинезии Паркинсона, например, болезни Паркинсона с вызванной леводопой (L-dopa) дискинезией Паркинсона (PD-LID).

Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей mGluR, например, модулятор mGluR5 для лечения, профилактики или остановки развития болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона. В одном варианте осуществления, композицию применяют для лечения, профилактики и/или остановки развития дискинезии Паркинсона, например, болезни Паркинсона с вызванной леводопой (L-dopa) дискинезией Паркинсона (PD-LID). В одном варианте осуществления, фармацевтическую композицию применяют для лечения, профилактики или остановки развития болезни Паркинсона.

Другой вариант осуществления изобретения относится к применению модулятора mGluR, например, mGluR5, для изготовления лекарственного средства для лечения, профилактики или остановки развития болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона. В одном варианте осуществления, лекарственное средство применяют для лечения, профилактики и/или остановки развития дискинезии Паркинсона, например, болезни Паркинсона с вызванной леводопой (L-dopa) дискинезией Паркинсона (PD-LID).

Модулятором mGluR может быть модулятор mGluR5. В некоторых вариантах осуществления, модулятор mGluR представляет собой антагонист mGluR, например, mGluR5.

В настоящем описании должны использоваться следующие определения, если не приведено другое конкретное определение:

"Алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно обозначает линейный или разветвленный С_1-12алкил, особенно предпочтительно обозначает линейный или разветвленный С_1-6алкил; например, метил, этил, н- или изо-пропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, особенно предпочтительны метил, этил, н-пропил и изо-пропил.

"Алкандиил" представляет собой линейную или разветвленную алкандиильную группу, связанную с двумя различными атомами углерода в молекуле, предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный С_1-12алкандиил, особенно предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный С_1-6алкандиил; например, метандиил (-CH₂-), 1,2-этандиил (-CH₂-CH₂-), 1,1-этандиил ((-CH(CH₃)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил, особенно предпочтительно метандиил, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил.

Каждая алкильная часть "алкоксигруппы", "алкоксиалкила", "алкоксикарбонила", "алкоксикарбонилалкила" и "галогеналкила" имеет то же значение, описанное выше в определении "алкила".

"Алкенил" представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, предпочтительно С_2-6алкенил, например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 2-гексенил и т.д., и предпочтительно представляет собой С_2-4алкенил.

"Алкендиил" представляет собой линейную или разветвленную алкендиильную группу, связанную с двумя различными атомами углерода в молекуле, предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный С_2-6алкандиил; например, -CH=CH-, -CH-C(CH₃)-, -CH-CH-CH₂-, -C(CH₃)-CH-CH₂-, -CH=C(CH₃)-CH₂-, -CH-CH-C(CH₃)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH₃)=CH-CH-CH-, -CH=C(CH₃)-CH=CH-, особенно предпочтительно -CH-CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-.

"Алкинил" представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, предпочтительно С_2-6алкинил, например, этенил, пропаргил, 1-пропинил, изопропенил, 1-(2- или 3)бутинил, 1-(2- или 3)пентенил, 1-(2- или 3)гексенил и т.д., предпочтительно представляет собой C_2-4алкинил и особенно предпочтительно представляет собой этинил.

"Арил" представляет собой ароматическую углеводородную группу, предпочтительно С_2-6 ароматическую углеводородную группу; например, фенил, нафтил,особенно фенил.

"Аралкил" обозначает "арил", связанный с "алкилом" (оба являются такими, как определено выше), и представляет собой, например, бензил, α-метилбензил, 2-фенилэтил, α,α-диметилбензил, особенно бензил.

"Гетероцикл" представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ароматическую кольцевую систему, содержащую по крайней мере один гетероатом. Предпочтительно, гетероциклы содержат от 3 до 11 атомов в кольце, из которых 1-3 атома в кольце являются гетероатомами. Гетероциклы могут присутствовать в виде одной кольцевой системы или в виде бициклических или трициклических кольцевых систем; предпочтительно в виде одной кольцевой системы или в виде бензконденсированной кольцевой системы. Бициклические или трициклические кольцевые системы могут быть образованы конденсацией двух или более колец, с помощью мостикового атома, например, кислорода, серы, азота, или с помощью мостиковой группы, например, алкандиила или алкенедиила. Гетероцикл может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы (=O), галогена, нитрогруппы, цианогруппы, алкила, алкандиила, алкенедиила, алкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, галогеналкила, арила, арилоксигруппы и арилалкила. Примеры гетероциклических групп включают пиррол, пирролин, пирролидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, фуразан (оксадиазол), диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, оксазол, оксазолин, оксазолидин, изоксазол, изоксазолин, изоксазолидин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, изотиазол, изотиазолин, изотиазолидин, тиадиазол, тиадиазолин, тиадиазолидин, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиразин, пиперазин, триазин, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, оксазин, тиазин, диоксин, морфолин, пурин, птерин и соответствующие бензконденсированные гетероциклы, например, индол, изоиндол, кумарин, кумаронцинолин, изохинолин, циннолин и им подобные.

"Гетероатомы" представляют собой атомы, отличные от углерода и водорода, предпочтительно азот (N), кислород (O) или сера (S).

"Галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно представляет собой фтор, хлор или бром, и особенно предпочтительно представляет собой хлор.

Описаны различные соединения, обладающие модулирующей активностью в отношении mGluR, в частности, mGluR5. Когда описание относится к соединениям, агентам или активным ингредиентам изобретения, это обычно обозначает соединение, обладающие модулирующей активностью в отношении mGluR, если не указано иное. В варианте осуществления по изобретению, модуляторы mGluR представляют собой антагонисты mGluR5. Когда описание относится к антагонистам mGluR, они обычно включают соединения, которые способны взаимодействовать с mGluR для ингибирования действия природного лиганда для mGluR, например, таким образом, что не стимулируется ответный путь передачи сигнала клеток, экспрессирующих mGluR.

В одном варианте осуществления, модулятор mGluR представляет собой антагонист mGluR5.

Соединения по изобретению могут существовать в свободной форме или в форме кислотной аддитивной соли. В настоящем описании, если не указано иное, ссылка на "соединения по изобретению" включает все соединения в любой форме, например, в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли. Также включены соли, которые являются нестабильными для фармацевтических применений, но которые могут использоваться, например, для выделения или очистки свободных соединений по изобретению, такие как пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используются только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (где подходит в форме фармацевтических препаратов), и следовательно, являются предпочтительными.

Следует понимать, что любое описание способов или ссылок на активные ингредиенты также включает фармацевтически приемлемые соли. Если эти активные ингредиенты имеют, например, по крайней мере один основный центр, они могут образовывать кислотные аддитивные соли. Соответствующие кислотные аддитивные соли также могут быть получены, при необходимости, с дополнительно присутствующим основным центром. Активные ингредиенты, имеющие кислотную группу (например, СООН), также могут образовывать соли с основаниями. Активный ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль также могут использоваться в форме гидрата, или могут включать другие растворители, использующиеся для кристаллизации. Примеры модуляторов mGluR5, например, антагонисты, и их получение являются известными, например, из международных заявок на патент WO 03/047581 и WO 2006/114262, обе приведены здесь в качестве ссылки.

В отношении асимметричного атома (атомов) углерода, который может присутствовать в соединениях по изобретению и их солях, соединения могут существовать в оптически активной форме или в форме смесей оптических изомеров, например, в форме рацемических смесей или диастереомерных смесей. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления, модулятор mGluR представляет собой соединение формулы (I):

где

R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный бензил; и

R² представляет собой водород (H), необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный бензил; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероцикл, содержащий менее 14 атомов в цикле;

R³ представляет собой галоген, алкил, алкоксигруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу;

R⁴ представляет собой гидроксигруппу (OH), галоген, алкил или алкоксигруппу;

Q представляет собой CH, CR⁴ или N;

V представляет собой CH, CR⁴ или N;

W представляет собой CH, CR⁴ или N;

Х представляет собой CH или N;

Y представляет собой CH, CR³ или N;

Z представляет собой CH₃, NH или О; и

при условии, что Q, V и W не представляют собой N одновременно;

в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

В другом варианте осуществления, модулятор mGluR представляет собой соединение формулы (II), где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (I), в котором по крайней мере один из Q, V и W представляет собой N; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

В другом варианте осуществления, модулятор mGluR представляет собой соединение формулы (III), где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (II), в котором Y представляет собой CR³; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Предпочтительные заместители, предпочтительные диапазоны цифровых значений или предпочтительные диапазоны радикалов, присутствующих в формулах (I), (II) и (III) и соответствующих промежуточных соединениях, описаны ниже.

Х предпочтительно представляет собой CH.

Y предпочтительно представляет собой CH или CR³, где R³ предпочтительно представляет собой галоген, особенно предпочтительно хлор.

Z предпочтительно представляет собой NH.

R³ предпочтительно представляет собой фтор, хлор, C_1-4 алкил, например, метил.

R³ особенно предпочтительно представляет собой хлор.

R¹ и R³ предпочтительно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий 3-11 атомов в кольце и 1-4 гетероатома; причем гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О, S, причем заместители выбраны из группы, состоящей из оксогруппы (=O), гидроксигруппы, галогена, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, C_1-4алкила, C_1-4алкоксигруппы, C_1-4алкоксиалкила, C_1-4алкоксикарбонила, C_1-4алкоксикарбонилалкила, C_1-4галогеналкила, С_6-10арила, галоген-С_6-10 арила, С_6-10арилоксигруппы и С_6-10-арил-С_1-4алкила.

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный, один или два раза замещенный гетероцикл, содержащий 5-9 атомов в кольце и 1-3 гетероатомы; причем гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N и О; причем заместители выбраны из группы, состоящей из галогена и C_1-4алкила.

R¹ и R² предпочтительно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный, один или два раза замещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из:

и причем заместители выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, пропила, бутила, трифторметила, фторпропила и дифторпропила.

R¹ и R² предпочтительно, независимо друг от друга, представляют собой С₁-С₄алкил или бензил, необязательно замещенный С₁-С₄алкоксигруппой или галогеном.

Описанные выше общие или предпочтительные определения радикалов применяются как к конечным продуктам формул (I), (II) и (III), а также, соответственно, к исходным материалам или промежуточным соединениям, необходимым в каждом случае для получения. Эти определения радикалов могут объединяться друг с другом, то есть включая комбинации данных предпочтительных диапазонов. Кроме того, отдельные определения могут не использоваться.

Предпочтение в соответствии с изобретением отдается соединениям формул (I), (II) и (III), которые содержат комбинации значений, описанных как предпочтительные.

Особое предпочтение в соответствии с изобретением отдается соединениям формул (I), (II) и (III), которые содержат комбинации значений, описанных как особенно предпочтительные.

Очень предпочтительными в соответствии с изобретением являются соединения формулы (I), которые содержат комбинации значений, описанных как очень предпочтительные.

Предпочтительными являются соединения формул (I), (II) и (III), где R представляет собой незамещенный или замещенный гетероцикл.

Особенно предпочтительными являются соединения формул (IIa-IIe), приведенных далее:

где заместители имеют значение, приведенное в описании;

где заместители имеют значение, приведенное в описании;

где заместители имеют значение, приведенное в описании;

где R⁴ представляет собой C₁-C₄алкил, предпочтительно метил, а другие заместители имеют значение, приведенное в описании;

где R⁴ представляет собой галоген, предпочтительно хлор, а другие заместители имеют значение, приведенное в описании.

Также предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют формулы (IIIa-IIIe), приведенные далее:

где все заместители имеют значение, приведенное в описании;

где заместители имеют значение, приведенное в описании;

где заместители имеют значение, приведенное в описании;

где R⁴ представляет собой C₁-C₄алкил, предпочтительно метил, а другие заместители имеют значение, приведенное в описании;

где R⁴ представляет собой галоген, предпочтительно хлор, а другие заместители имеют значение, приведенное в описании.

Конкретные соединения формул (I), (II) и (III) включают соединения, описанные в приведенных здесь примерах.

В другом варианте осуществления модулятор mGluR представляет собой соединение формулы (IV):

где

m имеет значение 0 или 1,

n имеет значение 0 или 1 и

A представляет собой гидроксигруппу;

Х представляет собой водород и Y представляет собой водород, или А образует простую связь с Х или Y;

R₀ представляет собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкоксигруппу, трифторметил, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, -COOR₁, где R₁ представляет собой (С_1-4)алкил или -COR₂, где R₂ представляет собой водород или (С_1-4)алкил, и

R представляет собой -COR₃, -COOR₃, -CONR₄R₅ или -SO₂R₆, где R₃ представляет собой (С_1-4)алкил, (С_3-7)циклоалкил или необязательно замещенный фенил, 2-пиридил или 2-тиенил; R₄ и R₅ независимо представляют собой водород или (С_1-4)алкил; и R₆ представляет собой (C_1-4)алкил, (С_3-7)циклоалкил или необязательно замещенный фенил,

R′ представляет собой водород или (C_1-4)алкил и

R′′ представляет собой водород или (C_1-4)алкил, или

R′ и R′′ вместе образуют группу -CH₂-(CH₂)_m-,

где m имеет значение 0, 1 или 2, в этом случае один из n и m отличен от 0,

при условии, что R₀ не представляет собой водород, трифторметил и метоксигруппу, когда n обозначает 0, А представляет собой

гидроксигруппу, X и Y оба представляет собой водород, R представляет собой COOEt и R′ и R′′ вместе образуют группу -(CH₂)₂-. в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

Примеры соединений формулы (IV) включают следующие соединения:

метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(-)-(3aR,4S,7aR)-фуран-2-ил-(4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроиндол-1-ил)метанон,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-хлорфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(S)(тетрагидрофуран-3-иловый)эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(R)(тетрагидрофуран-3-иловый)эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(S)(тетрагидрофуран-3-иловый)эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-(3-хлорфенилэтинил)октагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-хлорфенилэтинил)-4-гидрокси-1-метансульфонилоктагидроиндол,

этиловый эфир (±)-(3aRS,7aRS)-4-фенилэтинил-2,3,3а,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты и этиловый эфир (±)-(RS)-4-фенилэтинил-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

(±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-трифтор-1-(4-фенилэтинил-2,3,3а,6,7,7а-гексагидроиндол-1-ил)этанон,

этиловый эфир (±)-(RS)-4-м-толилэтинил-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-м-толилэтинил-2,3,3а,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-хлорфенилэтинил)-2,3,3а,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(2-фторфенилэтинил)-2,3,3а,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-фторфенилэтинил)-2,3,3а,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(RS)-4-(3-фторфенилэтинил)-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,3а,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(RS)-4-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR-)-4-гидрокси-4-п-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-цианофенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-(3-метоксифенилэтинил)октагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,

(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-фуран-2-ил-(4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)метанон,

(±)-(3aRS,4RS,7aSR)циклопропил-(4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)метанон,

(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)пиридин-3-илметанон,

метиловый эфир (±)-((1SR,3SR)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовой кислоты и метиловый эфир

(±)-((1RS, 3SR-)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовойкислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-((3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)-(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-((3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)-(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)-5,5-диметилциклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-5,5-диметил-3-м-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидрокси-5,5-диметилциклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,

(±)-(1RS,3RS)-N-(3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)ацетамид,

(±)-(1RS,3SR)-N-(3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)ацетамид,

этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-метоксифенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

(±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,

(±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,

этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

(±)-(1RS,3RS)-N-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]ацетамид,

(±)-(1RS,3SR)-N-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]ацетамид,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

wpew-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

метиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(3-фенилэтинилциклогекс-2-енил)карбаминовой кислоты и этиловый эфир (±)-3-фенилэтинилциклогекс-3-енил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)метил-(3-фенилэтинилциклогекс-3-енил)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-гидрокси-5-фенилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]фуран-2-илметанон,

(±)-[(4aRS,5RS,8а8К)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]фуран-2-илметанон,

трет-бутиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]морфолин-4-илметанон,

(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон,

этиловый эфир (±)-(4aRS, 5RS, 8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты и этиловый эфир (±)-(4aRS, 5SR, 8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-гидрокси-5-м-толилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-гидрокси-5-м-толилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления модулятор mGluR представляет собой соединение формулы (V):

где

R¹ представляет собой водород или алкил;

R² представляет собой незамещенный или замещенный гетероцикл или

R² представляет собой незамещенный или замещенный арил;

R³ представляет собой алкил или галоген;

Х представляет собой простую связь или алкандиильную группу, необязательно содержащую один или несколько атомов кислорода или карбонильные группы или карбонилоксигруппы,

в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Примеры соединений формулы (V) включают следующие соединения:

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,

[(1R-3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3Y-имидазол-4-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 4H-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 4H-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,

[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,

N-[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,

[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты,

[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,

[(±)-(1R,2R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,

[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты,

[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензооксазол-2-карбоновой кислоты,

[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты,

[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R,S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,

((1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,

((1S,3S)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,

((1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2-карбоновой кислоты,

((1S,3S)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2-карбоновой кислоты,

((1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,

((1S,3S)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид 4H-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид 3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид (R,S)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,

((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-м-толилэтинилциклогексил)амид (R,S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,

[(±)-(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид ЗН-имидазол-4-карбоновой кислоты,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,

N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,

N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (S)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,

N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-диметиламинобензамид,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метилбензамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метилбензамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3-фторбензамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-этилбутирамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-(2,5-диметоксифенил)-4-оксобутирамид,

2-(2-бензилоксиэтокси)-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-фенилацетамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3-(1H-индол-4-ил)пропионамид,

2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-феноксипропионамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(2-фторфенил)ацетамид,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]терефталаминовой кислоты,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(2-трифторметоксифенил)ацетамид,

5-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-гидроксибензамид,

N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-гидрокс