[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток

[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение посвящено замещенному индолбензиламиновому соединению, его получению, лекарственному препарату, включающему такое соединение, его применению, а также его промежуточным соединениям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Опосредованные тучными клетками воспалительные заболевания, в частности астма, становятся все более насущной проблемой здравоохранения. Астма часто характеризуется прогрессирующим развитием повышенной чувствительности трахеи и бронхов как к иммуноспецифическим аллергенам, так и к обычным химическим и физическим раздражителям, что приводит к развитию хронического воспаления. Лейкоциты, содержащие IgE-рецепторы, а именно тучные клетки и базофилы, присутствуют в эпителии и в расположенных под ним тканях гладких мышц бронхов. Сначала эти лейкоциты активируются посредством связывания специфических, попадающих в организм при вдохе антигенов с IgE-рецепторами, а затем выделяют ряд химических медиаторов. Например, дегрануляция тучных клеток приводит к выделению протеогликанов, пероксидазы, арилсульфатазы B, химазы и триптазы, в результате чего происходит сужение бронхиолы.

Триптаза хранится в секреторных гранулах тучных клеток и является основной протеазой тучных клеток человека. Триптаза участвует в различных биологических процессах, в том числе в разложении сосудорасширяющих и бронхорелаксирующих нейропептидов (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, стр. 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, стр. 947-951; и Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, стр. 27-32) и в модуляции бронхиальной реактивности на гистамин (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, стр. 175-179).

Таким образом, ингибиторы триптазы могут использоваться в качестве противовоспалительных средств (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), стр. 463-474), в частности при лечении хронической астмы (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, стр. 311-317), а также при лечении и профилактике аллергического ринита (S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, стр. 220-227), воспалительной болезни кишечника (S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, стр. 1-13), псориаза (A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, стр. 341-346), конъюнктивита (A.A.Irani et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, стр. 34-40), атопического дерматита (A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol., 1997, 136, стр. 871-877), ревматоидного артрита (L.C Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, стр. 549-555), остеоартрита (M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998, 186, стр. 67-74), подагрического артрита, ревматоидного спондилита и заболеваний с разрушением хрящевой ткани суставов.

Кроме того, было показано, что триптаза является сильным митогеном для фибробластов, что указывает на ее возможное участие в пневмофиброзе при астме и интерстициальных легочных процессах (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, стр. 493-499).

Таким образом, ингибиторы триптазы могут использоваться при лечении или профилактике фиброзных заболеваний (J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, стр. 1313-1321), например фиброза, склеродермии, пневмофиброза, цирроза печени, миокардиального фиброза, нейрофибром и гипертрофических рубцов.

Кроме того, ингибиторы триптазы могут использоваться при лечении или профилактике инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии и прочих последствий разрыва атеросклеротических бляшек (M. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182, стр. 115-122).

Также было обнаружено, что триптаза активирует простромелизин, который, в свою очередь, активирует коллагеназу, таким образом, инициируя разрушение хрящевой и периодонтальной соединительной ткани, соответственно.

Таким образом, ингибиторы триптазы могут использоваться при лечении или профилактике артрита, периодонтальных заболеваний, диабетической ретинопатии и роста опухолей (W.J. Beil et al., Exp. Hematol., (1998) 26, стр. 158-169). Кроме того, ингибиторы триптазы могут использоваться при лечении анафилаксии (L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, стр. 2702-2710), рассеянного склероза (M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), стр. 151-158), язвы желудка и вирусных заболеваний синцития.

О замещенных арилметиламинах, представленных соединением с формулой (A), их получении,

(A)

лекарственных препаратах, содержащих эти соединения, и их фармацевтическом применении при лечении патологических состояний, поддающихся модулированию путем подавления триптазы, сообщается в патенте США № 6977263. В патенте США № 6977263, в частности, раскрыты соединения со следующими формулами

В патенте США № 6977263 при этом не раскрываются никакие из упомянутых выше производных [(аминометилфенил)-пиперидин-1-ил]-[индолил]-метанона, в которых пара-положение по отношению к аминометильной группе фенильной функциональной группы также замещено фторсодержащей группой. Кроме того, в патенте США № 6977263 раскрывается только одно производное [(аминометилфенил)-пиперидин-1-ил]-[индолил]-метанона, в котором замещен ароматический углерод в его индольной группе, который не связан с карбонилом; более точно, метокси-заместитель имеется только в 5-положении индола.

В Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) раскрыты три типа [(аминометилфенил)-пиперидин-1-ил]-[1Н-индоли-3-ил]-метанона в качестве ингибиторов триптазы. Один тип ингибиторов относится к соединению с формулой B, в котором ни один из ароматических углеродов в его индольной группе,

(B)

кроме связанного с карбонилом углерода, не замещается, тогда как индольный азот имеет в качестве заместителя R¹ водород, метил, этил, изопропил, пропил, изобутил, бутил, гексил, 2-метоксиэтил, циклогексилметил, циклопропилметил, 3-пиридил, 2-тиазол, ацетил, тиофен-2-карбонил, бензолсульфонил или метансульфонил. Другой тип ингибиторов относится к соединению с формулой C, в котором индольный азот имеет в качестве заместителя только водород и один ароматический

(C)

углерод в его индольной группе, кроме связанного с карбонилом углерода, который имеет в виде заместителя R метил в 4-, 5-, 6- или 7-положении или фтор в 7-положении. Третий тип ингибиторов относится к соединению с формулой D, в котором один ароматический углерод в его индольной группе,

(D)

кроме связанного с карбонилом углерода, имеет в качестве заместителя метил в 7-положении, и индольный азот имеет в качестве заместителя R¹ метил, этил, пропил, бутил или 2-метоксиэтил. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) также раскрывает, что замещение ароматического углерода в индольной группе в 5- или 7-положении было возможно, в то время как замещение в 4- или 6-положении дало менее активные соединения.

В патенте США № 6977263 или в Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005) не раскрывается информация об индолсодержащих ингибиторах триптазы, в которых: (1) пара-положение по отношению к аминометильной группе его фенильной функциональной группы также замещено фтосодержащей группой; (2) азот индола замещен 2-метоксиэтилом; или (3) замещены два или более ароматических углерода в его индольной группе, кроме связанного с карбонильной группой углерода, и они обладают ценными фармацевтическими свойствами как ингибитора триптазы. Такое соединение должно с легкостью найти применение в лечении пациента, страдающего заболеванием, которое можно облегчить введением ингибитора триптазы, например воспалительными заболеваниями, опосредованными тучными клетками, воспалением и заболеванием или расстройством, связанным с деградацией сосудорасширяющих и бронхорелаксирующих нейропептидов, а также иметь пониженную склонность к метаболизму семикарбазид-чувствительной аминоксидазы (САО).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению с формулой I:

(I)

или пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату названного соединения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату, содержащему фармацевтически эффективное количество соединения с формулой 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения с формулой 1 в качестве ингибитора триптазы и заключается в введении соединения в препарат, содержащий рецептор ингибитора триптазы. Настоящее изобретение также относится к применению соединения с формулой I для лечения пациента, находящегося в таком физиологическом состоянии или подверженного такому физиологическому состоянию, которое нуждается в улучшении при помощи ингибитора триптазы и заключается в введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по пункту 1.

Настоящее изобретение также относится к получению соединения с формулой I и используемых в нем промежуточных соединений.

Более полное представление о различных аспектах, особенностях и преимуществах настоящего изобретения можно получить из нижеследующего подробного описания, приводимого исключительно в качестве иллюстрации и не ограничивающего охват настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Список сокращений

Используемые выше и по всему тексту описания изобретения сокращения, представленные ниже, если не указано иное, имеют следующие значения:

n-BuOAc	н-бутилацетат
n-BuLi	н-бутиллитий
sec-BuLi	втор-бутиллитий
t-Bu	трет-бутил
t-BuOH	трет-бутанол

CuI	иодид меди
ДХМ	дихлорметан, CH2Cl2 или метиленхлорид
ДМФ	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
dppf	1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
ДСК	дифференциальная сканирующая калориметрия
ЭДКИ	1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид гидрохлорида
экв.	эквивалент(ы)
Et	этил
Et2O	диэтиловый эфир
TEA	триэтиламин
EtOH	этанол
EtOAc	этилацетат
EtOC(O)Cl	этилхлорформиат
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
MgSO4	сульфат магния
Me	метил
MeOH	метанол
МС	масс-спектроскопия
МТБЭ	метил-трет-бутиловый эфир
NaHCO3	бикарбонат натрия
Na2SO3	сульфит натрия
Na2SO4	сульфат натрия

ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Pd(PPh3)2Cl2	двухлористый бистрифенилфосфин палладия (II)
PdCl2dppf	двухлористый 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II)
Pd(dtbpf)Cl2	двухлористый (1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия
Pd2(dba)3	трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(OAc)2	ацетат (II) палладия
P(Cy)3	трициклогексилфосфин
t-Bu3P	три-трет-бутилфосфин
PPh3	трифенилфосфин
PrOH	пропанол
iPrOH	изопропанол
i-PrOAc	изопропилацетат
t-BuOK	трет-бутоксид калия
PPSE	триметилсилиловый эфир полифосфорной кислоты
K2CO3	карбонат калия
K2SO4	сульфат калия
ЖХ	жидкостная хроматография
Na2SO4	сульфат натрия
комн. темп.	комнатная температура
Rt	время удерживания
ТФУ	трифторуксусная кислота

ТФУА	трифторуксусный ангидрид
ТГА	термогравиметрический анализ
ТГФ	тетрагидрофуран
ТСХ	тонкослойная хроматография
ТМС-ацетилен	триметилсилилацетилен.

Определения

Используемые выше и во всем тексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.

Используемый в настоящем документе термин «соединения настоящего изобретения» и аналогичные выражения включают описанное выше в настоящем документе соединение с формулой I, каковое выражение включает пролекарство, фармацевтически приемлемую соль и сольват, например гидрат. Аналогичным образом ссылка на промежуточные соединения, не зависимо от того, включены ли они сами в формулу изобретения, распространяется на соли и сольваты, где это допускается контекстом. Для внесения ясности конкретные случаи, если это допускается контекстом, иногда отмечены в тексте, однако эти случаи имеют исключительно иллюстративный характер и не исключают другие случаи, если это допускается контекстом.

Используемый в настоящем документе термин «лечить» или «лечение» охватывает профилактическую терапию, а также лечение диагностированного заболевания, например улучшение состояния пациента. Такое улучшение включает замедление развития болезни или положительное изменение состояния пациента.

«Пациент» означает человека или другое млекопитающее.

«Эффективное количество» означает количество соединения, которое способно дать желаемый терапевтический эффект.

«Пролекарство» означает соединение, которое пригодно для введения пациенту без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и которое преобразуется in vivo метаболическими средствами (например гидролизом) в соединение настоящего изобретения. Подробные сведения о пролекарствах представлены в работах T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает любую соль этих активных ингредиентов с кислотой, при которой не возникают нежелательные токсические или побочные эффекты. Эти кислоты хорошо известны специалистам фармацевтам. К примерам подходящих солей относятся следующие: хлорид; бромид; иодид; аспартат, в частности кислый аспартат; бензоат, в частности кислый бензоат; цитрат, в частности кислый цитрат; тартрат; фосфат, в частности кислый фосфат; фумарат, в частности кислый фумарат; глицерофосфат; глюкозофосфат; лактат; малеат, в частности кислый малеат; оротат; оксалат, в частности кислый оксалат; сульфат, в частности кислый сульфат; трихлорацетат; трифторацетат; бесилат; тозилат и метансульфонат. Перечень утвержденных агентством FDA США фармацевтически приемлемых солей приведен в Philip L. Gould, “Salt Selection for Basic Drugs” 33 Int'l J. Pharm. 201, 202, 214-216 (1986); с дополнительной информацией в Stephen M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 66, No. 1, January 1977, стр. 1-19; и методы приготовления таких солей известны специалистам из пособия Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), IUPAC Wiley-VCH, 2002; указанные публикации включены в настоящий документ посредством ссылки.

«Сольват» означает соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, физически связанное с одной или несколькими молекулами растворителя. К физическому связыванию относится, в частности, образование водородной связи. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин «сольват» распространяется как на фазу раствора, так и на выделяемые сольваты. Характерными примерами сольватов являются гидраты, этанолаты, метанолаты и им подобные.

«Условия реакции сочетания Судзуки» означает условия с использованием растворителя для сочетания Судзуки, катализатора для сочетания Судзуки и температуры для реакции сочетания Судзуки.

«Растворитель для сочетания Судзуки» означает спиртовой растворитель с температурой кипения ≥ изопропилового спирта, например н-пропиловый спирт, н-бутиловый спирт и пр.; полярный апротонный растворитель, например диметилформамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид и пр.; эфирный растворитель, например ТГФ, 2-метил-ТГФ, диметоксиэтан и пр.; или смесь любого из перечисленных выше растворителей и воды или толуола.

«Катализатор для сочетания Судзуки» означает Pd-катализатор, например Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dtbpf)Cl₂ и пр.; или Pd-катализатор, например Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ и пр., в присутствии фосфинового лиганда, например PPh₃, dppf, t-Bu₃P, P(Cy)₃ и пр.

«Температура для реакции сочетания Судзуки» означает температуру от примерно 60°C до температуры точки кипения реакционной смеси для сочетания Судзуки.

«Условия трифторацетилирования» означают условия с использованием агента трифторацетилирования, растворителя трифторацетилирования и температуры реакции трифторацетилирования.

«Агент трифторацетилирования» означает трифторукусный ангидрид, 1,1,1-трихлор-3,3,3-трифторацетон, трифторуксусную кислоту и триметилсилиловый эфир полифосфорной кислоты (ТЭПК), трифторацетилхлорид, трифторацетилфторид, пентафторфенилтрифторацетат и пр.

«Растворитель трифторацетилирования» означает растворитель, например эфирный растворитель, такой как этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и пр.; ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и пр.; хлорированный углеводородный растворитель, такой как хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан и пр.

«Температура реакции трифторацетилирования» означает интервал температур от примерно -20°C до примерно 30°C.

«Условия гидрирования» означают условия с использованием катализатора гидрирования, растворителя гидрирования, температуры реакции гидрирования и давления гидрирования.

«Растворитель гидрирования» означает спиртовой растворитель, например метанол, этанол, изопропиловый спирт и пр.; или уксусную кислоту; или смесь спиртового растворителя или уксусной кислоты и воды.

«Катализатор гидрирования» означает PtO₂, Pd/C, Pd(OH)₂, Rh/C и пр., с добавлением или без добавления неорганической кислоты, например HCl и пр., или органической кислоты, например уксусной кислоты и пр.

«Температура реакции гидрирования» означает интервал температур от примерно 10°C до примерно 60°C.

«Давление гидрирования» означает интервал давлений от примерно 10 до примерно 1000 фунт/кв. дюйм (верхний предел определяется возможностями оборудования).

Конкретные или предпочтительные осуществления

Настоящее изобретение также относится к применению соединения с формулой I для лечения пациента, находящегося в таком физиологическом состоянии, которое может быть улучшено путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой I. Конкретные осуществления физиологических состояний, которые можно лечить с помощью соединения настоящего изобретения включают, разумеется, не ограничиваясь ими, воспалительные заболевания, например воспаление суставов, артрит, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, псориатический артрит и другие хронические воспалительные заболевания суставов, астму и прочие воспалительные респираторные заболевания. Другие осуществления физиологических состояний, которые можно лечить с помощью настоящего изобретения включают такие физиологические состояния, как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), обострения ХОЗЛ, разрушение хрящевой ткани, конъюнктивит, весенний конъюнктивит, воспалительная болезнь кишечника, астма, аллергический ринит, интерстициальные заболевания легких, фиброз, склеродермия, пневмофиброз, цирроз печени, фиброз миокарда, нейрофибромы, гипертрофические рубцы, различные дерматологические заболевания, например атопический дерматит и псориаз, инфаркт миокарда, инсульт, стенокардия и другие последствия разрыва атеросклеротических бляшек, а также периодонтальное заболевание, диабетическая ретинопатия, рост опухоли, анафилаксия, рассеянный склероз, язвенная болезнь и вирусные заболевания синцития.

В конкретном осуществлении настоящее изобретение относится к применению соединения с формулой I для лечения пациента, страдающего астмой и прочими воспалительными респираторными заболеваниями, путем введения пациенту физиологически эффективного количества соединения.

В другом конкретном осуществлении настоящее изобретение относится к применению соединения с формулой I для лечения пациента, страдающего ХОЗЛ, путем введения пациенту физиологически эффективного количества соединения.

В другом конкретном осуществлении настоящее изобретение относится к применению соединения с формулой I для лечения пациента, страдающего обострениями ХОЗЛ, путем введения пациенту физиологически эффективного количества соединения.

В другом конкретном осуществлении настоящее изобретение относится к применению соединения с формулой I для лечения пациента, страдающего аллергическим ринитом, путем введения пациенту физиологически эффективного количества соединения.

В другом конкретном осуществлении настоящее изобретение относится к применению соединения с формулой I для лечения пациента, страдающего воспалением суставов, путем введения пациенту физиологически эффективного количества соединения.

В другом конкретном осуществлении настоящее изобретение относится к применению соединения с формулой I для лечения пациента, страдающего воспалительной болезнью кишечника, путем введения пациенту физиологически эффективного количества соединения.

Кроме того, настоящее изобретение распространяется на лекарственный препарат, содержащий соединение с формулой I, второе соединение, выбираемое из группы, включающей бета-адренергический агонист, антихолинергик, противовоспалительный кортикостероид, а также противовоспалительное средство и его фармацевтически приемлемый носитель. В таком препарате соединение с формулой I и второе соединение присутствуют в таких количествах, которые обеспечивают терапевтически эффективное действие, то есть аддитивный или синергический эффект. К конкретным воспалительным заболеваниям или нарушениям, которые могут лечиться таким лекарственным препаратом относится, среди прочего, астма.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, страдающего воспалительным расстройством, путем введения пациенту соединения с формулой I и второго соединения, выбираемого из группы, включающей бета-адренергический агонист, антихолинергик, противовоспалительный кортикостероид и противовоспалительное средство. Согласно данному способу, соединение с формулой I и второе соединение присутствуют в таких количествах, которые обеспечивают терапевтически эффективное действие, т. е. аддитивный или синергический эффект. В соответствии с таким способом настоящего изобретения, соединение настоящего изобретения может быть введено пациенту до второго соединения, второе соединение может быть введено пациенту до соединения настоящего изобретения, или соединение настоящего изобретения и второе соединение могут быть введены одновременно. Конкретные примеры адренергических агонистов, антихолинергических средств, противовоспалительных кортикостероидов и противовоспалительных средств, имеющих применение в соответствии с указанным способом, описаны ниже. Антихолинергические средства, предусмотренные для применения в рамках настоящего изобретения, включают бромид ипратропия и тиотропий. Противовоспалительные кортикостероиды, предусмотренные для применения в рамках настоящего изобретения, включают беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, метилпреднизон, преднизолон и дексаметазон.

Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям с формулами 2-9

для получения соединения с формулой I.

Лекарственные препараты

Как объяснялось выше, соединение настоящего изобретения имеет полезное фармакологическое действие и, соответственно, может быть введено в лекарственный препарат и использовано при лечении пациентов, страдающих определенными медицинскими расстройствами. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает, в соответствии с дальнейшим аспектом, лекарственные препараты, содержащие соединение настоящего изобретения, и его фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» предпочтительно означает утвержденный органом регулирования правительства, в частности федерального правительства или правительства штата, или внесенный в Фармакопею США или другую общепринятую фармакопею для использования на животных и, в особенности, на человеке. Подходящие фармацевтические носители описаны в издании «Remington's Pharmaceutical Sciences», E.W. Martin.

В соответствии с настоящим изобретением лекарственные препараты могут готовиться по общепринятым методам с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых адъювантов или наполнителей. К адъювантам, среди прочего, относятся разбавители, наполнители, связующие, дезинтегрирующие вещества, глиданты, скользящие вещества, поверхностно-активные соединения, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Препараты могут готовиться в виде таблеток, капсул, пилюль, лекарственных форм с длительным высвобождением вещества, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, инъекционных растворов, эликсиров или сиропов, и могут содержать один или несколько агентов, выбираемых из группы, включающей подсластители, отдушки, красители или стабилизаторы, с тем чтобы получать фармацевтически приемлемые препараты. Выбор носителя и содержание активного вещества в носителе обычно определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами активного соединения, конкретным способом введения и положениями, которые должны соблюдаться в фармацевтической практике. Например, наполнители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, пептизированный крахмал, немодифицированный крахмал, окварцованная микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сорбит, ксилит, декстраты, фруктоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат дигидрат, безводный дикальцийфосфат, сульфат кальция, наряду со связующими, такими как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, пептизированный крахмал, крахмал, полиэтиленгликоли, полиэтиленоксид, поликарбофилы, желатин и камедь, а также разрыхлители, такие как кроскармеллоза натрия, натриевая соль гликолята крахмала, кросповидон, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты в сочетании со скользящими веществами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоли, эфиры глицерина жирных кислот, лаурилсульфат натрия, и глиданты, такие как диоксид кремния, тальк, крахмал, а также подходящий увлажняющий агент, такой как лаурилсульфат натрия, эфиры сорбита, эфиры полиоксиэтилена жирных кислот, полоксамер, эфир полиоксиэтилена, докузат натрия, полиэтоксилированное касторовое масло и бензалкония хлорид, могут быть использованы для приготовления таблеток. Для приготовления капсул целесообразно использовать наполнители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, пептизированный крахмал, немодифицированный крахмал, окварцованная микрокристаллическая целлюлоза, отдельно или в смеси из двух или более наполнителей, со связующими или без них, как описано выше, наряду с подходящим увлажняющим агентом (агентами), дезинтегрирующими веществами, глидантами, смазывающими веществами и т.п., как указано выше. При использовании водных суспензий они могут содержать эмульгаторы или вещества, которые способствуют образованию суспензий. Могут также использоваться разбавители, например сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ или их смеси. Такими фармацевтически приемлемыми носителями могут также быть стерильная вода и масла, в том числе нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные им масла. При внутривенном введении лекарственного препарата предпочтительным носителем является вода. Физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут использоваться в качестве жидких носителей, особенно для инъекционных растворов. К подходящим фармацевтическим наполнителям относятся маннит, альбумин сыворотки человека (HSA), крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, карбонат магния, стеарат магния, стеарат натрия, глицеринмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и подобные им вещества. Такие препараты могут иметь форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, лекарственных форм с длительным высвобождением вещества и им подобных.

Разумеется, лекарственный препарат настоящего изобретения будет содержать терапевтически эффективное количество активного соединения наряду с соответствующим количеством носителя, с тем чтобы обеспечить форму для надлежащего введения пациенту. Хотя внутривенная инъекция является весьма эффективной формой введения, могут быть использованы и другие способы, например путем инъекции или путем перорального, назального или парентерального введения, которые обсуждаются ниже.

Способы лечения

Соединение с формулой I обеспечивает деятельность по подавлению триптазы, в соответствии с испытаниями, описанными в литературе, а также описанными далее, причем предполагается, что результаты испытаний коррелируют с фармакологической активностью в организме человека и других млекопитающих. Таким образом, в еще одном осуществлении настоящее изобретение относится к применению формулы I или содержащего ее препарата для лечения пациента, находящегося в таком состоянии или подверженного такому состоянию, которое может быть улучшено введением ингибитора триптазы. Так, соединение с формулой I полезно для лечения воспалительного заболевания, например воспаления суставов, включая артрит, ревматоидный артрит и прочие артритические состояния, такие как ревматоидный спондилит, подагрический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, или другого хронического воспалительного заболевания суставов, или заболеваний с разрушением хрящевой ткани суставов, конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, воспалительной болезни кишечника, астмы, аллергического ринита, интерстициальных заболеваний легких, фиброза, склеродермии, пневмофиброза, цирроза печени, фиброза миокарда, нейрофибром, гипертрофических рубцов, различных дерматологических заболеваний, например атопического дерматита и псориаза, инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии или других последствий разрыва атеросклеротических бляшек, а также периодонтального заболевания, диабетической ретинопатии, роста опухоли, анафилаксии, рассеянного склероза, язвенной болезни или вирусного заболевания синцития.

В соответствии с еще одним пунктом настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента (человека или животного), находящегося в таком состоянии или подверженного такому состоянию, которое может быть улучшено введением ингибитора триптазы, например состояний, описанных выше, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или препарата, содержащего соединение настоящего изобретения.

Комбинированная терапия

Как было продемонстрировано выше, другие фармацевтически активные агенты могут использоваться в сочетании с соединением с формулой I, в зависимости от заболевания, являющегося предметом лечения. Например, при лечении астмы бета-адренергические агонисты, такие как альбутерол, тербуталин, формотерол, фенотерол или преналин могут быть включены, так же как и антихолинергические средства, такие как бромид ипратропия, противовоспалительные кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, метилпреднизолон, преднизолон или прединоз; и противовоспалительные средства, такие как кромогликат натрия и недокромил натрия. Таким образом, настоящее изобретение распространяется на лекарственный препарат, содержащий соединение с формулой I и второе соединение, выбираемое из группы, включающей бета-адренергический агонист, антихолинергик, противовоспалительный кортикостероид, антагонист рецептора лейкотриена, ингибитор липоксигеназы, ингибитор фосфодиэстеразы-4, а также противовоспалительное средство; и его фармацевтически приемлемый носитель. В частности, предусмотрен для применения с настоящим изобретением в качестве антагониста лейкотриена монтелукаст. И, в частности, предусмотрены для применения с настоящим изобретением в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт и цифлумоласт. Конкретные фармацевтические носители, имеющие применение в данном лекарственном препарате, описаны в настоящем документе.

Более того, настоящее изобретение распространяется на способ лечения пациента, страдающего астмой, заключающийся в введении пациенту соединения настоящего изобретения и второго соединения, выбираемого из группы, включающей бета-адренергический агонист, антихолинергик, противовоспалительный кортикостероид, антагонист рецептора лейкотриена, ингибитор липоксигеназы, ингибитор фосфодиэстеразы-4, а также противовоспалительное средство. В соответствии с таким комбинированным методом, соединение настоящего изобретения может быть введено пациенту до введения второго соединения, соединение настоящего изобретения может быть введено после введения второго соединения или соединение настоящего изобретения и второе соединение могут быть введены одновременно.

Методы доставки

В соответствии с настоящим изобретением соединение с формулой I или лекарственный препарат, содержащий соединение, может вводиться пациенту парентерально, чресслизисто, например перорально, назально, пульмонально, ректально или чрескожно.

Пероральная доставка

В настоящем документе предлагаются для использования пероральные твердые лекарственные формы, общее описание которых приводится в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) at Chapter 89, который в силу ссылки на него включается в настоящий документ. К твердым лекарственным формам относятся таблетки, капсулы, пилюли, пастилки или лепешки, облатки или гранулы. Для составления таких препаратов может использоваться липосомальное или протеиноидное инкапсулирование (как, например, протеиноидные микросферы, представленные в патенте США № 4,925,673). Может использоваться липосомальное инкапсулирование, и могут быть получены производные липосом и различных полимеров (например патент США № 5,013,556). Описание возможных твердых лекарственных форм для терапевтического применения приводит Marshall, K. в: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes Chapter 10, 1979, которая в силу ссылки включается в настоящий документ. В общем случае, состав будет включать соединение настоящего изобретения и инертные ингредиенты, которые обеспечивают защиту от среды желудка и высвобождение биологически активного материала, то есть соединения настоящего изобретения, в кишечнике.

Кроме того, конкретно предлагаются пероральные лекарственные формы соединения настоящего изобретения. Такое соединение может быть химически модифицировано, с тем чтобы пероральная доставка была более эффективной. В общем случае предложенная химическая модификация предусматривает присоединение не менее одного функционального фрагмента к самой молекуле компонента, причем такой функциональный фрагмент обеспечивает (а) ингибирование протеолиза; и (b) усвоение в кровоток из желудка или кишечника. Кроме того, желательно повысить общую стабильность соединения настоящего изобретения и увеличить время циркуляции в организме. К примерам таких функциональных фрагментов относятся: полиэтиленгликоль, сополимеры этиленгликоля и пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, по