Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида

Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с заявкой №60/701,406, поданной в Патентное ведомство США 20 июля, 2005, текст этой заявки включен в настоящую заявку в полном объеме в качестве ссылки.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)-бензамида, а также к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам получения таких композиций.

Предшествующий уровень техники

Соединение 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид формулы

описано в опубликованной международной заявке WO 2004/005281 А1. Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами, вследствие чего оно может быть использовано, например, как ингибитор протеинкиназы, который применяется для лечения заболеваний, которые реагируют на ингибирование активности протеинкиназы. В опубликованной международной заявке WO 2004/005281 А1 не описаны конкретные соли или гидраты солей, или сольваты 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)-бензамида. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к таким солям как гидрохлорид, монофосфат, дифосфат, сульфат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения различных кристаллических солей 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида, способ включает следующие стадии: взаимодействие 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания с кислотой формулы НВ в среде растворителя.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим:

(а) терапевтически эффективное количество соли 4-метил-N-[3-(4-метил-имидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида; и

(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, на которое оказывает влияние ингибирование активности протеинкиназы, способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

Краткое описание рисунков

На фигуре 1 приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) модификаций А и В соли - гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 2 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) соли - монофосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 3 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - дифосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 4 приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли - сульфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 5 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - метансульфоната (мезилата) 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 6 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - этансульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 7 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - бензолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

На фигуре 8 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - п-толуолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифтор-метилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)-бензамида; предпочтительный вариант осуществления таких солей описан ниже. В общем смысле, при использовании в тексте настоящей заявки, термин “соль” относится к соединению, полученному взаимодействием лекарственного средства в виде кислоты или основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой или основанием; при использовании в тексте настоящей заявки термин “соль” включает гидраты и сольваты солей, полученных в соответствии с настоящим изобретением. Примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований перечислены в таблицах 1-8 в: Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl, C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich, pp.334-345 (2002). При использовании в тексте настоящей заявки, термин “полиморфная модификация” относится к определенным “кристаллическим модификациям” или “полиморфам” или “кристаллическим формам”, которые отличаются друг от друга по своим спектрам порошковой рентгеновской дифракции, физико-химическим и/или фармакокинетическим свойствам и по термодинамической стабильности. В заявке на патент США №60/701,405 (Attorney Docket No.4-34384), поданной одновременно с настоящей заявкой, описаны различные полиморфные модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида и его солей; включено в текст настоящей заявки в полном объеме в качестве ссылки.

Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - гидрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Соль - гидрохлорид (модификация В, моногидрат) с хорошей воспроизводимостью может быть получена из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент хлороводородной кислоты. Эта модификация гигроскопична (при первом тестировании влагопоглощение составило до 2% при 60% относительной влажности и до 2,7% при 95% относительной влажности, хотя последующее тестирование показало даже более высокое влагопоглощение). Она слабо растворима в воде и слабо растворима в 0,1 н. HCl, этаноле и 2-пропаноле. При исследовании методом термогравиметрического анализа (ТГА) наблюдается две стадии потери массы. Первая стадия (приблизительно при 80°C) относится к дегидратации, а вторая стадия потери массы (приблизительно при 173°С) относится к потере HCl (разложение). Кристаллическая структура этого соединения варьируется от хорошей до отличной, соединение становится аморфным при размалывании и может выдерживать нагрузку. Соль-гидрохлорид стабильна при комнатной температуре в общепринятых оценках равновесного состояния. Также выделены другие полиморфные модификации соли-гидрохлорида, т.е. модификаций А, А', А'', В', S_B, S_B', С, С', S_C, D, и S_E. Спектр порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли-гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 1.

Второй вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - монофосфату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметил-фенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Моносоль кислоты H₃PO₄ воспроизводимо получают из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент фосфорной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°C) составляет приблизительно 0,29%, образец плавится приблизительно при 208°C и разлагается приблизительно при 212°C. Кристаллическая структура - отличная. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли-монофосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 2.

Третий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - дифосфату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Дисоль кислоты H₃PO₄ может быть получена из метанола, в том случае, когда используют два эквивалента фосфорной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°C) составляет приблизительно 0,2%, образец разлагается приблизительно при 210°C. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - дифосфата 4-метил-Т-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 3.

Четвертый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - сульфату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Соль серной кислоты (H₂SO₄)(модификация В) воспроизводимо получают из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент серной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°C) составляет приблизительно 0,15%, и образец плавится с разложением приблизительно при 206°C. Кристаллическая структура варьируется от плохой до хорошей. Выделена еще одна форма (модификация А), а также аморфная модификация. Спектры порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли - сульфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведены на фигуре 4.

Пятый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - метансульфонату (мезилату) 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата, в том случае, когда используют один эквивалент метансульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°C) составляет приблизительно 0,44%, и образец плавится приблизительно при 160°C и разлагается приблизительно при 260°C. Кристаллическая структура плохая. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - метансульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 5.

Шестой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - этансульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата в том случае, когда используют один эквивалент этансульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°C) составляет приблизительно 0,74%, и образец плавится приблизительно при 259°C и разлагается приблизительно при 220°C. Кристаллическая структура плохая. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - этансульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 6.

Седьмой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - бензолсульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата, в том случае, когда используют один эквивалент бензолсульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 250°C) составляет приблизительно 0,63%, и образец плавится с разложением приблизительно при 260°C. Кристаллическая структура варьируется от структуры плохая до хорошей. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - бензолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метил-имидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 7.

Восьмой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - п-толуолсульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметил-фенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата в том случае, когда используют один эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°C) составляет приблизительно 0,26%, образец плавится приблизительно при 187°C и разлагается приблизительно при 256°C. Кристаллическая структура варьируется от хорошей до отличной. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - п-толуолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 8.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения ряда кристаллических солей 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)-бензамида в соответствии со следующей схемой:

Более конкретно, соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида получают посредством взаимодействия 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания с кислотой формулы НВ в среде растворителя. Такие взаимодействия обычно проводят в две стадии, хотя в объем изобретения также входит простое объединение как свободного основания, так и кислоты в среде растворителя в одно и то же время.

На первой стадии 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания растворяют или суспендируют в подходящем количестве растворителя при соответствующей температуре. Растворители, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают, не ограничиваясь указанным, метанол, этанол, 2-пропанол, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и их комбинации. Специалист в данной области сможет легко определить необходимое количество основания, которое следует использовать, и подходящие температурные режимы.

На второй стадии способа согласно настоящему изобретению 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания обрабатывают подходящей кислотой формулы НВ. Поскольку значения рКа для 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания составляют 5,1 и 3,9, солеобразующие кислоты с рКа 0,1 обладают возможностью образовывать с ним стабильные кристаллические соли. Подходящие кислоты включают, не ограничиваясь указанным, неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и сульфоновая кислота, и органические кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, гентизиновая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота и винная кислота.

На необязательных стадиях способа согласно настоящему изобретению соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида выделяют посредством фильтрования или другим подходящим способом и выделенную соль высушивают для удаления остаточного растворителя. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления соль - гидрохлорид сначала получают в виде метанольного сольвата, который затем подвергают воздействию влаги для того, чтобы превратить в соль - моногидрат гидрохлорида.

В частности, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения моногидрата монохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида, способ включает следующие стадии:

(а) объединение 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и хлороводородной кислоты в метаноле в атмосфере азота;

(б) нагревание реакционной смеси до температуры, варьирующейся в диапазоне приблизительно 42-50°C;

(в) перемешивание реакционной смеси;

(г) фильтрование реакционной смеси при поддержании температуры выше 40°C с получением при этом прозрачного раствора;

(д) охлаждение прозрачного раствора до приблизительно 30°C при перемешивании в атмосфере азота;

(е) введение в раствор затравки;

(ж) охлаждение раствора, содержащего затравку до приблизительно 23°C;

(з) перемешивание раствора с получением при этом суспензии;

(и) охлаждение полученной суспензии до приблизительно -10°C;

(к) перемешивание полученной суспензии;

(л) отфильтровывание твердого вещества;

(м) промывка твердого вещества холодным метанолом; и

(н) сушка твердого вещества приблизительно при 50-55°C и 10-20 торр с получением при этом соли - моногидрата монохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения перемешивание проводят приблизительно 15 минут на стадии (в), охлаждение проводят в течение приблизительно 30 минут на стадии (д), охлаждение проводят в течение приблизительно 45 минут на стадии (ж), перемешивание проводят в течение приблизительно 3 часов на стадии (з), охлаждение проводят в течение приблизительно 1,5 часа на стадии (и), перемешивание проводят в течение приблизительно 30 минут на стадии (к), холодный метанол, используемый на стадии (м) имеет температуру, составляющую приблизительно -10°C, и/или сушку проводят в течение приблизительно 8-16 часов.

Десятый вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей:

(а) терапевтически эффективное количество соли 4-метил-Т-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида; и

(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Термин “терапевтически эффективное количество” используется для такого количества соли согласно настоящему изобретению, которое, при введении пациенту, нуждающемуся в этом, достаточно для лечения такого болезненного состояния, которое облегчается при ингибировании активности протеинкиназы. Количество определенного соединения согласно настоящему изобретению, которое является терапевтически эффективным количеством, будет в значительной степени варьироваться в зависимости от таких факторов, как вид заболевания и степень выраженности его симптомов, особенности пациента, нуждающегося в лечении, и т.п., указанное количество может быть общепринятым образом установлено обычным специалистом в данной области.

Указанный по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель могут быть легко выбраны обычным специалистом в данной области и будут определяться необходимым способом введения. Примеры подходящих способов введения включают пероральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное введение. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут иметь любую фармацевтическую форму, которую специалист в данной области сочтет приемлемой. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие и лиофилизированные препараты, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли.

Одиннадцатый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида. Как отмечалось выше в качестве примера, возможные способы введения включают пероральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное введение. Введение кристаллической модификации может быть выполнено посредством введения фармацевтической композиции, представляющей девятый вариант осуществления настоящего изобретения или посредством использования другого эффективного средства.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако следует отметить, что примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1. Получение соли - моногидрата моногидрохлорида

В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, блоком для выполнения нагрева/охлаждения и воронкой, последовательно загружают 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания (10 г), метанол (250 мл) и 37%-ную хлороводородную кислоту (1,85 г) в токе азота. Полученную смесь нагревают до 42-50°C и перемешивают дополнительно в течение 15 минут. Полученный раствор фильтруют через слой («подушку») из полипропилена, поддерживая температуру выше 40°C. Прозрачный раствор переносят в атмосфере азота в другую четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и блоком для выполнения нагрева/охлаждения. Массу перемешивают и охлаждают до 30°C в течение 30 минут. При этой температуре добавляют затравку (20 мг) и массу охлаждают до 23°C в течение 45 минут. Полученную массу перемешивают дополнительно в течение 3 часов, получая при этом плотную белую суспензию. Эту суспензию охлаждают до -10°C в течение 1,5 часа и перемешивают дополнительно в течение 30 минут. Все твердое вещество собирают фильтрацией и промывают холодным (-10°C) метанолом (20 мл). Твердое вещество высушивают при 50-55°C/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - моногидрат монохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида (9,8 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР 300 МГц, ДМСО-d₆), δ 10,9 (s, 1Н), 9,58 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3Н); в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,4°, 9,4°, 11,6°, 12,1°, 15,8°, 19,3°, 19,6°, 22,1°, 24,1°, 25,7°.

Пример 2. Получение соли - монофосфата

В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником помещают 4 г 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 500 мл метанола. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 64°C, после чего выдерживают при этой температуре в течение ~30 минут. К полученному прозрачному раствору добавляют 7,5 мл 1 М раствор фосфорной кислоты (в метаноле). Полученную смесь перемешивают при 64°C в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры естественным образом (скорость охлаждения ~0,5°C/мин.) и выдерживают при комнатной температуре в течение 3-4 часов. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°C/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - монофосфат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида (3,25 г) в виде белого твердого вещества. Температура плавления = ~208°C (с разл.); в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,1°, 7,5°, 9,1°, 15,8°, 17,5°, 18,3°, 21,8°, 23,1°, 24,9°, 26,6°.

Пример 3. Получение соли - метансульфоната

В реактор емкостью 75 мл, снабженный термометром и обратным холодильником, помещают 307 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 30 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°C. К раствору добавляют 580 мкл 1 М раствора метансульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°C в течение шести часов, охлаждают до 25°C со скоростью 0,5°C/минута и выдерживают при 25°C в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°C/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - мезилат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида (~250 мг) в виде желтоватого твердого вещества. В спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,7°, 10,1°, 20,3°, 26,2°.

Пример 4. Получение соли - бензилсульфоната

В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 4 г 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 500 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°C (с обратным холодильником) и выдерживают при этой температуре в течение 40 минут. К полученному прозрачному раствору добавляют 7,5 мл 1 М раствора бензолсульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°C в течение 5 часов, охлаждают до комнатной температуры посредством естественного охлаждения (скорость охлаждения ~0,5°C/мин.) и выдерживают при комнатной температуре в течение ~1 часа. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°C/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - монобензилсульфонат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид в виде желтоватого твердого вещества. Температура плавления = ~260°C; в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,5°, 7,8°, 9,4°, 10,4°, 13,7°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 18,8°, 21,2°.

Пример 5. Получение соли п-толуолсульфоната

В реактор емкостью 75 мл, снабженный термометром и обратным холодильником, помещают 305,6 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 30 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°C. К полученному раствору добавляют 580 мкл 1 М раствора п-толуолсульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°C в течение шести часов, охлаждают до 25°C со скоростью 0,5°C/минута и выдерживают при 25°C в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°C/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - п-толуолсульфонат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида (~250 мг) в виде белого твердого вещества. Температура плавления = ~187°C; в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,3°, 15,4°, 16,1°, 17,5°, 18,3°, 19,0°, 19,7°, 22,5°.

Пример 6. Соль - гидрохлорид

4-Метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания и приблизительно 400 мл метанола помещают в колбу. При перемешивании добавляют по каплям 744,4 мг 37%-ного раствора HCl. Суспензия становится прозрачной. Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем раствор концентрируют до 100 мл. Полученный раствор затем перемешивают в течение 2 часов; получают суспензию. Эту суспензию фильтруют и высушивают под вакуумом в течение ночи при 50°C. Полиморфную модификацию В получают с выходом, составляющим приблизительно 72,6%.

Пример 7

Приблизительно 50-60 мг модификации А 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания суспендируют в 0,75 мл указанного растворителя. Затем к суспензии добавляют стехиометрическое количество соответствующей кислоты. В случае неорганических кислот полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 5 часов, и в случае сульфоновых кислот полученную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.

Таблица 1
Получение соли - гидрохлорида
Растворитель	Комментарии	Результаты
Кристалличность*	1Н-ЯМР
Метанол	После добавления HCl суспензия становится более жидкой.	Хорошая; модификация В	Пик растворителя отсутствует
Этанол	После добавления HCl суспензия становится более жидкой.	Хорошая; модификации А&В	Пик растворителя отсутствует
2-Пропанол	После добавления HCl суспензия становится более жидкой.	Хорошая; модификация А	Пик растворителя отсутствует
Ацетон	После добавления HCl суспензия становится более жидкой.	Отличная; модификация А	---
Этилацетат	После добавления HCl суспензия становится более жидкой.	Хорошая; модификации А&В	---
Тетрагидрофуран	После добавления HCl суспензия становится более жидкой.	Отличная; модификация А	---
Ацетонитрил	После добавления HCl суспензия становится более жидкой.	Отличная; модификации А & В	---
* отличная = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность более 70 отсчетов,
хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в пределах 30-70 отсчетов.

Таблица 2
Получение соли - сульфата
Растворитель	Комментарии	Результаты
Кристалличность*	1Н-ЯМР
Метанол	После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой.	Хорошая; модификации А&В	Пик растворителя отсутствует
Этанол	После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой.	Хорошая; модификация В	Пик растворителя отсутствует
2-Пропанол	После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой.	Плохая	---
Ацетон	После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой.	Плохая	---
Этилацетат	После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой.	Плохая	---
Тетрагидрофуран	После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой.	Плохая	---
Ацетонитрил	После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой.	Плохая	---
* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность находится в пределах 30-70 отсчетов
плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов; могут относиться к аморфной соли и свободному основанию в виде модификации А

Таблица 3
Получение соли - метансульфоната
Растворитель	Комментарии	Результаты
Кристалличность*	1Н-ЯМР
Ацетон	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C.	Плохая	1) 1,3% (мас.) ацетон 2) кислота: основание = 1,2:1,0
Тетрагидрофуран	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C.	Аморфное вещество	---
* плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов

Таблица 4
Получение соли - этансульфоната
Растворитель	Комментарии	Результаты
Кристалличность*	1Н-ЯМР
Ацетон	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C.	Хорошая	1) 0,9% (мас.) ацетон 2) кислота : основание = 1,4:1,0
Тетрагидрофуран	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C.	Плохая

* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в интервале 30-70 отсчетов
плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов

В случае соли - этансульфоната, полученной из ацетона, в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,6°, 7,9°, 9,5°, 14,2°, 17,8°.

Таблица 5
Получение соли - бензолсульфоната
Растворитель	Комментарии	Результаты
Кристалличность*	1Н-ЯМР
Тетрагидрофуран	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C.	Плохая	1) 1,2% (мас.) ТГФ 2) кислота : основание = 1,4:1,0
Ацетон	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C.	Плохая
* плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов

Таблица 6
Получение соли - п-толуолсульфоната
Растворитель	Комментарии	Результаты
Кристалличность*	1Н-ЯМР
Тетрагидрофуран	Суспензия становится более жидкой после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации.	Хорошая	1)4,6% (мас.) ТГФ 2) кислота: основание = 1,2:1,0
Ацетон	Суспензия становится более жидкой после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации.	Хорошая
* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в интервале 30-70 отсчетов.

Пример 8

Приблизительно 300-310 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендируют в 9 мл 2-пропанола в случае HCl и в 15 мл ацетона в случае сульфоновых кислот. К суспензии затем добавляют стехиометрическое количество указанной кислоты. В случае HCl полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов, и в случае сульфоновых кислот полученную суспензию перемешивают при 50°C в течение ночи. Затем полученную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, проводят фильтрование и полученный продукт анализируют методами порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.

Таблица 7
		Результаты
Кислота	Комментарии	Кристалличность	1Н-ЯМР
HCl	После добавления HCl	1) Хорошая	1) Значения сдвигов изменены
	суспензия становится желтой, затем не совсем белой. После выдерживания в течение в течение 4 часов суспензия становится пастообразной, плохо течет и плохо фильтруется.	2) Модификация А
2) Пик растворителя отсутствует
Метан-сульфоновая кислота	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C.	Плохая	1) Значения сдвигов изменены
2) 0,67% (мас.) ацетон
Этансульфоновая кислота	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C.	Плохая	1) Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя
п-Толуолсуль-фоновая кислота	Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°C. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации.	Хорошая	1) Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя отсутствует

Пример 9

Промывают 100 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендированного в 15 мл метанола в случае неорганических кислот ив 15 мл ТГФ в случае сульфон