Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний

Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к феноксипиридиниламидным производным, обладающим фармацевтической активностью, к способам получения таких производных, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных в качестве активных терапевтических агентов.

Фармацевтически активные пиридопиримидиновые производные описаны в ЕР-А-0260817, WO 98/02162, WO 93/19068, WO 00/45800 и WO 2007/101213.

Фармацевтически активные 1,4-дигидро-1,8-нафтиридины описаны в WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 и WO 99/07704.

Фосфодиэстеразы (PDEs) работают, превращая сАМР или cGMP в AMP и GMP, или неактивные нуклеотидные формы, неспособные активировать нижележащие сигнальные пути. Ингибирование PDEs приводит к накоплению сАМР или cGMP и последующей активации нижележащих путей. PDEs включают огромное семейство вторичных мессенджеров с 11 семействами и свыше 50 изоформ. Кроме того, для каждой изоформы были описаны сплайс-варианты. PDEs могут быть сАМР-специфическими (PDE4, 7, 8, 10), cGMP-специфическими (PDE5, 6, 9) или иметь двойную специфичность (PDE1, 2, 3, 11).

сАМР образуется из АТР на внутренней стороне плазматической мембраны посредством действия GPCR-регулируемой аденилатциклазы. Как только образуется сАМР, единственный путь завершить сигнал состоит в действии фосфодиэстеразы, расщепляя сАМР до 5'-АМР. Повышенные концентрации сАМР преобразуются в клеточные ответы в основном за счет активации сАМР-зависимой протеинкиназы (РКА). Специфическая активность РКА частично регулируется субклеточной локализацией РКА, что ограничивает фосфорилирование РКА до субстратов в ее ближнем окружении. Последующие события, вызванные активацией РКА, по-видимому, плохо изучены и вовлекают многочисленные компоненты в инициацию сигнальных каскадов. Было показано, что PDE4s играют большую роль в регуляции клеточной десенсибилизации, адаптации, взаимодействии между сигнальными каскадами (signal cross-talk), компартментализации сАМР и петель обратной связи, и являются важнейшими регуляторами гомеостаза сАМР.

Физиологическая роль, связанная с повышенными уровнями сАМР, включает: 1) широкое подавление активности множества иммунокомпетентных клеток; 2) подавление расслабления гладких мышц дыхательных путей; 3) подавление митогенеза гладких мышц; и 4) оказывает полезные модулирующие эффекты на активность легочных нервов.

Было обнаружено, что PDE4 является преобладающим сАМР-метаболизирующим изоферментным семейством в иммунных и воспалительных клетках и вместе с PDE3 семейством - главным участником метаболизма сАМР в гладких мышцах дыхательных путей.

В течение последних двух десятилетий значительное внимание уделялось разработке селективных ингибиторов PDE4 для лечения воспалительных и иммунных расстройств, включающих астму, ринит, бронхит, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), артрит и псориаз. Некоторые соединения (например, ролипрам, тибенеласт и денбуфиллин), как сообщалось, оказывают впечатляющие эффекты в животных моделях воспаления, особенно воспаления легких.

К сожалению, клиническое применение этих ингибиторов было ограничено связанными с PDE4 побочными эффектами, включая тошноту, рвоту и секрецию кислоты желудочного сока. Недавно было описано второе поколение ингибиторов PDE4 (например, циломиласт, рофлумиласт и AWD 12-281), имеющих значительно сниженный риск рвотных побочных эффектов в животных моделях рвоты, обеспечивающих таким образом потенциал для повышенного терапевтического индекса.

В настоящем изобретении описаны новые феноксипиридиниламидные производные, которые представляют собой ингибиторы PDE4 человека, следовательно, являются полезными в терапии.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):

где

R¹ представляет собой NR⁷C(O)R⁸, NR⁷S(O)₂R⁸ или NR⁹R¹⁰;

R² представляет собой водород или C_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкокси;

R⁴ представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С_1-4алкил, C_1-4алкокси, CF₃, OCF₃, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил), S(O)₂(С_1-4алкил), CO₂H или CO₂(С_1-4алкил);

R⁵ представляет собой C_1-6алкил (замещенный NR¹¹R¹² или гетероциклилом), C_1-6алкокси (замещенный NR¹¹R¹² или гетероциклилом), С_3-6циклоалкил (замещенный NR¹¹R¹² или гетероциклилом) или гетероциклил; при условии, что если R⁵ включает гетероциклил, то указанный гетероциклил содержит один или более кольцевых атомов азота; и если указанный гетероциклил связан непосредственно через кольцевой атом азота либо с алкилом, алкокси или циклоалкилом в R⁵, либо с фенильным кольцом формулы (I), с которым непосредственно связан R⁵, то указанный гетероциклил либо имеет по меньшей мере два кольцевых гетероатома, либо имеет заместитель NR⁴⁶R⁴⁷;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, SH, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, CF₃, OCF₃, С(O)Н, С_1-6алкилтио, S(O)(С_1-6алкил), S(O)₂(С_1-6алкил), СО₂Н, CO₂(С_1-6алкил), NR¹³R¹⁴, С_1-6алкил (возможно замещенный группой галоген, ОН, CO₂H, NR¹⁵R¹⁶, NHC(O)O(С_1-6алкил), OS(O)₂(С_1-6алкил) или гетероциклил), C_1-6алкокси (возможно замещенный группой галоген, ОН, СО₂Н, NR¹⁵R¹⁶ или гетероциклил), С_3-6циклоалкил (возможно замещенный группой галоген, ОН, CO₂H, NR¹⁵R¹⁶ или гетероциклил) или гетероциклил;

R⁷ представляет собой водород или C_1-6алкил (возможно замещенный группой NR²⁶R²⁷);

R⁸ представляет собой C_1-6алкил {возможно замещенный гидроксилом, C_1-6алкокси, NR²¹R²², гетероциклилом {возможно замещенным группой оксо, гидрокси, C_1-6алкил, CO₂(C_1-6алкил), арил, гетероарил, арил(С_1-4алкил), гетероциклил или С(O)(С_1-4алкил)фенил}, арилом, гетероарилом, С_3-7циклоалкилом, группой С_3-7циклоалкил(С_1-4алкил), CO₂H, CO₂(C_1-6алкил), арил(С_1-4алкокси), арил(С_1-4алкилтио), S(O)₂(C_1-6алкил), NHC(O)гетероарил или NHC(O)R²³}, C_1-6алкокси, С_3-6циклоалкил {возможно замещенный группой гидроксил, NR²⁴R²⁵ или C_1-6алкил}, гетероциклил {возможно замещенный группой оксо, гидрокси, C_1-6алкил, амино, арил, гетероарил, арил(С_1-4алкил), гетероарил(С_1-4алкил), гетероциклил или С(O)(С_1-4алкил)фенил}, арил(С_1-4алкил) {замещенный группой амино(С_1-4алкил)}, арил или гетероарил;

R⁹ представляет собой водород, C_1-6алкил (возможно замещенный арилом или гетероарилом), арил или гетероарил;

R¹⁰ представляет собой водород, C_1-6алкил (возможно замещенный группой гидроксил, C_1-6алкокси, арил, арилокси, фенил(C_1-6алкокси), гетероарил, С_3-10циклоалкил, CO₂H, CO₂(C_1-6алкил), NHC(O)O(C_1-6алкил) или NHC(O)R²³), C_1-6алкокси, С_3-6циклоалкил (возможно замещенный группой гидрокси, C_1-6алкил, фенил, фенил(C_1-6алкил), гетероарил или гетероарил(C_1-6алкил)), гетероциклил (возможно замещенный группой C_1-6алкил, C(O)NH₂ или фенил(C_1-6алкил)), арил или гетероарил;

R²¹ и R²² независимо представляют собой водород, C_1-6алкил или фенил(С_1-4алкил);

R²³ представляет собой C_1-6алкил или фенил;

где вышеуказанные фенильные, арильные и гетероарильные группировки в R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰, R²³, R²¹ и R²² независимо возможно замещены группой: галоген, циано, нитро, CF₃, гидрокси, S(O)_qR²⁶, OC(O)NR²⁷R²⁸, NR²⁹R³⁰, NR³¹C(O)R³², NR³³C(O)NR³⁴R³⁵, S(O)₂NR³⁶R³⁷, NR³⁸S(O)₂R³⁹, C(O)NR⁴⁰R⁴¹, C(O)R⁴², CO₂R⁴³, NR⁴⁴C(O)₂R⁴⁵, ОС(O)(C_1-6алкил), C_1-6алкил, C_1-6гидроксиалкил, C_1-6галогеноалкил, C_1-6алкокси(C_1-6)алкил, амино(С_1-4алкил), ди(C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкил, C_1-6алкокси, C_1-6галогеноалкокси, гидроксил(C_1-6алкокси), гетероциклил(С1-валкокси), C_1-6алкокси(C_1-6)алкокси, амино(С_1-4алкокси), С_1-4алкиламино(С_1-4алкокси) (который сам возможно замещен фенилом), ди(С_1-4алкил)амино(С_1-4алкокси), C_1-6алкилтио, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил (который сам возможно замещен С_1-4алкилом или оксо), метилендиокси, дифторметилендиокси, гетероциклил, гетероциклил(С_1-4алкил), фенил, фенил(С_1-4)алкил, фенокси, фенилтио, фенил(С_1-4)алкокси, гетероарил, гетероарил(С_1-4)алкил, гетероарилокси или гетероарил(С_1-4)алкокси; где любая из указанных выше фенильных и гетероарильных группировок возможно замещена группой галоген, гидрокси, нитро, S(O)_r(C_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4алкил), S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, циано, С_1-4алкил, C_1-4алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил)₂, CO₂H, CO₂(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), NH(O)₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃ или OCF₃;

q и r независимо означают 0, 1 или 2;

если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой ОН, C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, NR⁴⁶R⁴⁷, (C_1-6алкил)ОН или (C_1-6aлкил)NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁵⁰CO₂(C_1-6aлкил), CO₂(C_1-6алкил), С(O)(C_1-6алкил), С(O)гетероциклил, гетероарил, (C_1-6алкил)С(O)NR⁵¹R⁵², (C_1-6aлкил)C(O)NR⁵³R⁵⁴, (C_1-6алкил)С(O)гетероциклил или гетероциклил;

R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо представляют собой C_1-6алкил {возможно замещенный группой галоген, гидрокси или C_1-6алкокси}, СН₂(С_2-6алкенил), фенил {который сам возможно замещен группой галоген, гидрокси, нитро, NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, S(O)₂(С_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4алкил), S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, циано, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил)₂, CO₂H, СО₂(С_1-4алкил), NHC(O)(C_1-4алкил), NH(O)₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃ или OCF₃} или гетероарил {который сам возможно замещен группой галоген, гидрокси, нитро, NH₂, NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, S(O)₂(С_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4алкил), S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, циано, C_1-4алкил, С_1-4алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил)₂, CO₂H, CO₂(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), NH(O)₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃ или OCF₃};

R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ также могут представлять собой водород;

R¹², R¹⁴, R¹⁵, R²⁵, R⁴⁷ и R⁴⁹ независимо представляют собой водород, C_1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, С_3-7циклоалкилом (возможно замещенным группой гидрокси) или NR⁵⁵R⁵⁶), С_3-7циклоалкил (возможно замещенный группой гидрокси(C_1-6алкил)) или гетероциклил (возможно замещенный C_1-6алкилом);

R¹¹, R¹³, R¹⁶, R²⁴, R²⁶, R²⁷, R⁴⁶, R⁴⁸, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³, R⁵⁴ R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил;

или его N-оксид; или его фармацевтически приемлемая соль.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных изомерных формах (таких как энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры или таутомеры). Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси во всех соотношениях. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными. Будучи в твердой кристаллической форме, соединение формулы (I) может находиться в форме сокристалла с другим химическим веществом, и изобретение охватывает все такие сокристаллы.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) включает в себя соль, полученную из фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как неорганическое или органическое основание. Соль, происходящая из неорганического основания, представляет собой, например, соль алюминия, кальция, калия, магния, натрия или цинка. Соль, происходящая из органического основания, представляет собой, например, соль первичного, вторичного или третичного амина, такую как аргинин, бетаин, бензатин, кофеин, холин, хлорпрокаин, циклопрокаин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, меглумин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, третичный бутиламин, теобром, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин или таноламин.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) также включает в себя четвертичную аммониевую соль, например, когда аминная группа в соединении формулы (I) реагирует с C_1-10алкилгалогенидом (например, хлоридом, бромидом или йодидом) с образованием четвертичной аммониевой соли.

Фармацевтически приемлемая соль также включает в себя соль фармацевтически приемлемой органической кислоты, такой как карбоновая или сульфоновая кислота, например: ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бутират, камфорат, камфорсульфонат (такой как [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты соль), камзилат, цитрат, пара-хлорбензолсульфонат, циклопентат, 2,5-дихлорбезилат, диглюконат, эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), эзилат, этансульфонат, фумарат, формиат, 2-фуроат, 3-фуроат, глюконат, глюкогептанат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гептаноат, гексаноат, гиппурат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), никотинат, олеат, оротат, оксалат, пантотенат, памоат, памовая, пектинат, 3-фенилпропионат, пивалат, пропионат, пиволат, пируват, сахаринат, салицилат, стеарат, сукцинат, тартрат, пара-толуолсульфонат, транс-коричная кислота, трифторацетат, ксинафоат, ксинофолат, ксилат (пара-ксилен-2-сульфоновая кислота), ундеканоат, 2-мезитиленсульфонат, 2-нафталинсульфонат, D-манделат, L-манделат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, циннамат или бензоат; или соль неорганической кислоты, такая как соль гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, фосфат или сульфонат. В другом аспекте изобретения стехиометрия соли представляет собой, например, геми-соль, или моно- или ди-соль или три-соль.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть получена in situ во время конечного выделения и очистки соединения, или путем раздельного взаимодействия соединения или N-оксида с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли.

В одном аспекте изобретения соли присоединения кислот представляют собой, например, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, диацетат, фумарат, малеат, малонат, сукцинат, тартрат, цитрат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат, камфорсульфонат (такой как соль [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты). Альтернативная соль присоединения кислоты представляет собой трифторацетатную соль.

Альтернативно, подходящая соль может представлять собой четвертичную аммониевую соль, образованную путем взаимодействия первичной, вторичной или третичной аминной группы в соединении формулы (I), например, с C_1-6алкилгалогенидом (таким как метилйодид или метилбромид).

Соединения по изобретению могут существовать в виде сольватов (таких как гидраты), и настоящее изобретение охватывает все такие сольваты.

Галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Галоген представляет собой, например, фтор или хлор.

Алкильные группировки представляют собой прямую или разветвленную цепь и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил. Галогеноалкил представляет собой, например, C₂F₅, CF₃ или CHF₂. Алкокси представляет собой, например, метокси или этокси; и галогеноалкокси представляет собой, например, OCF₃ или OCHF₂.

Алкенил представляет собой, например, винил или проп-2-енил. Алкинил представляет собой, например, пропаргил.

Циклоалкил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, которая является насыщенной или ненасыщенной, но не ароматической. Он представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[3.1.1]гептенил. С_3-7циклоалкил(С_1-4алкил) представляет собой, например, циклопентилCH₂. Циклоалкилокси представляет собой, например, циклопропилокси, циклопентилокси или циклогексилокси. Циклоалкилалкокси представляет собой, например, (циклопропил)метокси или 2-(циклопропил)этокси.

Гетероциклил представляет собой неароматическое 4-8-членное кольцо, возможно конденсированное с одним или более другими неароматическими кольцами и возможно конденсированное с бензольным кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу. Гетероциклил представляет собой, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, изоиндолил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, гомопиперазинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октил, 8-азабицикло[2.2.2]октил, 2-окса-6-азабицикло[5.4.0]ундека-7,9,11-триенил, 7-окса-10-азабицикло[4.4.0]дека-1,3,5-триенил, 6-тиа-1,4-диазабицикло[3.3.0]окта-4,7-диенил, тетрагидропиранил, азабицикло[3.2.1]октил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,4-диазепинил, хинуклидинил, 9-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-7-енил, 1,2-дигидрохиназолинил, 2,4,10-триазабицикло[4.4.0]дека-1,3,5,8-тетраенил или 2-окса-5-аза-бицикло[4.4.0]дека-7,9,11-триенил или азепинил, гомопиперазинил, 1,4-оксазепинил или 1-азабицикло[2.2.2]октил.

Гидроксиалкил представляет собой, например, CH₂OH; С_1-6алкокси(С_1-6)алкил представляет собой, например, СН₃ОСН₂; и С_1-6алкокси(С_1-6)алкокси представляет собой, например, CH₃OCH₂O. Диалкиламиноалкил представляет собой, например, (CH₃)₂NCH₂ или (СН₃)(СН₃СН₂)NCH₂. Амино(С_1-4алкил) представляет собой, например, CH₂NH₂. Амино(С_1-4алкокси) представляет собой, например, OCH₂NH₂. С_1-4Алкиламино(С_1-4алкокси) представляет собой, например, CH₃NHCH₂O.

Арил представляет собой, например, фенил или нафтил. В одном аспекте арил представляет собой фенил. Арил(С_1-4алкил) представляет собой, например, бензил. Арил(С_1-4алкокси) представляет собой, например, фенилметокси. Арил(С_1-4алкилтио) представляет собой, например, фенилСH₂S.

Гетероарил представляет собой, например, ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним или более другими кольцами (которые могут быть карбоциклическими или гетероциклическими, и ароматическими или неароматическими), содержащими по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу; или его N-оксид, или его S-оксид или S-диоксид. Гетероарил представляет собой, например, фурил, тиенил (также известный как тиофенил), пирролил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, [1,2,3]-тиадиазолил, [1,2,4]-триазолил, [1,2,3]-триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензо[b]фурил (также известный как бензфурил), 4,5,6,7-тетрагидробензфурил, бенз[b]тиенил (также известный как бензтиенил или бензтиофенил), индазолил, бензимидазолил, 1,2,3-бензтриазолил, бензоксазолил, 1,3-бензтиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, тиено[3,2-b]пиридин-6-ил, 1,2,3-бензоксадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензофуразан (также известный как 2,1,3-бензоксадиазолил), хиноксалинил, пиразолопиридин (например, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиридинил), имидазопиридин (например, имидазо[1,2-а]пиридинил или имидазо[1,2-а]-5,6,7,8-тетрагидропиридинил), дигидропиридо[2,3-d]пиримидин (например 1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидинил), хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил (например [1,6]нафтиридинил, [1,7]нафтиридинил или [1,8]нафтиридинил), 1,2,3-тиадиазолил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-b]пиразинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, 6,7-дигидро-6Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидинил или 4,5,6,7-тетрагидробензфурил; или его N-оксид, или его S-оксид или S-диоксид.

В одном аспекте изобретения гетероарил представляет собой, например, пирролил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, [1,2,4]-триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, хиноксалинил, пиразолопиридин (например, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиридинил), имидазопиридин (например, имидазо[1,2-а]пиридинил или имидазо[1,2-а]-5,6,7,8-тетрагидропиридинил), дигидропиридо[2,3-d]пиримидин (например, 1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидинил), хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил (например, [1,6]нафтиридинил, [1,7]нафтиридинил или [1,8]нафтиридинил), 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил или [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил; или его N-оксид.

NHC(O)Гетероарил представляет собой, например, NHC(O)пиридинил. Гетероарил(С_1-4алкил) представляет собой, например, пиридинилСН₂.

"Возможно замещенный" представляет собой, например, незамещенную группировку или группировку, несущую 1, 2 или 3 заместителя.

В одном конкретном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой NR⁷C(O)R⁸.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой NR⁹R¹⁰.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой водород.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁸ представляет собой арил или гетероарил (возможно замещенный, как указано выше), или С_3-6циклоалкил, замещенный группой NR²⁴R²⁵.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой С_1-6алкил (например, С₁алкил) замещенный арилом или гетероарилом (любой из которых возможно замещен, как указано выше).

В еще одном аспекте настоящего изобретения арил представляет собой, например, фенил.

В другом аспекте настоящего изобретения гетероарил представляет собой, например, пиразолил, имидазо[1,2-а]пиридинил или 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил.

В еще одном аспекте арил и гетероарил возможно замещены, например, группой галоген, циано, нитро, гидрокси, NR²⁹R³⁰, С_1-6алкил, С_1-6гидроксиалкил, С_1-6галогеноалкил, С_1-6алкокси(С_1-6)алкил, амино(С_1-4алкил), ди(С_1-6)алкиламино(С_1-6)алкил, С_1-6алкокси, С_1-6галогеноалкокси, гидроксил(С_1-6алкокси), гетероциклил(С_1-6алкокси), С_1-6алкокси(С_1-6)алкокси, амино(С_1-4алкокси), С_1-4алкиламино(С_1-4алкокси) (который сам возможно замещен фенилом) или ди(С_1-4алкил)амино(С_1-4алкокси); где R²⁹ и R³⁰ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R² представляет собой водород.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R³ представляет собой галоген (например, фторо).

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой водород.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой С_1-6алкил (например, С₁алкил) замещенный NR¹¹R¹² или гетероциклилом (который сам возможно замещен, как указано выше); где R²⁹ и R³⁰ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил

В другом аспекте настоящего изобретения гетероциклил представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гомоморфолинил или гомопиперазинил.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой метил, этил или пропил, замещенный пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, гомоморфолинилом или гомопиперазинилом.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой пропил, замещенный пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, гомоморфолинилом или гомопиперазинилом.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой 3-(пиперазин-1-ил)пропил.

В еще одном аспекте настоящего изобретения гетероциклил возможно замещен С_1-6алкилом или NR⁴⁶R⁴⁷; где R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой водород, гидроксил или С_1-4алкокси (такой как метокси).

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой водород, гидроксил или С_1-4алкокси (такой как метокси) или С_1-6алкил, возможно замещенный гетероциклилом.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой гидрокси или С_1-6алкил, возможно замещенный пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, гомоморфолинилом или гомопиперазинилом.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой или С_1-6алкил, возможно замещенный морфолинилом или гомоморфолинилом.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где фенильное кольцо, несущее группы R⁵ и R⁶, находится в мета-положении фенила, несущего группу R⁴, то есть является таким, как показано непосредственно ниже:

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ является таким, как определено выше (например, гидроксилом или метокси; таким как гидроксил), и находится в пара-положении, и R⁵ находится в орто-положении, то есть как показано непосредственно ниже:

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ является таким, как определено выше, и находится в орто-положении, и R⁵ находится в пара-положении, то есть как показано непосредственно ниже:

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где заместители находятся в цис-положении на циклогексильном кольце формулы (I), то есть как показано непосредственно ниже:

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где заместители расположены, как показано непосредственно ниже:

Соединения по изобретению описаны в примерах. Каждое из соединений из примеров представляет собой дополнительный аспект настоящего изобретения. В другом аспекте в настоящем изобретении предложено каждое индивидуальное соединение из Примера или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, когда индивидуальное соединение из Примера представляет собой соль соединения формулы (I), в изобретении дополнительно предложено каждое родительское соединение формулы (I) или другая его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как описано ниже, путем адаптации способов, известных в данной области техники, или путем использования или адаптации препаративных способов, описанных в примерах.

В другом аспекте в изобретении предложен способ получения соединения формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), любым из способов А, В, С, D или Е, описанных ниже.

Способ А

Соединения формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), и где R⁵ представляет собой С₁алкил, дополнительно замещенный NR¹¹R¹² или гетероциклилом, как определено в формуле (I), могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (II), где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I)

с подходящими аминами в условиях восстановительного аминирования с использованием, например, подходящего восстановителя в присутствии подходящего кислотного катализатора и в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие подходящего осушителя и при подходящей температуре. Примеры подходящих восстановителей включают в себя триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Предпочтительно, используют триацетоксиборгидрид натрия. Примеры подходящего кислотного катализатора включают в себя карбоновые кислоты, такие как уксусная, этановая или пропановая кислоты. Предпочтительно используют уксусную кислоту. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие как DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим. Предпочтительно, используют DCM. Примеры подходящих осушителей включают в себя молекулярные сита, сульфат натрия или сульфат магния. Предпочтительно, используют сульфат натрия. Реакции могут быть осуществлены при температурах, варьирующих от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации. Предпочтительно, используют температуру окружающей среды.

Соединения формулы (II), где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (IX), где R¹, R², R³, R⁴ являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой бромид, йодид или бороновую кислоту/сложноэфирное производное,

с соединениями формулы (X), где R⁶ является таким, как определено в формуле (I), используя химию кросс-сочетания.

Примеры условий реакции кросс-сочетания включают в себя условия палладий-опосредованного кросс-сочетания, где один партнер представляет собой хлорид, бромид или йодид, с бороновой кислотой или сложноэфирным производным в качестве другого партнера, или условия сочетания по Улльману, где оба партнера представляют собой хлоридные, бромидные или йодидные производные, с использованием медного катализа. Примеры подходящих палладий-опосредованных катализаторов, лигандов, солей, оснований и растворителей включают в себя диацетат палладия, или комплекс бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и DCM, или тетракистрифенилфосфинпалладий; с лигандами трициклогексилфосфином, или 2,2'бис-дициклогексил-фосфино-1,1'-бифенилом или ди-трет-бутил-фосфино-1,1'-бифенилом или три-трет-бутилфосфином; с солями фосфатом калия (K₃PO₄) или фторидом калия в растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода или ацетонитрил.

Соединения формулы (IX), где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид или йодид, могут быть получены из соединений формулы (XI), где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I), и Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, путем взаимодействия

с соединениями формулы (XII), где R⁴ является таким, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид или йодид, в подходящем растворителе с основанием и подходящей температурой. Примеры подходящих растворителей включают в себя N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол. Примеры подходящих оснований включают в себя карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или триалкиламины, такие как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Температуры варьируются от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации. Предпочтительно, используют DMF в качестве растворителя с карбонатом цезия в качестве основания при 60-70°С.

Соединения формулы (XI), где R¹ и R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I), и Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, могут быть получены из соединений формулы (XIII), где R³ является таким, как определено в формуле (I), и Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген,

путем взаимодействия с соединениями формулы (XIV), где R и R² являются такими, как определено в формуле (I), с использованием подходящего агента сочетания в подходящем растворителе при подходящей температуре.

Примеры подходящих агентов сочетания включают в себя HATU, PYBOP® ((бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат), РуВrOР® (бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат), DCCI (1,3-дициклогексилкарбодиимид), CDI (карбонилдиимидазол), возможно в присутствии избытка амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим, или алкилнитрилы, такие как ацетонитрил или бутиронитрил. Предпочтительно, HATU используют в ацетонитриле, используя избыток N-этилдиизопропиламина в качестве основания, при температуре окружающей среды.

Способ В

Соединения формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), путем взаимодействия соединений формулы (III), где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), с подходящими ацилирующими агентами, такими как хлорангидриды, или с подходящими карбоновыми кислотами, используя подходящие агенты сочетания, с получением соединений, где R¹ представляет собой NR⁷C(O)R⁸, или путем взаимодействия с подходящими сульфонилхлоридами с получением соединений, где R¹ представляет собой NR⁷S(O)₂R⁸, или путем взаимодействия с подходящими альдегидами в подходящих условиях восстановительного аминирования с получением соединений, где R¹ представляет собой NR⁹R¹⁰.

Примеры подходящих агентов сочетания включают в себя HATU, PYBOP®, PyBrOP®, DCCI, CDI, возможно в присутствии избытка амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие как DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим, или алкилнитрилы, такие как ацетонитрил или бутиронитрил. Предпочтительно, HATU используют в ацетонитриле, используя избыток N-этилдииз