Способ синтеза производных амино-метилтетралина

Способ синтеза производных амино-метилтетралина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способам получения замещенных индановых и тетралиновых соединений, которые являются полезными для улучшения когнитивной памяти у пациентов и для лечения различных заболеваний центральной нервной системы.

Действия 5-гидрокситриптамина (5-НТ) в качестве основного модуляторного нейротрансмиттера в головном мозге опосредованы несколькими семействами рецепторов: 5-HT₁, 5-HT₂, 5-НТ₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ и 5-HT₇. Высокий уровень мРНК рецептора 5-HT₆ в головном мозге дает основание утверждать, что рецептор 5-HT₆ может быть вовлечен в патологию и лечение расстройств центральной нервной системы. В частности, идентифицированы 5-HT₂-селективные и 5-HT₆-селективные лиганды, потенциально полезные в лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, тревожность, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, аффективные расстройства, мигрень, болезнь Альцгеймера (улучшение когнитивной памяти), нарушения сна, расстройства приема пищи, такие как анорексия, булимия и ожирение, острые тревожные состояния с реакцией паники, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), абстиненция, обусловленная лекарственной и наркотической зависимостью, например, от кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, шизофрения, а также расстройств, ассоциированных с травмой позвоночника и/или травмой головы, таких как гидроцефалия. Ожидается, что такие соединения также будут полезны в лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника. См., например, B.L.Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D.R.Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J.Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 и А.J.Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997,2(3), 115-8.

Поскольку в настоящее время известно лишь небольшое количество 5-НТ₆- и 5-HT_2A-модуляторов, продолжает существовать необходимость в соединениях, которые являются полезными в модулировании рецептора 5-НТ₆, рецептора 5-НТ2А или обоих рецепторов.

В изобретении предложен способ получения соединений Формулы k1 или k2

где m имеет значение 0 или 1;n имеет значение от 0 до 3;

Ar представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть

возможно замещенным и иметь в качестве заместителей

галогено, С_1-6алкил, C_1-6алкокси, циано, гидрокси, C_1-6алкилсульфонил или

галогено-С_1-6алкил;

Y представляет собой -O-, -S(O)_p- или -N-R^a, где p имеет значение от 0 до 2 и R^a

представляет собой атом водорода или C_1-6алкил; и R¹ представляет собой галогено; С_1-6алкил, С_1-6алкокси или галогено-С_1-6алкил;

включающий восстановление дигидронафталинового амида Формулы i

газообразным водородом в присутствии рутениевого катализатора Формулы j1 или j2

где D представляет собой возможно хиральный диамин;

каждый из Е и Е' представляют собой галогено, или Е представляет собой атом

водорода и Е' представляет собой BH₄;

L представляет собой хиральный дифосфиновый лиганд; и

Z представляет собой галогено или R^b-CO₂-(карбоксилат), где R^b представляет собой: С_1-6алкил, галогено-С_1-6алкил, C_1-6алкокси, арил, возможно имеющий в качестве заместителей атом галогена, или гетероарил возможно имеющий в качестве заместителей атом галогена.

Данный способ является полезным для получения соединений, которые являются эффективными модуляторами рецептора 5-HT₆. Также раскрыты соединения, полезные в качестве промежуточных соединений для способа согласно изобретению.

Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание изобретения и формулу изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Следует отметить, что в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа соответствующих объектов, если из контекста ясно не следует обратное.

"Алкил" означает одновалентную насыщенную углеводородную группировку с нормальной или разветвленной цепью, состоящую только из атомов углерода и водорода и содержащую от одного до двенадцати атомов углерода.

"Низший алкил" означает алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, то есть С₁-С₆алкил. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и тому подобное, но не ограничены ими.

"Алкилен" означает двухвалентный насыщенный углеводородный радикал с нормальной цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, или двухвалентный насыщенный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и тому подобное.

"Алкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, такую, как определено в данном описании. Примеры алкокси-группировок включают метокси, этокси, изопропокси и тому подобное, но не ограничены ими.

"Алкилсульфонил" означает группировку формулы -R'-R”, где R' представляет собой -SO₂- и R” представляет собой алкил, такой, как определено в данном описании.

"Алкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой атом водорода или алкил и R' представляет собой алкил, такой, как определено в данном описании.

"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть возможно замещенной в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают возможно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное, включая их частично гидрогенизированные производные, но не ограничены ими. Предпочтительными арилами являются фенил и нафтил, более предпочтительно фенил, которые могут быть возможно замещенными, как определено ниже.

"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может быть возможно замещенным и иметь один или более заместителей, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если особо не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают циклопропил, циклобутил, цикпопентил, циклогексил, цикпогептил и тому подобное, включая их частично ненасыщенные производные, но не ограничены ими.

"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R'-R”, где R” представляет собой алкилен и R” представляет собой циклоалкил, такие, как определено в данном описании.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, такой, как определено в данном описании, у которого один, два или три атома водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n представляет собой целое число от 0 до 2), при условии, что присоединение данного гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где R^a представляет собой атом водорода, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой атом водорода, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, когда n имеет значение 0, R^d представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и, когда n имеет значение 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и тому подобное, но не ограничены ими.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов и имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два, или три кольцевых гетероатома, выбранные из N, О или S, а в качестве остальных кольцевых атомов С, при условии, что точка присоединения данного гетероарильного радикала находится на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть возможно замещенным в соответствии с тем, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают возможно замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, включая их частично гидрогенизированные производные, но не ограничены ими.

Термины "галогено", "галоген" и "галогенид", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к заместителям фтор, хлор, бром или иод.

"Галогеноалкил" означает алкил, такой, как определено в данном описании, у которого один или более атомов водорода заменены одинаковыми или разными атомами галогена. Типичные галогеноалкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и тому подобное.

"Галогеноалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галогеноалкильную группировку, такую, как определено в данном описании. Типичным галогеноалкокси является дифторметокси.

"Гидроксиалкил" означает алкильную группировку, такую, как определено в данном описании, имеющую в качестве заместителей одну или более чем одну гидроксильную группу, предпочтительно одну, две или три гидроксильные группы, при условии, что один атом углерода не имеет более одной гидроксильной группы. Типичные примеры включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, но не ограничены ими.

"Полярный апротонный растворитель" означает растворитель, содержащий молекулы, имеющие полярные группы, но без подвижных протонов. Типичные полярные апротонные растворители включают, без ограничения, диметил формамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметил ацетамид, N-метил пирролидинон, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, тетрагидропиран, пиридин, ацетон, 2-пропанон, 2-бутанон, диметиловый эфир этиленгликоля, метиленхлорид, хлороформ и тому подобное.

"Мочевина" или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR"R'", где каждый из R', R” и R''' независимо представляет собой атом водорода или алкил.

"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.

Термин "возможно замещенный", когда его используют в сочетании с "арилом", фенилом", "гетероарилом", "циклоалкилом" или "анилином", означает арил, фенил, гетероарил, циклогексил или анилин, каждый из которых возможно имеет 1-4 заместителя, предпочтительно один или два заместителя, независимо выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галогено, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моно-алкиламино, ди-алкиламино, галогеноалкила, галогеноалкокси, гетероалкила, -COR (где R представляет собой атом водорода, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R”)n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R” независимо представляют собой атом водорода или алкил и R представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R”)_n-CONR^aR^b (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R” независимо представляют собой атом водорода или алкил и R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). Некоторые предпочтительные возможные заместители "арила", фенила", "гетероарила" или "циклоалкила" включают алкил, галогено, галогеноалкил, алкокси, циано, амино и алкилсульфонил. Более предпочтительными заместителями являются метил, атом фтора, атом хлора, трифторметил, метокси, амино и метансульфонил.

Термин "уходящая группа" имеет значение, которое обычно связано с ним в химии органического синтеза, то есть означает атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают атом галогена, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное, но не ограничены ими. Предпочтительными примерами уходящей группы являются галогено, H₂N- или СН₃СОО-. Особенно предпочтительными являются хлорид, H₂N- или СН₃СОО-.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Эти взаимодействия включают взаимодействие агониста, антагониста, таких, как определено в данном описании, и тому подобное, но не ограничены ими.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что последующее описанное событие или условие может не обязательно иметь место, и что данное описание включает случаи, когда это событие или условие имеет место, и случаи, когда оно не имеет места.

"Заболевание" и "болезненное состояние" означают любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.

Подразумевается, что значение термина "раствор" в контексте данного описания включает жидкости, где реагент или реактант присутствует в растворителе в растворенной форме (как растворенное вещество) или присутствует в виде частиц, в нерастворенной форме, или в той и другой форме. Соответственно, предполагается, что в "растворе" растворенное вещество может быть растворено не полностью и твердое растворенное вещество может присутствовать в форме дисперсии или суспензии. Соответственно, подразумевается, что "раствор" конкретного реагента или реактанта включает суспензии и дисперсии, а также растворы такого реагента или реактанта. Термины "раствор" и "суспензия" в данном описании могут быть использованы взаимозаменяемо.

Подразумевается, что значение термина "растворитель" в контексте данного описания включает жидкости, которые полностью растворяют реагент или реактант, помещенный в растворитель, а также жидкости, которые лишь частично растворяют реагент или реактант или которые действуют как диспергаторы в отношении реагента или реактанта. Соответственно, подразумевается, что, когда в "растворителе" проводят конкретную реакцию, некоторые или все присутствующие реагенты или реактанты могут не находиться в растворенной форме.

Термин "субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающее означает любого представителя класса млекопитающих, включая без ограничения человека; приматов, не относящихся к человеку, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают птиц и тому подобное, но не ограничены ими. Термин "субъект" не указывает на конкретный возраст или пол.

Термины "такой, как определено выше" и "такой, как определено в данном описании", когда они относятся к переменной, включают посредством ссылки более широкое определение данной переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые имеются.

"Лечение" или "терапия" болезненного состояния включает:

предупреждение болезненного состояния, то есть осуществление воздействия, не позволяющего клиническим симптомам болезненного состояния развиваться у субъекта, который может быть подвержен болезненному состоянию или предрасположен к нему, но еще не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния;

ингибирование болезненного состояния, то есть остановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов; или

облегчение болезненного состояния, то есть осуществление временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие", когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в подходящих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Следует принимать во внимание то, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может не обязательно являться результатом непосредственного объединения двух реагентов, которые были первоначально добавлены, то есть может существовать одно или более чем одно промежуточное соединение, которое образуется в данной смеси, что, в конечном счете, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

В общем случае, номенклатура, используемая в данной заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризованной системе Beilstein Institute для генерирования систематической номенклатуры IUPAC. Химические структуры, приведенные в данном описании, были получены с использованием ISIS^® версия 2.2. Любая открытая валентность, присутствующая у атома углерода, кислорода или азота в структурах, приведенных в данном описании, указывает на присутствие атома водорода. В тех случаях, когда в структуре присутствует хиральный центр, но не показана характерная стереохимия, структура включает оба стереоизомера, ассоциированные с данным хиральным центром.

В заявке на патент США №11/315706, поданной 21 декабря 2005 г. и опубликованной как US 20060167255, и в заявке на патент США №11/280712, поданной 20 июня 2007 г. и опубликованной как US 20080015256, описания которых включены в данную заявку посредством ссылки, раскрыты соединения, эффективные в качестве модуляторов рецепторов 5-НТ₆ и 5-HT_2A, и применения данных соединений в лечении заболеваний ЦНС. В данном изобретении предложены способы, полезные для получения таких соединений, и химические промежуточные соединения, полезные для таких способов.

Для более полного понимания способ по изобретению описан посредством ссылки на Схему А, приведенную ниже, где R представляют собой C_1-6алкил и могут быть одинаковыми или разными в каждом случае;

Х представляют собой уходящую группу и могут быть одинаковыми или разными в каждом случае;

m имеет значение 0 или 1;

n имеет значение от 0 до 3;

Ar представляет собой: арил или гетероарил, каждый из которых может быть возможно замещенным и иметь в качестве заместителей галогено, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, циано, гидрокси, С_1-6алкилсульфонил или галогено-С_1-6алкил;

Y представляет собой -O-; -S(O)_p- или -N-R^a, где р имеет значение от 0 до 2 и R^a представляет собой атом водорода или С_1-6алкил;

D представляет собой возможно хиральный диамин;

каждый из Е и Е' представляет собой галогено, или Е представляет собой атом водорода и Е' представляет собой ВН₄;

L представляет собой хиральный дифосфиновый лиганд, такой, как описано дополнительно ниже;

Z представляет собой галогено или R^b-CO₂-(карбоксилат), где R^b представляет собой C_1-6алкил, галогено-С_1-6алкил, С_1-6алкокси, арил, возможно имеющий в качестве заместителей атом галогена, или гетероарил, возможно имеющий в качестве заместителей атом галогена;

R¹ представляет собой галогено, C_1-6алкил, C_1-6алкокси или галогено-С_1-6алкил; и R² представляет собой -C(O)-R^c или -SO₂-R^c, где R^c представляет собой C_1-6алкил

или -NR^dR^e, где каждый из R^d и R^e независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкил.

На стадии 1 Схемы А фторфенильное соединение а подвергают взаимодействию со сложноэфирным соединением b с получением фенил-алкил-карбоновой кислоты эфира с. Согласно вариантам воплощения изобретения, где m=0, сложноэфирное соединение b представляет собой пропионат, согласно вариантам воплощения изобретения, где m=1, соединение b представляет собой бутират. R представляет собой предпочтительно метил или этил. Реакция алкилирования на стадии 1 может быть выполнена, например, в полярном апротонном растворителе, например в растворе, содержащем NMP (N-метилпирролидинон). Данная реакция может быть выполнена в присутствии цинка и иода с образованием промежуточного цинката (не показано). Кроме того, реакция может быть выполнена в присутствии фосфинилNi(II)-катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)Ni(II) хлорид.

На стадии 2 сложноэфирное соединение с подвергают гидролизу с получением фенил-алкил-карбоновой кислоты d. Данный гидролиз можно проводить, например, в водных условиях в присутствии основания, такого как NaOH, с получением соответствующего карбоксилата (не показано), который затем может быть обработан кислотой с получением соответствующей карбоновой кислоты d.

На стадии 3 выполняют реакцию циклизации. Соединение d подвергают внутренней циклизации в водном растворе кислоты с получением циклического кетона е. Согласно многим вариантам воплощения изобретения реакция на стадии 3 может быть эффективно выполнена в концентрированной H₂SO₄. Когда m=0, циклизация на стадии 3 приводит к образованию инданового соединения (не показано), когда m=1 циклизация приводит к образованию тетралинового соединения, как показано на схеме.

На стадии 4 тетралоновое соединение е подвергают взаимодействию с нуклеофильным арильным соединением f с получением арил-замещенного тетралона а. Соединение f может включать, например, анилиновое соединение, фенольное соединение или тиофенольное соединение. Реакцию на стадии 4 можно проводить в полярном апротонном растворителе с использованием NMP или аналогичного растворителя.

На стадии 5 циклический кетон g обрабатывают цианидом с получением дигидронафталин-карбонитрильного соединения h. Реакцию на стадии 5 можно проводить в неполярном растворителе, таком как толуол. В качестве источника цианата на стадии 5 может быть использован триметилсилилцианид (TMSCN). Данная реакция может быть выполнена в присутствии AlCl₃. Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения нет необходимости в выделении карбонитрильного соединения h, и, соответственно, соединение h на схеме заключено в квадратные скобки.

На стадии 6 дигидронафталин-карбонитрильное соединение h гидролизуют с получением соответствующего дигидронафталинового амида i. Гидролиз может быть выполнен с использованием серной кислоты в водных условиях. Как указано выше, согласно некоторым вариантам воплощения изобретения нет необходимости в выделении нитрильного соединения h, и поэтому стадии 5 и 6 можно проводить в одном и том же реакционном сосуде.

На стадии 7 дигидронафталиновый амид i восстанавливают, используя хиральный рутениевый катализатор j1 или j2, в присутствии газообразного водорода с получением тетралинового амида k1 или k2, в зависимости от конфигурации катализатора j1 или j2. На данной стадии может быть использовано несколько хиральных рутениевых катализаторов j1, j2, которые подробно описаны ниже. Использование в реакции восстановления на стадии 7 (S)-энантиомерного катализатора j1 или j2 приводит, главным образом, к получению в качестве продукта (R)-соеди нения k1, тогда как использование (R)-энантиомерного катализатора j1 или j2 приводит, главным образом, к получению (S)-соединения k2. Согласно многим вариантам воплощения изобретения (S)-энантиомерный катализатор j1 или j2 используют для получения (R)-энантиомерного продукта k1.

Одним из предпочтительных катализаторов j1 для получения (R)-энантиомера k1 является [Ru(ОАс)₂(S)₃,3'-дифенил-6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис-дифенилфосфин], также известный как [Ru(OAc)₂(S)-MeOBIPHEP)]. Восстановление на стадии 7 можно проводить с использованием полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ). Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения нет необходимости в выделении амидного соединения k1 или k2, и стадию 8 можно проводить в том же самом реакционном сосуде, который использовали на стадии 6.

На стадии 8 проводят дополнительное восстановление с целью превращения хирального тетралинового амида k1 или k2 в соответствующее хиральное метиламино-тетралиновое соединение m1 или m2. Восстановление на стадии 8 можно проводить, например, с использованием боргидрида в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ. Восстановленный продукт m1 или m2 сохраняет конфигурацию соответствующего соединения k1 или k2.

На стадии 9 аминометил-тетралиновое соединение m1 или m2 обрабатывают реагентом n с получением тетралинового соединения о1 или о2. Реагент n может включать, например, ацилгалогенид, такой как уксусной кислоты хлорангидрид или хлорангидрид другой C_1-6карбоновой кислоты, мочевину, ацил ангидрид, такой как уксусный ангидрид или ангидрид другой C_1-6карбоновой кислоты, или сульфонилгалогенид, такой как метансульфохлорид. Реакцию на стадии 9 можно проводить в таких растворителях, как вода или NMP. Продукт о1 или о2 сохраняет конфигурацию соответствующего соединения m1 или m2.

Согласно вариантам воплощениям изобретения, где Y представляет собой серу, возможно выполнение окисления на стадии 10. С этой целью соединение o1 или о2 обрабатывают пероксикислотой, перекисью водорода или аналогичным окисляющим агентом с получением сульфонильного соединения p1 или р2. Продукт p1 или p2 сохраняет конфигурацию соответствующего соединения о1 или о2.

Соответственно, в изобретении предложен способ получения тетралинового или инданового амида Формулы k1 или k2

где

m имеет значение 0 или 1;

n имеет значение от 0 до 3;

Ar представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть возможно замещенным и иметь в качестве заместителей галогено, С_1-6алкил, C_1-6алкокси, циано, гидрокси, С_1-6алкилсульфонил или галогено-С_1-6алкил;

Y представляет собой -O-; -S(O)_p- или -NR^a-, где р имеет значение от 0 до 2 и R^a представляет собой атом водорода или С_1-6алкил; и R¹ представляет собой галогено, С_1-6алкил, С_1-6алкокси или галогено-С_1-6алкил;

включающий

восстановление дигидронафталинового амида Формулы i

газообразным водородом в присутствии рутениевого катализатора Формулы j1 или j2

где D представляет собой возможно хиральный диамин;

каждый из Е и Е' представляет собой галогено, или Е представляет собой атом водорода и Е' представляет собой BH₄;

L представляет собой хиральный дифосфиновый лиганд; и Z представляет собой галогено или R^b-CO₂-(карбоксилат), где R^b представляет собой: C_1-6алкил, галогено-C_1-6алкил, C_1-6алкокси, арил, возможно имеющий в качестве заместителей атом галогена, или гетероарил, возможно имеющий в качестве заместителей атом галогена.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения m имеет значение 1.

Согласно некоторым вариантам воплощения m имеет значение 0.

Согласно некоторым вариантам воплощения n имеет значение 0 или 1.

Согласно некоторым вариантам воплощения n имеет значение 0.

Согласно некоторым вариантам воплощения n имеет значение 1.

Согласно некоторым вариантам воплощения Ar представляет собой фенил, возможно имеющий в качестве заместителей атом галогена, C_1-6алкил, С_1-6алкокси, циано, гидрокси, C_1-6алкилсульфонил или галогено-С_1-6алкил.

Согласно некоторым вариантам воплощения Ar представляет собой фенил, возможно имеющий в качестве заместителей атом фтора, метил, метокси, циано, гидрокси, метансульфонил или трифторметил.

Согласно некоторым вариантам воплощения Ar представляет собой фенил, возможно имеющий в качестве заместителей атом фтора.

Согласно некоторым вариантам воплощения Ar представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, пирролила, пиразолила, имидазолила и бензимидазолила, каждый из которых возможно имеет в качестве заместителей атом галогена, предпочтительно атом фтора.

Согласно некоторым вариантам воплощения Ar представляет собой гетероарил, выбранный из индол-3-ила, 5-фтор-индол-3-ила, пиррол-3-ила, 1-метил-пиррол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метил-имидазол-2-ила и 5-фтор-бензимидазол-7-ила.

Согласно некоторым вариантам воплощения Y представляет собой S.

Согласно некоторым вариантам воплощения Z представляет собой ацетат (СН₃СОО-).

Согласно некоторым вариантам воплощения катализатор представляет собой j1.

Согласно некоторым вариантам воплощения катализатор представляет собой j2.

Согласно некоторым вариантам воплощения хиральный дифосфин L выбран из группы, состоящей из (R)- или (S)-энантиомеров:

MeOBIPHEP;

(2-Фурил)-MeOBIPHEP;

pTol-MeOBIPHEP;

3,5-Ме,4-МеО-MeOBIPHEP;

3,5-iPr,4-MeO-MeOBIPHEP;

3,5-tBu-MeOBIPHEP;

3,5-tBu,4-MeO-MeOBIPHEP;

3,5-TMS-MeOBIPHEP;

TriMeOBIPHEP;

iPr-MeOBIPHEP;

Cy-MeOBIPHEP;

БензоилOBIPHEP;

BITIANP;

BIPHEMP;

(2-Фурил)-BIPHEMP;

Et-Duphos;

BICP и

PPF-P(tBu)₂.

Согласно некоторым вариантам воплощения хиральный дифосфин L выбран из группы, состоящей из (R)- или (S)-энантиомеров:

пара-Фенил-MeOBIPHEP;

2-(Тиенил)-MeOBIPHEP;

2-(Нафтил)-MeOBIPHEP;

(6-МеО-2-Нафтил)-MeOBIPHEP;

3,5-Xyl-MeOBIPHEP;

3,5-Xyl-4-МеО-MeOBIPHEP;

pAn-MeOBIPHEP;

iPrOBIPHEP;

BnOBIPHEP;

трет-БутилCOOBIPHEP;

3,5-Xyl-BIPHEMP;

pTol-BIPHEMP;

BINAP;

PHANEPHOS;

TMBTP и

(R,R,S,S)-Mandyphos.

Согласно некоторым вариантам воплощения хиральный дифосфин L представляет собой (S)-MeOBIPHEP.

Согласно некоторым вариантам воплощения хиральный дифосфин L представляет собой (R)-MeOBIPHEP.

Согласно некоторым вариантам воплощения L представляет собой 6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(дифенилфосфин (MeOBIPHEP).

Согласно некоторым вариантам воплощения L представляет собой (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP.

Согласно некоторым вариантам воплощения D представляет собой 1,2-бис-дифенил-этилендиамин (DPEN).

Согласно некоторым вариантам воплощения катализатор j1 представляет собой [Ru(ОАс)₂((S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(дифенилфосфин))] и получаемый тетралиновый или индановый амид представляет собой соединение Формулы k1.

Согласно некоторым вариантам воплощения катализатор j2 представляет собой [Ru(OAc)₂((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)] и получаемый тетралиновый или индановый амид представляет собой соединение Формулы k1.

Согласно некоторым вариантам воплощения катализатор j2 представляет собой [Ru(OAc)₂((S)-MeOBIPHEP)].

Согласно некоторым вариантам воплощения катализатор j2 представляет собой [Ru(OAc)₂((R)-MeOBIPHEP)].

Способ по настоящему изобретению дополнительно включает восстановление соединения Формулы k1 или k2

с получением соединения Формулы m1 или m2

где m, n, Y, Ar и R¹ являются такими, как определено в данном описании.

Согласно некоторым вариантам воплощения соединение Формулы k1 восстанавливают с получением соединения Формулы m1.

Согласно некоторым вариантам воплощения соединение Формулы k2 восстанавливают с получением соединения Формулы m2.

Согласно некоторым вариантам воплощения восстановление соединения Формулы k1 или k2 выполняют с использованием боргидрида.

Способ по настоящему изобретению может дополнительно включать взаимодействие соединения Формулы m1 или m2

с реагентом Формулы n

с получением соединения Формулы о1 или о2

где X представляет собой уходящую группу;

R² представляет собой -С(O)-R^c или -SO₂-R^c, где R^c представляет собой С_1-6алкил или -NR^dR^e, где каждый из R^d и R^e независимо представляет собой атом водорода или C_1-6алкил; и

m, n, Y, Ar и R¹ являются такими, как определено в данном описании.

Согласно некоторым вариантам воплощения соединение Формулы m1 подвергают взаимодействию с соединением Формулы n с получением соединения Формулы о1.

Согласно некоторым вариантам воплощения соединение Формулы m2 подвергают взаимодействию с соединением Формулы n с получением соединения Формулы о2.

Согласно некоторым вариантам воплощения уходящая группа Х представляет собой атом галогена.

Согласно некоторым вариантам воплощения соединение Формулы n представляет собой ацетилхлорид.

Согласно некоторым вариантам воплощения соединение Формулы n представляет собой мочевину.

Согласно некоторым вариантам воплощения соединение Формулы n представляет собой уксусный ангидрид.

Согласно некоторым вариантам воплощения соединение Формулы n представляет собой метансульфохлорид.

Способ по изобретению может дополнительно включать гидролиз дигидронафталин-карбонитрильного соединения h

с получением соединения Формулы i

где m, n, Y, Ar и R¹ являются такими, как определено в данном описании.

Согласно другим вариантам воплощения способ по изобретению может включать обработку соединения Формулы g

цианатом и последующую обработку серной кислотой с получением соединения Формулы i

где m, n, Y, Ar и R¹ являются такими, как определено в данном описании.

Способ по изобретению может дополнительно включать взаимодействие соединения Формулы g

с цианатом с получением соединения Формулы h

где m, n, Y, Ar и R¹ являются такими, как определено в данном описании.

5 Способ по изобретению может дополнительно включать взаимодействие соединения Формулы е

с соединением Формулы f

с получением соедин