Локальная сосудистая доставка ингибиторов mtor в сочетании со стимуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом

Локальная сосудистая доставка ингибиторов mtor в сочетании со стимуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к локальному введению лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ для профилактики и лечения сосудистого заболевания и, более конкретно, к имплантируемым медицинским устройствам для локального введения лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ для профилактики и лечения сосудистого заболевания, вызванного повреждением, и к способам и устройствам для поддержания лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ на имплантируемых медицинских устройствах, а также для предупреждения повреждений таких медицинских устройств. Настоящее изобретение также относится к медицинским устройствам, включающим стенты, трансплантаты, анастомозные устройства, периваскулярные манжеты, шовные материалы и скобки, содержащие лекарственные вещества, к нанесенным на них агентам и/или соединениям для лечения и предупреждения заболевания, и минимизации и по существу устранения биологической реакции организма на введение медицинского устройства в организм. Дополнительно, вещества, агенты и/или соединения могут использоваться для ускорения заживления и эндотелизации. Настоящее изобретение также относится к покрывающим материалам для контроля скорости элюции лекарственных веществ, агентов и/или соединений из имплантируемых медицинских устройств. Настоящее изобретение также относится к лекарственным веществам и системам доставки лекарственных веществ, применяемым для регионарной доставки лекарственных веществ для лечения сосудистого заболевания, а также к жидким композициям на основе таких лекарственных веществ. Настоящее изобретение также относится к медицинским устройствам, содержащим лекарственные вещества, агенты и/или соединения, нанесенные на них, для лечения восприимчивых бляшек и других сосудистых заболеваний. Настоящее изобретение также относится к имплантируемым медицинским устройствам, в сочетании с одним или несколькими терапевтическими агентами для лечения сосудистого заболевания у больных диабетом типа 2.

Уровень техники

Большое число людей страдает от болезней органов кровообращения, вызванных прогрессирующей блокадой кровеносных сосудов, которые перфузируют сердце и другие важные органы. Более серьезная блокада у таких индивидуумов часто приводит к гипертензии, ишемическому повреждению сосудов, инсульту или инфаркту миокарда. Атеросклеротические повреждения, которые ограничивают или вызывают обструкцию притока крови в коронарных сосудах, являются основной причиной ишемической болезни сердца. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика представляет собой медицинскую процедуру, целью которой является повышение притока крови по артерии. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является основным направлением лечения стеноза коронарных сосудов. Все большее применение этой процедуры определяется относительно высоким уровнем ее результативности и минимальной инвазивностью данной процедуры в сравнении с хирургическим вмешательством для проведения коронарного шунтирования. Ограничением процедуры чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики является внезапное закрытие сосуда, которое может возникнуть сразу после данной процедуры, и стеноз, который развивается постепенно после этой процедуры. Дополнительно, стеноз является хронической проблемой пациентов, которые подвергались шунтированию подкожной веной ноги. Механизм развития острой окклюзии, по всей видимости, вовлекает целый ряд факторов и может приводить к натяжению сосуда с получением в результате закрытия артерии и/или к отложению на них тромбоцитов крови и фибрина по всей длине поражения заново открытого кровеносного сосуда.

Рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики представляет собой более постепенный процесс, инициируемый повреждением сосудов. В процесс рестеноза вносят вклад множество процессов, включающих тромбоз, воспаление, высвобождение фактора роста и цитокинов, пролиферацию клеток, миграцию клеток и синтез внеклеточного матрикса.

Хотя точный механизм рестеноза не совсем понятен, основные аспекты процесса рестеноза были идентифицированы. В нормальной стенке артерии гладкомышечные клетки пролиферируют с низкой скоростью, примерно меньше, чем 0,1 процент в день. Гладкомышечные клетки в сосудистых стенках имеют сократительный фенотип, характеризующийся тем, что от восьмидесяти до девяноста процентов объема клеточной цитоплазмы занято сократительным аппаратом. Эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи и свободные липосомы немногочисленны и расположены в перинуклеарном пространстве. Внеклеточный матрикс окружает гладкомышечные клетки и обогащен гепарин-подобными гликозиламиногликанами, которые, как считается, ответственны за поддержание гладкомышечных клеток в состоянии сократительного фенотипа (Campbell и Campbell, 1985).

Под давлением, создаваемым расширением внутрикоронарного баллонного катетера в ходе ангиопластики, гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки в сосудистой стенке подвергаются повреждению и инициируют тромботический и воспалительный ответ. Выделяемые из клеток факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, тромбин и т.п., высвобождаемые из тромбоцитов, внедряются в макрофаги и/или лейкоциты или непосредственно выходят из гладкомышечных клеток, провоцируя пролиферативный ответ и миграцию в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Такие клетки подвергаются изменению от сократительного фенотипа до синтетического фенотипа, характеризующегося наличием лишь небольших сократительных нитевидных пучков, эндоплазматическим ретикулумом с повышенной шероховатостью, аппаратом Гольджи и свободными липосомами. Пролиферация/миграция обычно начинается в течение одного-двух дней после поражения и достигает пика через несколько дней (Campbell и Campbell, 1987; Clowes и Schwartz, 1985).

Дочерние клетки мигрируют в интимальный слой гладкомышечных клеток артерий и продолжают пролиферировать и секретировать значительное количество белков внеклеточного матрикса. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются до момента восстановления поврежденного эндотелиального слоя и к этому моменту пролиферация в интиме замедляется, что происходит обычно в течение семи-четырнадцати дней после повреждения. Вновь сформированная ткань носит название неоинтима. Дальнейшее сужение сосудов, происходящее в течение следующих трех-шести месяцев, связано, в первую очередь, с негативным или констрикционным ремоделированием.

Одновременно с локальной пролиферацией и миграцией воспалительные клетки прилипают к месту сосудистого повреждения. В течение трех-семи дней после повреждения воспалительные клетки мигрируют в более глубокие слои сосудистой стенки. На животных моделях с использованием баллонного повреждения или повреждения, вызванного имплантацией стента, воспалительные клетки могут персистировать в месте сосудистого повреждения в течение по меньшей мере тридцати дней (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). В этой связи, воспалительные клетки продолжают присутствовать и могут определять развитие острой и хронической фаз рестеНоза.

Были исследованы различные агенты с точки зрения возможности использования их антипролиферативного действия при рестенозе и было показано, что некоторые из них обладают активностью на экспериментальных животных моделях. Некоторые из таких агентов, которые, как было показано, успешно снижают степень гиперплазии интимы на животных моделях включают: гепарин и фрагменты гепарина (Clowes, A.W. и Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. и Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. и Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61.: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137:313-330, 1990; Okada, Т. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), колхицин (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), таксол (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), ангиопептин (Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17(Suppl. В):132 В-136 В, 1991), циклоспорин A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), козье противокроличье антитело PDGF (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), тербинафин (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp.Thera. 248:1167-1174, 1989), трапидил (Liu, M.W. et al., Circ. 81; 1089-1093, 1990), траниласт (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332,1996), интерферон-гамма (Hansson, G.K. и Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), рапамицин (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), стероиды (Colburn, M.D. et al., J. Vase. Surg. 15: 510-518, 1992), см., также Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 25 17: 111B-117B, 1991), ионизирующую радиацию (Weinberger, J. et al.. Int. J. Rad. One. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), слитые токсины (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997) антисмысловые олигонуклеотиды (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) и генные векторы (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки in vitro было продемонстрировано для многих из указанных выше агентов, включая гепарин и конъюгаты гепарина, таксол, траниласт, колхицин, ингибиторы АХЭ, слитые токсины, антисмысловые олигонуклеотиды, рапамицин и ионизирующую радиацию. Таким образом, агенты с различными механизмами действия в направлении ингибирования гладкомышечных клеток могут найти терапевтическое применение в процедурах снижения гиперплазии интимы.

Однако, в отличие от животных моделей, попытки предупредить рестеноз у людей, перенесших ангиопластику, за счет системных фармакологических препаратов, были безуспешными. Ни аспирин-дипиридамол, ни тиклопидин, как антикоагулирующая терапия (острое введение гепарина, хроническое введение варфарина, гирудина или гирулога), ни использование антагонизма в отношении тромбоксанового рецептора, ни стероиды не были эффективными в плане предупреждения рестеноза, хотя ингибиторы тромбоцитов демонстрировали эффективность в плане предупреждения острой реокклюзии после ангиопластики (Mak и Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Антагонист рецептора тромбоцитов GP II_b/III_a Reopro® в настоящее время еще изучается, но уже было показано, что Reopro® продемонстрировал определенные результаты в направлении снижения уровня рестеноза после ангиопластики и стентирования. Другие агенты, применение которых было также безуспешным по предупреждению рестеноза, включают антагонисты кальциевых каналов, миметики простациклина, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора серотонина и антипролиферативные агенты. Указанные агенты должны вводиться систематически, однако достижение терапевтически эффективных доз не всегда может быть возможно; антипролиферативные (или антирестенозные) концентрации могут превышать известные токсические концентрации для данных агентов, так что не всегда удается достичь тех уровней, которые является достаточными для ингибирования гладкомышечных клеток (Mak и Topol, 1997; Langetal., 1991; Popma etal., 1991).

Дополнительные клинические испытания, в которых исследовалась эффективность с точки зрения профилактики рестеноза при использовании пищевых добавок с рыбьим жиром или холестерин-снижающими агентами, продемонстрировали либо неоднозначные, либо отрицательные результаты. Таким образом, в настоящее время отсутствуют фармакологические агенты, которые были бы доступны для профилактики рестеноза после ангиопластики (Mak и Topol, 1997; Franklin и Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Проведенные в последнее время исследования позволяют полагать, что антилипидный/антиоксидантный агент пробукол может использоваться для профилактики рестеноза, но эти результаты требуют подтверждения (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Пробукол в настоящее время на разрешен для использования в Соединенных Штатах, и требуется тридцатидневный период предварительного лечения для его использования в случае неотложной ангиопластики. Дополнительно, были получены обнадеживающие результаты применения ионизирующей радиации по снижению или предупреждению рестеноза после ангиопластики у пациентов со стентами (Teirstein et al., 1997). Однако в настоящее время наиболее эффективными стратегиями лечения рестеноза являются повторная ангиопластика, артериэктомия или шунтирование коронарной артерии, поскольку отсутствуют терапевтические агенты, которые были бы разрешены Администрацией США по контролю за пищевыми и лекарственными препаратами для применения с целью предупреждения рестеноза после ангиопластики.

Было показано, что в отличие от системной фармакологической терапии, стенты являются полезными в плане значительного снижения рестеноза. В типичном случае стенты представляют собой металлические трубки с расширяющимся баллоном с прорезями (обычно, но не всегда, из нержавеющей стали), которые при расширении внутри просвета коронарной артерии после ангиопластики обеспечивают структурную поддержку при жестком поддержании каркаса артериальной стенки. Эта поддержка помогает поддерживать проходимость просветов сосудов. В двух рандомизированных клинических испытаниях стенты способствовали улучшению ангиографической картины после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики за счет повышения минимального диаметра просвета и снижения, но не исключения, частоты рестеноза через шесть месяцев (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Дополнительно, гепариновое покрытие частей стентов по всей видимости повышает полезность в плане снижения подострого тромбоза после имплантации стентов (Serruys et al., 1996). Таким образом, пролонгированное механическое расширение стенозированной коронарной артерии стентом, как было показано, обеспечивает некоторую возможность предотвращения рестеноза, а покрытие стента гепарином представляет собой легкую процедуру и является в то же время клинически полезной с точки зрения локального введения лекарственных средств в место поврежденной ткани.

Как указывалось выше, использование стентов с гепариновым покрытием демонстрирует легкость и клиническую полезность за счет локального введения лекарственных средств; однако, способ, посредством которого конкретные лекарственные средства или сочетания лекарственных средств наносятся на средства локального введения, играют важную роль в достижении эффективности лечения такого типа. Так, например, способы и материалы, используемые для фиксирования лекарственного вещества/сочетания лекарственных веществ на локальном устройстве введения, не должны мешать действию лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ. Дополнительно, используемые способы и материалы должны быть биосовместимыми и поддерживать лекарственное вещество/сочетание лекарственных веществ на локальном устройстве в процессе введения и в течение заданного периода времени. Так, например, удаление лекарственного вещества/сочетания лекарственных веществ в ходе доставки из локального устройства для введения может вывести такое устройство из работы.

Соответственно, имеется потребность в лекарственном веществе/сочетании лекарственных веществ и связанных с ними устройств для локального введения с целью предупреждения и лечения сосудистого повреждения, вызванного разрастанием интимы, которая либо биологически индуцируется, например, за счет атеросклероза, либо индуцируется механически, например, в ходе чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Дополнительно, имеется потребность в подержании лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ на устройстве для локального введения в течение периода введения и последующем осаждении таких агентов, с обеспечением гарантии того, что указанное лекарственное вещество/сочетания лекарственных веществ высвобождаются в терапевтических дозировках в течение заданного периода времени.

Было предложено множество покрытий для стентов и композиций для предупреждения и лечения повреждений, вызывающих разрастание интимы. Указанные покрытия могут сами снижать те стимулы, которые создает стент в отношении поврежденных стенок сосудов, что снижает тенденцию к тромбозу или рестенозу. Альтернативно, такое покрытие может доставлять фармацевтический/терапевтический агент или лекарственное вещество в просвет сосудов, снижая пролиферацию гладкомышечной ткани или рестеноз. Механизм доставки агента связан с диффузией агента через объемный полимер или через поры, созданные в полимерной структуре, либо за счет эрозии биодеградируемого покрытия.

Подходящие в качестве покрытия для стентов известны как биоабсорбируемые, так и биостабильные композиции. В основном они представляют собой полимерные покрытия, в которые либо инкапсулируется фармацевтический/терапевтический агент или лекарственное вещество, например рапамицин, таксол и т.п., либо они связывают такой агент с поверхностью, например, стентов с гепариновым покрытием. Указанное покрытие наносится на стент в рамках множества способов, включающих, без ограничения, погружение, распыление или струйные процессы покрытия.

Один класс биостабильных материалов, которые известны в качестве покрытия для стентов, включает полифторгомополимеры. В течение многих лет в качестве имплантатов использовались политетрафторэтиленовые (ПТФЭ) гомополимеры. Указанные полимеры нерастворимы ни в одном из растворителей при реальных температурах и в этой связи их трудно наносить на небольшие медицинские устройства с поддержанием важных характеристик таких устройств (например, прорезей в стентах).

Были предложены для использования стенты с покрытиями, выполненными из поливинилиденфторидных гомополимеров, содержащих фармацевтические/терапевтические агенты или лекарственные вещества, высвобождаемые из них. Однако, как и большинство кристаллических перфторполимеров, их трудно наносить в виде пленок в больших количествах на поверхности, не подвергая их воздействию относительно высоких температур, которые соответствуют температуре плавления полимера.

В этой связи, было бы полезно разработать такие покрытия для имплантируемых медицинских устройств, которые бы уменьшали тромбоз, рестеноз или другие неблагоприятные реакции и которые могут включать, хотя необязательно, использование фармацевтических/терапевтических агентов или лекарственных веществ для достижения таких эффектов и которые бы обладали физическими и механическими свойствами, эффективными для целей использования таких устройств, даже когда такие содержащие покрытия устройства подвергаются воздействию относительно низких максимальных температур. Было бы также полезно разработать имплантируемые медицинские устройства в сочетании с различными лекарственными веществами, агентами или соединениями, которые способны лечить заболевания и минимизировать или, по существу, устранять биологическую реакцию организмов на имплантацию медицинского устройства. В некоторых случаях было бы полезно разработать имплантируемые медицинские устройства в сочетании с различными лекарственными веществами, агентами и соединениями, которые ускоряют заживление ран и их эндотелизацию после воздействия медицинского устройства.

Было бы также полезно разработать устройства для доставки, которые обеспечивают доставку содержащих покрытие имплантируемых медицинских устройств без побочного воздействия такого покрытия или самого медицинского устройства. Дополнительно, такие устройства для доставки должны обеспечивать средства, которые лечащий врач легко и точно может поместить в качества медицинского устройства в целевую область.

Было бы также полезно разработать покрытия, наносимые на имплантируемые медицинские устройства, которые позволили бы осуществлять точный контроль скорости элюции лекарственных веществ, агентов и/или соединений из таких имплантируемых медицинских устройств.

Было бы также полезно разработать устройства для доставки, которые обеспечивали бы высвобождение одного или нескольких агентов, действующих в соответствии с разными молекулярными механизмами в направлении воздействия на пролиферацию клеток.

Было бы также полезно разработать устройства для доставки, которые обеспечивают регионарное введение одного или нескольких агентов для лечения имеющихся атеросклеротических бляшек.

Было бы также полезно разработать жидкие композиции лекарственных веществ для повышения эффективности и доставляемости таких композиций. Конкретно, дозированные формы жидкого раствора водонерастворимых и липофильных веществ трудно получать без применения значительных количеств поверхностно-активных веществ, дополнительных растворителей и т.п.

Другим типом сосудистых заболеваний, вызывающих большую озабоченность, является атеросклероз. Атеросклероз представляет собой утолщение и затвердение артерий и, как считается, является основной причиной прогрессирующего накопления жировых веществ, например холестерина, воспалительных клеток, продуктов жизнедеятельности клеток, кальция и других веществ во внутренней выстилке или интиме артерий. Накопление таких раздражающих веществ может, в свою очередь, стимулировать клетки в стенках пораженных артерий продуцировать дополнительные вещества, которые приводят к еще большему накоплению клеток, ведущих к усилению поражения. Такое накопление или поражение в основном описывается как бляшка.

Последние исследования привели к изменения в понимании природы атеросклероза и вскрыли другую важную проблему в области сосудов, которую пока не удается решить. Ученые пришли к выводу, что по меньшей мере некоторые виды коронарного заболевания связаны с воспалительным процессом, при котором воспаление приводит к тому, что бляшки начинают дестабилизироваться и разрушаться. Такая воспаленная бляшка известна как восприимчивая атеросклеротическая бляшка.

Восприимчивая бляшка состоит из обогащенного жировыми компонентами ядра, покрытого тонким слоем гладкомышечных клеток. Такие восприимчивые бляшки имеют тенденцию к разрушению и эрозии и могут вызвать обширные инфаркты, если тонкий клеточный слой разрушается или изъязвляется. Когда воспалительные клетки эродируют или разрушаются, липидное ядро может контактировать с кровотоком, образуя тромбы в артерии. Такие тромбы могут быстро расти и блокировать артерию или отделяться от артерии и перемещаться по кровотоку, приводя к эмболическим явлениям, к нестабильной стенокардии, к инфаркту миокарда и/или к внезапной смерти. Фактически, некоторые последние исследования позволяют полагать, что разрыв бляшек может запускать от шестидесяти до семидесяти процентов всех летальных инфарктов миокарда. См. патент США №5924997, выданный Campbell, и патент США №6245026, выданный Campbell et al., в котором приводится дополнительное описание восприимчивых бляшек.

В более ранних методах выявления атеросклероза отсутствовали диагностические инструменты, позволявшие визуализировать и идентифицировать восприимчивые бляшки у пациентов с болезнью сердца. Однако новые диагностические методики, находящиеся в разработке, позволяют идентифицировать местоположение восприимчивых бляшек в коронарных артериях. Такие новые устройства включают диагностику высокого разрешения методами ядерного магнитного резонанса (MRI), термические датчики, которые измеряют температуру артериальной стенки, принципиальной основой которых является предположение, что воспалительный процесс создает тепло, а также датчики эластичности, внутрисосудистый ультразвук, оптическая когерентная томография (ОСТ), контрастные агенты, инфракрасный свет и свет в области, близкой к инфракрасной. Однако в настоящее время неизвестно, как лечить такие поражения, вызванные восприимчивыми бляшками, при их выявлении.

Лечение восприимчивых бляшек при использовании баллонной ангиопластики с последующим использованием традиционного стентирования не дает удовлетворительных результатов. Баллонная ангиопластика сама по себе может разрушить восприимчивую бляшку и выпустить свежие клетки ткани, коллаген или поврежденный эпителий в кровоток. Такое состояние в итоге приводит к образованию тромба или кровяного сгустка, который может частично или полностью закупорить сосуд. Кроме того, поскольку обычные, или непокрытые, стенты будут вызывать гиперплазию неоинтимы, которая обеспечивает защитное покрытие для восприимчивой бляшки, рестеноз остается основой проблемой, которая может создать больший риск для пациента, чем исходная восприимчивая бляшка.

Соответственно, было бы полезно разработать стент или другое медицинское устройство, элюирующие лекарственного средства, с помощью которых можно эффективно лечить такие восприимчивые бляшки и родственные сосудистые заболевания, такие как рестеноз, аневризмы брюшной аорты и инсульт.

Диабет представляет собой заболевание, при котором организм не способен обеспечивать достаточный уровень инсулина (диабет типа 1) или не может его соответствующим образом использовать (диабет типа 2). Инсулин является гормоном, который необходим для превращения сахара, крахмалов и других видов пищевых продуктов в энергию для нормального функционирования клеток или их нормальной активности. У здоровых индивидуумов инсулин высвобождается или секретируется из бета-клеток островков Лангерганса, расположенных в поджелудочной железе, после принятия пищи и/или напитков и посылает сигнал инсулинзависимым тканям организма, например мышцам, абсорбировать глюкозу, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Примерно пять-десять процентов населения с диагностированным диабетом имеют диабет типа 1. Как в целом было описано выше и как известно в медицинской практике, диабет типа 1 приводит к неспособности организма продуцировать достаточное или вообще какое-либо количество инсулина. В этой связи без достаточного количества инсулина глюкоза не может поступать в клетки организма, обеспечивая для них требуемое метаболическое топливо. Оставшиеся девяносто-девяносто пять процентов населения, у которого диагностирован диабет, имеют диабет типа 2. Как в целом было описано выше и как известно в медицинской практике, диабет типа 2 приводит к инсулинрезистентности, связанной с относительным дефицитом инсулина. Инсулинрезистентность представляет собой состояние, при котором нормальные количества инсулина является неадекватными для нормального инсулинового ответа мышц, печени и жировых клеток в организме. Инсулинрезистентность в мышечных клетках снижает поглощение глюкозы и инсулинрезистентность в клетках печени снижает способность преобразовывать глюкозу в форму для хранения, и их объединенный эффект ведет к повышению уровней глюкозы в крови и к различным неблагоприятным последствиям, включая метаболические заболевания. Инсулинрезистентность в жировых клетках приводит к гидролизу запасных триглицеридов, которые повышают уровень жирных кислот, что, в свою очередь, вызывает неблагоприятные эффекты.

Атерогенная дислипидемия, или диабетическая дислипидемия, представляет собой состояние, ассоциированное с инсулинрезистентностью, которое характеризуется высокими уровнями триглицеридов, высокими уровнями липопротеинов низкой плотности или низкими уровнями липопротеинов высокой плотности. Имеющиеся данные позволяют полагать, что высокие уровни триглицеридов, высокие уровни липопротеинов низкой плотности и низкие уровни липопротеинов высокой плотности способствуют развитию атеросклероза, то есть накоплению жировых отложений в стенках артерий.

По существу, атеросклероз начинается с повреждения внутреннего слоя или эндотелия артерии и сопровождается отложением бляшек, которые могут, в свою очередь, стимулировать клетки, составляющие артерию, продуцировать вещества, которые могут привести к дополнительному отложению бляшек. Такое исходное поражение вызывается, по меньшей мере, частично указанным выше липидным дисбалансом. Этот процесс существенно увеличивает толщину эндотелия и может в итоге привести к такому развитию событий, когда образованная бляшка разрушается. Как только бляшка разрушается, возникает риск того, что могут образоваться кровяные сгустки и заблокировать ток крови через пораженную артерию. Недостаток притока крови к основному органу, такому как сердце, может вызвать инфаркт миокарда, а в случае мозга может вызвать инсульт.

Соответственно, было бы полезно разработать стент, элюирующий лекарственное вещество или другое устройство, которые позволяли бы эффективно лечить сосудистые заболевания у пациентов с диабетом типа 2.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Медицинские устройства в сочетании с терапевтическими дозировками одного или нескольких лекарственных веществ, агентов или соединений согласно настоящему изобретению обеспечивают средства преодоления трудностей, связанных со способами и устройствами, применяемыми в настоящее время для лечения рестеноза, агрегации тромбоцитов, восприимчивых бляшек и другого родственного сосудистого заболевания, как было в общих чертах описано выше. Дополнительно, специфические сочетания лекарственных веществ, агентов или соединений могут быть локально введены через имплантируемые устройства для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2.

В соответствии с одним аспектом осуществления, настоящее изобретение относится к имплантируемому медицинскому устройству. Такое имплантируемое медицинское устройство, включающее внутрипросветную каркасную структуру и первый и второй агенты в сочетании, находящиеся в совместной связи с соответствующей внутрисосудистой структурой, и используется для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2. Первый агент, включающий ингибитор mTOR, имеет структуру, подходящую для ингибирования локального рестеноза. Значительная часть ингибитора mTOR высвобождается в течение первого периода времени, составляющего шестьдесят дней или менее. Второй агент, включающий сенсибилизатор к инсулину, имеет структуру, подходящую для улучшения множества клеточных функций в зоне внутрипросветной каркасной структуры. Терапевтически эффективная часть сенсибилизатора к инсулину остается в течение второго периода времени. Второй период времени длится более ста восьмидесяти дней для лечения острых и хронических аспектов сосудистого заболевания. При этом первый и второй агенты включены в полимерные матрицы для контролируемого высвобождения в течение различных периодов времени и непосредственно в ткань, окружающую внутрипросветное устройство.

Медицинские устройства, покрытия из лекарственных веществ, устройства для доставки и способы поддержания лекарственных покрытий или носителей на таких устройствах согласно настоящему изобретению включают сочетание материалов, применяемых для лечения заболевания, а также учитывают реакции живых организмов на имплантацию медицинских устройств, применяемых для лечения заболевания или других состояний. Локальное введение лекарственных веществ, агентов или соединений в основном значительно снижает потенциальную токсичность лекарственных веществ, агентов или соединений в сравнении с системной доставкой при повышении их эффективности.

Лекарственные вещества, агенты или соединения могут быть нанесены на множество различных медицинских устройств для лечения различных заболеваний. Лекарственные вещества, агенты или соединения могут быть также нанесены с целью минимизации или по существу устранения реакции биологических организмов на введение медицинского устройства, используемого для лечения отдельного состояния. Так, например, стенты могут быть введены в открытые коронарные артерии или другие просветы организма, такие как желчные протоки. Введение таких стентов вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток и их воспаление. Соответственно, стенты могут содержать покрытие из лекарственных веществ, агентов или соединений с тем, чтобы препятствовать развитию таких реакций. Анастомозные устройства, традиционно используемые в некоторых видах хирургического вмешательства, могут вызывать пролиферацию гладкомышечных клеток, а также их воспаление. Стент-трансплантаты и системы, использующие стент-трансплантаты, например системы шунтирования аневризмы, могут содержать покрытие из лекарственных веществ, агентов и/или соединений, которые препятствуют развитию неблагоприятных эффектов, вызванных введением таких устройств, а также могут ускорять заживление и способствовать установке таких устройств. В этой связи, указанные устройства могут также содержать покрытия из лекарственных веществ, агентов и/или соединений для устранения таких реакций. Дополнительно, устройства, такие как системы шунтирования аневризмы, могут содержать покрытия из лекарственных веществ, агентов и/или соединений, которые ускоряют заживление и эндотелизацию, снижая тем самым риск внутренних кровотечений или других аналогичных явлений.

Лекарственные вещества, агенты или соединения, применяемые согласно настоящему изобретению, будут варьировать в зависимости от медицинского устройства, реакции на введение указанного медицинского устройства или от заболевания, подлежащего лечению. Тип покрытия или носителя, используемого для иммобилизации лекарственных веществ, агентов или соединений на медицинском устройстве, может также варьировать, в зависимости от множества факторов, включающих тип медицинского устройства, тип лекарственного вещества, агента или соединения и скорость их высвобождения.

Для достижения эффективности лекарственные вещества, агенты или соединения должны предпочтительно оставаться на медицинских устройствах в течение периода доставки и имплантации. Соответственно, могут использоваться различные методики нанесения покрытия с целью создания прочных связей между лекарственными веществами, агентами или соединениями. Дополнительно, могут использоваться различные материалы, такие как модификаторы поверхности с тем, чтобы не удалялись раньше времени вносимые лекарственные средства, агенты и соединения.

Альтернативно, устройства доставки, применяемые в качестве имплантируемого медицинского устройства с покрытием, могут быть модифицированы для целей минимизации потенциального риска повреждения покрытия или самого устройства. Так, например, могут быть введены различные модификации в стентовые устройства доставки с тем, чтобы снизить силы трения, связанные с развертыванием саморасширяющихся стентов. Конкретно, такие устройства доставки могут содержать покрытия из различных веществ или включать структуры, способствующие снижению сил, действующих на конкретные области содержащего покрытие стента.

Самораскрывающаяся система стентовой доставки согласно настоящему изобретению включает оболочку, покрытую слоем пиролитического углерода или аналогичного вещества. Слой пиролитического углерода может быть нанесен на внутренний просвет оболочки на участке стента или по всей длине оболочки.

Пиролитический углерод представляет собой достаточно твердый материал с тем, чтобы препятствовать погружению самораскрывающегося стента в более мягкую полимерную оболочку. Дополнительно, пиролитический углерод представляет собой смазочный материал. Оба указанных свойства способствуют снижению возможности повреждения стента в ходе развертывания, снижению сил, требуемых для развертывания стента, что облегчает врачу процесс введения и правильной установки стента, позволяя достичь корректного развертывания стента.

Пиролитический углерод может быть непосредственно фиксирован во внутреннем просвете оболочки или на субстрате, который затем вносится просвет оболочки. В процессе производства может использоваться множество известных методик. Пиролитический углерод представляет собой биосовместимый материал, который в настоящее время включается в множество имплантируемых медицинских устройств. Пиролитический углеродный слой наносится в виде достаточно толстого слоя, что позволяет обеспечивать проявление указанных выше свойств и, вместе с тем, он должен быть достаточно тонким с тем, чтобы поддерживать общий профиль и гибкость системы доставки.

Способность пиролитического углерода действовать в качестве смазочного материала является особенн