PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек

Патент 2509078

Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек (патент 2509078)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек

Иллюстрации

Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек (патент 2509078)
Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек (патент 2509078)
Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек (патент 2509078)
Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек (патент 2509078)
Показать все

Изобретение относится к бициклическим гетероциклам формул I и II, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназы МЕК. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного заболевания, к способу ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных нарушений и к способу лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего. Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции в приготовлении лекарственного средства для лечения вышеуказанных заболеваний у млекопитающего. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 29 пр.

Реферат

Настоящая заявка является международной патентной заявкой, по которой испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США № 61/077426, поданной 1 июля 2008, содержание которой приведено здесь посредством ссылки.

Изобретение относится к бициклическим гетероциклам формул I и II, обладающим противораковой активностью, и, более конкретно, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы MEK. Изобретение относится к композициям и способам, применяемым для подавления патологического клеточного роста, лечения гиперпролиферативных расстройств или лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего. Изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, или связанных с ними патологических состояний.

В стремлении понять, каким образом Ras передает внутриклеточные сигналы роста, MAP (митоген-активируемый белок) киназный (MAPK) путь выступает в качестве ключевого направления между мембраносвязанным Ras и ядром. Путь MAPK охватывает каскад событий фосфорилирования, включающих три основные киназы, а именно: Raf, MEK (киназа киназы MAP) и ERK (киназа MAP). Активный GTP-связанный Ras приводит к активации и косвенному фосфорилированию киназы Raf. Затем Raf фосфорилирует MEK1 и 2 по двум остаткам серина (S218 и S222 для MEK1 и S222 и S226 для MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Активный MEK далее фосфорилирует только его известные субстраты, киназы MAP, ERK1 и 2. Фосфорилирование ERK посредством MEK происходит на Y204 и T202 для ERK1 и Y185 и T183 для ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Фосфорилированный ERK димеризуется и затем транслоцируется в ядро, где он накапливается (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). В ядре ERK вовлечен в несколько важных клеточных функций, включая, но этим не ограничиваясь, ядерный транспорт, трансдукцию сигнала, репарацию ДНК, сборку нуклеосом и транслокацию, и процессинг и трансляцию мРНК (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). В целом, обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и 2, что приводит к пролиферации и, в некоторых случаях, дифференциации (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).

Существовали убедительные доказательства того, что генетические мутации и/или сверхэкспрессия протеинкиназ, вовлеченных в путь киназы MAP, приводят к неконтролируемой пролиферации клеток и, в конечном счете, формированию опухоли, при пролиферативных заболеваниях. Например, некоторые злокачественные опухоли содержат мутации, которые приводят к длительной активации этого пути вследствие непрерывного продуцирования факторов роста. Другие мутации могут привести к дефектам в дезактивации активированного GTP-связанного комплекса Ras, что снова приводит его к активации пути киназы MAP. Мутированные онкогенные формы Ras обнаружены в 50% случаев злокачественных опухолей толстой кишки и >90% случаев злокачественных опухолей поджелудочной железы, а также во многих других видах злокачественных образований (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). В последнее время мутации bRaf были обнаружены в более чем в 60% случаев заболевания злокачественной меланомой (Davies, H. Et al., Nature 2002, 417, 949-954). Эти мутации bRaf приводят к конститутивной активации MAP-киназного каскада. Исследования первичных образцов опухоли и клеточных линий также показали конститутивную активацию или сверхактивацию MAP-киназного пути в злокачественных опухолях поджелудочной железы, толстого кишечника, легких, яичников и почек (Hoshino, R. Et al., Oncogene 1999, 18, 813-822).

MEK выступает в качестве привлекательной терапевтической мишени в MAP-киназном каскадном пути. MEK, на выходе Ras и Raf, является высоко специфичным для фосфорилирования MAP-киназы; фактически, единственными известными основаниями для MEK фосфорилирования являются MAP-киназы, ERK1 и 2. Ингибирование MEK, как было показано в нескольких исследованиях, обладает потенциальным терапевтическим эффектом. Например, низкомолекулярные MEK-ингибиторы подавляют рост опухоли человека, что было показано на модели лишенной волосяного покрова мыши с ксенотрансплантантом человеческой опухоли, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390, опублик. 25 января 2001) и подавляют рост лейкозных клеток при остром миелолейкозе (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).

Некоторые низкомолекулярные MEK-ингибиторы также были рассмотрены, например, в WO02/06213, WO 03/077855 и WO03/077914. Все еще существует потребность в новых ингибиторах MEK в качестве эффективной и безопасной терапии для лечения ряда пролиферативных болезненных состояний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью MEK, а также заболеваний, модулированных MEK каскадом.

В целом, изобретение относится к бициклическим гетероциклам формулы I и II (и/или сольватам, гидратам и/или их солям), обладающим противоопухолевой и/или противовоспалительной активностью, и, более конкретно, ингибирующей активностью в отношении MEK киназны. Некоторые гиперпролиферативные и воспалительные расстройства характеризуются модулированием функции киназы MEK, например мутацией или сверхэкспрессией белков. Соответственно, соединения по изобретению и их композиции используются при лечении гиперпролиферативных расстройств, таких как рак и/или воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит.

где:

Z1 представляет собой NR1, S или O;

R1 представляет собой H, C1-C3 алкил, CF3, CHF2 или циклопропил;

R1' представляет собой H, C1-C3 алкил, циклопропил, галоген, CF3, CHF2, CN, NRARA или ORB;

каждый RA независимо представляет собой H или C1-C3 алкил;

RB представляет собой H или C1-C3 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;

Z2 представляет собой CR2 или N;

Z3 представляет собой CR3 или N; при условии, что Z2 и Z3 одновременно не являются оба N;

R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или C3-C4 карбоциклил;

Y представляет собой W-C(O)- или W';

W представляет собой

R5 представляет собой H или C1-C12 алкил;

X1 выбран из R11' и -OR11'; когда X1 представляет собой R11', X1, необязательно взятый вместе с R5 и атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;

каждый R11' независимо представляет собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R11, R12 и R13 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил,

или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6 алкила, -OH, -SH, -O(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -SO2(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкил), -NHC(O)(C1-C6 алкил), -NHSO2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-C6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкил), -SO2N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 алкил), -OC(O)N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)O(C1-C6 алкил), -NHC(O)NH(C1-C6 алкил), -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)NH(C1-C6 алкил), -NHC(O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6 алкил) и -N(C1-C6 алкил)C(O)O(C1-C6 алкил);

R14 и R15 независимо выбраны из H, C1-C12 алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

W' представляет собой

где представляет собой

X2 представляет собой O, S или NR9;

R7 выбран из H, галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил;

R8 выбран из C1-C12 алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

R9 выбран из H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11, -(CR14R15)qOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R10 представляет собой H, C1-C6 алкил или C3-C4 карбоциклил;

R6 представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероарил, гетероциклил, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 или -(CR19R20)nSR16;

каждый R6' независимо представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 или -(CR19R20)nSR16; при условии, что R6 и R6' не являются оба одновременно H;

p равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2 или 3;

q равно 2 или 3;

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил в R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14 и R15 независимо необязательно замещены одним или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;

каждый R16, R17 и R18 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, или гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 алкила, -OH, -SH, -O(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -SO2(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкил), -NHC(O)(C1-C6 алкил), -NHSO2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-C6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкил), -SO2N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 алкил), -OC(O)N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)O(C1-C6 алкил), -NHC(O)NH(C1-C6 алкил), -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)NH(C1-C6 алкил), -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6 алкил) и -N(C1-C6 алкил)C(O)O(C1-C6 алкил);

или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 алкила, -OH, -SH, -O(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -SO2(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкил), -NHC(O)(C1-C6 алкил), -NHSO2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-C6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкил), -SO2N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 алкил), -OC(O)N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)O(C1-C6 алкил), -NHC(O)NH(C1-C6 алкил), -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)NH(C1-C6 алкил), -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6 алкил) и -N(C1-C6 алкил)C(O)O(C1-C6 алкил);

R19 и R20 независимо выбраны из H, C1-C12 алкила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-карбоциклила, -(CH2)n-гетероциклила и -(CH2)n-гетероарила;

R21 представляет собой C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый член в R21 необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, оксо, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 алкила, -OH, -SH, -O(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -SO2(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкил), -NHC(O)(C1-C6 алкил), -NHSO2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-C6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкил), -SO2N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 алкил), -OC(O)N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)O(C1-C6 алкил), -NHC(O)NH(C1-C6 алкил), -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)NH(C1-C6 алкил), -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6 алкил) и -N(C1-C6 алкил)C(O)O(C1-C6 алкил);

каждый Y' независимо представляет собой O, NR22 или S; и

R22 представляет собой H или C1-C12 алкил;

при условии, что в формуле (I), (i) когда Z1 представляет собой NR1 и Z2 представляет собой N, тогда Y не представляет собой CO2NH2; и (ii) когда Z1 представляет собой NR1, Z2 представляет собой N, R1' представляет собой H, Z3 представляет собой CR3, где R3 представляет собой H, CH3, CF3, CHF2 или CH2F,

тогда Y не представляет собой CO2Et или

Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы I или II (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы I или II (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель) и, кроме того, содержащую второй химиотерапевтический и/или второй противовоспалительный агент. Настоящие композиции используются для ингибирования аномального роста клеток или при лечении гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего (например, человека). Настоящие композиции также могут использоваться для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего (например, человека).

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II (и/или сольваты и их соли) или композиции на его основе, самостоятельно или в сочетании со вторым химиотерапевтическим агентом.

Настоящее изобретение включает способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II (и/или сольваты и их соли) или композиции на его основе, самостоятельно или в сочетании со вторым противовоспалительным агентом.

Настоящее изобретение включает способ применения настоящих соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения человеческих клеток, организмов или связанных патологических состояний.

Далее дано подробное описание некоторых вариантов осуществления изобретения, примеры которых иллюстрированы структурами и формулами. Хотя изобретение описано далее в сочетании с перечисленными вариантами осуществления, следует учесть, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами осуществления. Напротив, изобретение предусматривает включение всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут входить в объем настоящего изобретения, как определено в пунктах формулы изобретения. Специалисту в данной области понятны многие способы и продукты, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, и которые могли бы быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается каким-либо образом описанными способами и продуктами. В случае, когда один или несколько из включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличаются от или противоречат данной заявке, включая, но не ограничиваясь указными терминами, применение терминов, описанных методов или тому подобное, определяется данной заявкой.

Термин «алкил», как здесь используется, относится к насыщенному линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, состоящему из от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкильной группы включают, но этим не ограничиваются, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (изо-Pr, изо-пропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изо-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и тому подобное.

Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, состоящему из от одного до двенадцати атомов углерода по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, то есть, углерод-углерод, sp2 двойной связью, где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентации, или, альтернативно, «E» и «Z» ориентации. Примеры включают, но этим не ограничиваются, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и тому подобное.

Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, состоящему из от одного до двенадцати атомов углерода по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, то есть, углерод-углерод, sp тройной связью. Примеры включают, но этим не ограничиваются, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и тому подобное.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к моновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, имеющему от 3 до 12 атомов углерода в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, имеющие от 7 до 12 атомов, могут быть представлены, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, и бициклические карбоциклы, имеющие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть представлены в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы, или в виде мостиковой системы, такой как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но этим не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, l-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и тому подобное.

«Арил» подразумевает моновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-18 атомов углерода, образуемый в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода первоначальной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в структурах примеров как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но этим не ограничиваются, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и тому подобное.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (то есть, имеющему один или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, состоящему из от 3 до 18 кольцевых атомов, в котором меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, остальные кольцевые атомы представляют собой C, где одно или несколько кольцевых атомов необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными далее. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, имеющий от 3 до 7 членов кольца (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S), или бицикл, имеющий от 7 до 10 членов кольца (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы. Гетероциклы описаны в работе Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7, и 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, тома 13, 14, 16, 19, и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин «гетероциклил» также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но этим не ограничиваются, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро группы также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, где кольцевые атомы замещены оксо (=O) группами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил.

Термин «гетероарил» относится к моновалентному ароматическому радикалу с 5- или 6-членными кольцами и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической), состоящие из 5-18 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Гетероцикл или гетероарильные группы могут быть присоединены по углероду (углерод-связанные) или по азоту (азот-связанные), что также возможно. В качестве примера и без ограничения, присоединенные по углероду гетероциклы или гетероарилы присоединены в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера и без ограничения, присоединенные по азоту гетероциклы или гетероарилы присоединены в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина, и положение 9 карбазола или β-карболина.

Термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, представленные в гетероариле или гетероциклиле, включают оксиленные формы, такие как N+→O-, S(O) и S(O)2.

Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическсому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, цель которых заключается в том, чтобы предотвратить или сдержать (уменьшить) нежелаемое физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. В целях настоящего изобретения выгодные или желаемые клинические результаты включают, но ими не ограничиваются, облегчение симптомов, ограничение распространения заболевания, стабилизирование (то есть не ухудшение) состояния заболевания, задержку или замедление развития заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния, и ремиссию (частичную или полную), выявленную или невыявленную. "Лечение" может также означать продление выживания по сравнению с ожидаемым выживанием в случае неполучения лечения. Нуждающиеся в лечении уже включают тех, кто находится в состоянии заболевания или имеет расстройство, а также тех, кто склонен к состоянию заболевания или расстройству, или тех, кто нуждается в профилактике состояния или расстройства.

Фраза "терапевтически эффективное количество" подразумевает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или задерживает проявление одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в данной документе. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество клеток рака; уменьшать размер опухоли; подавлять (то есть, сдерживать до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию клеток рака в периферические органы; подавлять (то есть сдерживать до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; подавлять до некоторой степени рост опухоли; и/или облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов, связаных с раком. Препарат может до некоторой степени препятствовать росту и/или ликвидировать существующие раковые клетки, препарат может быть цитостатическим и/или цитотоксическим средством. Для терапии рака, эффективность может быть оценена, например, путем определения времени развития заболевания (TTP) и/или определения скорости реакции (RR).

В настоящей заявке термины "патологический рост клеток" и "гиперпролиферативное расстройство" используются взаимозаменяемо. Используемая здесь фраза "патологический рост клеток", если не указано иное, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Это включает, например, патологический рост: (1) опухолевых клеток (опухоли), которые пролифелируют путем экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролифелируют с помощью рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролифелируют путем аберрантной серин/треонин киназной активации; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых происходит аберрантная активация серин/треонин киназы.

Термины "рак" и "раковый" относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Термин "опухоль" включает один или несколько видов раковых клеток. Примеры рака включают, но этим не ограничиваются, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, не-мелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая гастроинтеральный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, эндометриальный рак или рак матки, карциному слюнных желез, рак почки или ренальный рак, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной желез